Magen/Darm Pharmakotherapie bei

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 Präsentation transkript:

Magen/Darm Pharmakotherapie bei sekretorischer Überfunktion sekretorischer Unterfunktion Infektion motorischen Störungen chronischen Entzündungen

Magen Wichtige Sekrete Pepsin Hauptzellen der Drüsenschläuche sezernieren Pepsinogen bei pH < 3: Freisetzung von Pepsin Protonen (H+) Belegzellen: Protonenpumpe = H+,K+-ATPase Konzentration millionenfach höher im Lumen als in der Zelle Menge: 15 ml/min in Ruhe (ca. 1/3tel Liter pro Tag) durch Stimulation: 2-3 Liter/Tag Regulation: Zentrale Stimulation durch Vagus Gastrin Histamin Prostaglandine Schleim und Bicarbonat als Gleit- und Schutzmittel gesteuert durch Vagus, Prostaglandine und Peptidhormone A1 A2 A3 A4

Ulcus Selbstverdauung durch sauren, pepsinhaltigen Magensaft Magen, unterer Ösophagus, Duodenum Auslösung durch Helicobacter pylori, Stress, NSAIDS, Glucocorticoide Therapeutische Prinzipien: H2-Rezeptorantagonisten: Hemmung der histamin- vermittelten HCl-Sekretion Benzimidazolderivate: Hemmung der H+,K+-ATPase Muscarinrezeptorantagonisten Hemmung der cholinerg vermit- telten HCl- und Pepsinsekretion und der Magenentleerung Prostaglandin-Derivate Sekretion von Bicarbonat- und Schleim  , Durchblutung  , HCl-Sekretion   Proglumid gastrinvermittelte HCl- und Pepsinsekretion  Antazida Neutralisation der Säure, Pepsinwirkung  Sucralfat Abdeckung von Ulcera Antibiotika Eradikation von H. pylori chirurgisch selektive Vagotomie A5 A6 A7 A8 A9

Antazida Nebenwirkungen auf Basis der Resorptionsraten Gele auf Basis von Aluminium- oder Magnesiumhydroxid Nebenwirkungen auf Basis der Resorptionsraten bis 100 % bei Na-Bicarbonat (“Natron“)... nicht mehr verschrieben... Alkalose, hohe Natriumbelastung bis 10 % bei Magnesium bis 1 % bei Aluminium Magnesium wirkt laxativ Aluminium wirkt obstipierend Aluminium ist Phosphatfänger... unlösliches, nicht resorbierbares Salz... Osteomalazie, Knochenabbau Sucralfat: Aluminiumhydroxid + Saccharosesulfat Unlösliches Salz bildet mit Proteinen einen gelartigen Niederschlag Schleimhautschutz, Bindung von Pepsin und Gallensäuren gegen Reflux-bedingte Schleimhautschäden Obstipation ist Aluminiumwirkung

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen Morbus Crohn, Colitis ulcerosa Sulfasalazin Wirkprinzip: Mesalazin = 5-Aminosalicylsäure = 5-ASA Entzündungshemmung wie andere Salicylate (?) Nebenwirkungen (bes. langsame Acetylierer) Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen Sulfonamidfieber, allergische Dermatitiden Met-Hämoglobinämie selten Leuko-, Thrombocytopenie bis Agranulozytose kontraindiziert im letzten Drittel der Schwangerschaft (Kern- ikterus durch Verdrängung von Bilirubin aus Eiweißbindung

Anregung der Motilität Cisaprid, Metoclopramid stimulieren als Agonisten an 5-HT4-Rezeptoren die Acetyl- cholinfreisetzung... hemmbar durch Atropin Domperidon Antagonist an D2-Rezeptoren (Dopaminwirkung am Magen aufhebend ?)... nicht hemmbar durch Atropin Gesteigerter Tonus und Peristaltik Indikationen: Gastroparese und Reflux, funktionelle Dyspepsie (Reizmagen: 50% Placebowirkung) Nebenwirkungen abdominelle Krämpfe, Durchfall Cisaprid: Tachykardie (Zulassung ruht) Metoclopramid: Dyskinesien bis zu Parkinson-Syndrom (durch Blockade zentraler Dopaminrezeptoren)

Laxantien Gleitmittel: Füll und Quellmittel: z.B. Leinsamen Alle führen bei chron. Gebrauch zu Störungen des Elektrolyt- und Wasserhaushalts... Na-Verluste... sek. renale Kaliumverluste... Motilität , Obstipation  (Circulus vitiosus) Gleitmittel: Paraffinum subliquidum (oral; Resorption fettlöslicher Vitamine ), Glycerin (rektal) Füll und Quellmittel: z.B. Leinsamen Salinische/Osmotisch wirksame Mg-Sulfat (Bittersalz... Nicht mehr wegen Mg-Resorption), Sorbit, Lactose, Lactulose Antiresorptiv, sekretagog Anthrachinone (Folia Sennae u.a) Glykoside mit Emodinen als wirksame Aglykone, Laxantiencolon... bräunliche Schleimhaut Rizinusöl... Reizend, Peristaltik und Gallefluss  Diphenole... Phenolphthalein hämorrh. Enteritis, Bisacodyl

Ende

Säureproduktion durch Belegzellen des Magens ATP-abhängige Pumpe Austauscher Gi Gs Carboanhydrase H2CO3 H2O + CO2 K+ Na+ Basolateralmembran Blutseite K+ H+ Cl- +HCO3- K+ Cl- HCl Lumen der Fundusdrüse

Zunahme von [H+] führt über Rückkopplung (Somatostatin) zu Abnahme der Sekretion

Stimulation der Säureproduktion Vagus Parakrine Zellen, z.B. Mastzellen Gastrin ATP-abhängige Pumpe Austauscher ACh Prostaglandine Histamin H2-Rezeptor Gastrin Gi Gs second messenger M3 ATP Ca++ cAMP Ca++ Protein-Kinasen K+ Na+ Basolateralmembran CA Blutseite K+ H+ Cl- +HCO3- K+ Cl- CA: Carboanhydrase Lumen HCl

Schutz der Schleimhaut vor Säure und Pepsin Verminderte Prostaglandinproduktion durch Glucocorticoide ca. 0,2 mm

H2-Rezeptor-Antagonisten Wechselwirkung mit P450-Stoffwechsel anderer Arzneimittel Vagus Parakrine Zellen, z.B. Mastzellen Gastrin Dosis* HWZ Cimetidin 800 mg 2-3 h Ranitidin 300 mg 2-3 h Nizatidin 300 mg 1,5 h Famotidin 40 mg 3 h *Einnahme abends (nachts höchste Säureproduktion) Prostaglandine Histamin Gastrin Gi Gs M3 Nebenwirkungen ZNS: Müde, Konz.-/ Antriebsschwä- che, Desorientiertheit, Apathie, Unruhe, Halluzinationen Endokrin: Gynäkomastie beim Mann Leber: Transaminasen, cholestati- scher Ikterus Niere: Creatinin Blut: Neutro-, Thrombopenie, Agranulozytose Allergien (selten) Magenbesiedlung mit Keimen: Nitrit... Nitrosamine... Magentumo-ren?, Adenocarcinom des Ösophagus? ATP Ca++ cAMP Ca++ Protein-Kinasen K+ Na+ CA Blutseite K+ H+ Cl- +HCO3- K+ Cl- Lumen HCl

Normaler Ösophagus Barrett Ösophagus Ösophagitis: Entzündung durch Magensäure Normale Sphincter-funktion verhindert Reflux von Magensäure Barrett Ösophagus: Metaplasie des Epithels Vorstufe des Adenocarcinoms ? Zwerchfell Hiatushernie: Verlagerung von Magenanteilen in den Brustraum Zwerchfell

aus: Bollschweiler et al., Cancer 92:549 (2001)

Incidence of oesophageal cancer in England/Wales (West Midland) from: Powell et al., Int. J. Cancer 102, 422-7 (2002)

Rauchen und Trinken als Risikofaktoren für Ösophaguskrebs (SCC) aus: Zambon et al. (2000) Int.J.Cancer 86:144-9 44,08 66,76 130,32 3,33 Raucher, 25+ Zig/d* Raucher, 15-24 117,62 140 Raucher, 1-14 Nichtraucher 120 100 Relatives Risiko 57,21 80 60 35,25 56,08 40,26 36,46 40 18,92 20 8,9 1 2,05 *Zigaretten pro Tag 0-20 21-34 35-59 60 + Anzahl Drinks/Woche 1 Drink = 125 ml Wein, 330 ml Bier, 30 ml Schnaps (i.e. ca 12 g Ethanol);; 275 Fälle, 593 Kontrollen SCC = squamous cell carcinoma

Hemmung der H+, K+-ATPase (PPI = Proton Pump Inhibitor) Vagus Parakrine Zellen, z.B. Mastzellen Gastrin Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol: aktive Sulfenamidform (bei pH <4) bindet kovalent an der ATPase... irreversibel... neues Enzym muss synthetisiert werden (HWZ 50 h) Prostaglandine Histamin Gastrin Gi Gs M3 ATP Ca++ cAMP Ca++ Protein-Kinasen K+ Na+ CA Blutseite K+ H+ Cl- +HCO3- gehemmtes Enzym K+ Cl- Kurze HWZ von ca. 1 h ohne Relevanz für Wirkdauer Omeprazol: Interaktionen auf P450-Basis (z.B. Diazepam) Lumen HCl

Circadiane Rhythmik der H+-Konzentration im Magensaft mmol/L Kontrolle Omeprazol: 20 mg/Tag 30 mg/Tag

Muscarinrezeptor-Antagonisten Vagus Parakrine Zellen, z.B. Mastzellen Gastrin Pirenzepin: hemmt reversibel (M1) hemmt z.T. auch Histamin-ausschüttung Prostaglandine Histamin HWZ 10-14 h Nebenwirkungen Mundtrockenheit Akkomodationsstörungen (Kfz !!) Tachykardien Gastrin Gi Gs M3 ATP Ca++ cAMP Ca++ Protein-Kinasen K+ Na+ nur noch Reservemittel CA Blutseite K+ H+ Cl- +HCO3- K+ Cl- Lumen HCl

Prostaglandin-Analogon Vagus Parakrine Zellen, z.B. Mastzellen Gastrin Misoprostol: PGE2-Analogon hemmt den H2-Rezeptor Prostaglandine Histamin Gastrin Gi Gs M3 therapeutisch nicht überzeugend ! ATP Ca++ cAMP Ca++ Protein-Kinasen K+ Na+ CA Blutseite K+ H+ Cl- +HCO3- K+ Cl- Lumen HCl

Gastrin-Antagonist Proglumid: sekretionshemmend und spasmolytisch Vagus Parakrine Zellen, z.B. Mastzellen Gastrin Proglumid: sekretionshemmend und spasmolytisch Prostaglandine Histamin Gastrin Gi Gs M3 therapeutisch nicht überzeugend ! ATP Ca++ cAMP Ca++ Protein-Kinasen K+ Na+ CA Blutseite K+ H+ Cl- +HCO3- K+ Cl- Lumen HCl