Diuretika Harntreibende Mittel

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1 Diuretika Harntreibende Mittel
Erhöhung des Harnflusses mit negativer Flüssigkeitsbilanz Vermehrte Ausscheidung von Salzen: Wasser wird osmotisch mitgenommen Diuretika im engeren Sinn Hemmung der tubulären Natriumresorption durch Angriff an verschiedenen Orten der Nierentubuli Osmodiuretika Xanthine

2 Die Nieren wiegen 0,3-0,5% des Körpergewichts
proximaler Tubulus Glomerulus distaler Tubulus Die Nieren wiegen 0,3-0,5% des Körpergewichts erhalten 20-25% des Bluts  1250 ml Blut/min 680 ml Plasma/min davon  125 ml/min filtriert ( 180 Liter/Tag) Filter  20 – MM Inulin ( 5 500): 98% filtriert, nicht rückresorbiert Albumin (69 000): nicht filtriert Rinde Mark afferente Arteriole Henle Schleife granuläre Zellen glomeruläres Epithel (Podozyten) Sammel-rohr Macula densa efferente Arteriole

3 Na+-Rück-resorption 67 % 9% 3 % 20% Na+-Ausscheidung: 1%
proximaler Tubulus Glomerulus distaler Tubulus Sicherung gegen zu hohen Flüssigkeits-verlust durch Na+-Rück-resorption Wasser wird osmotisch mitgenommen: treibende Kraft ist die Na+-Rückresorption 100 mosm/l 67 % tubuloglomerulären Feedback: GFR umgekehrt proportional zur luminalen Na+-Konzen-tration an der Macula densa 9% Wasser geht nicht mit 50 mosm/l 290 mosm/l Rinde Mark Adenosin A1-Rezeptor-vermittelte Vasokonstriktion der afferenten Arteriole 3 % 20% Wasser geht nicht mit Renin-Sekretion aus den gra-nulären Zellen ist umgekehrt proportional zur luminalen Na+-Konzentration an der Macula densa Henle Schleife Interstitium wird hyperton, der Harn hypoton Sammel-rohr 1200 mosm/l Na+-Ausscheidung: 1%

4 Angriffsorte der Diuretika
Proximaler Tubulus: Carboanhydrasehemmer Aufsteigender Schenkel der Henle-Schleife: Schleifendiuretika Frühdistaler Tubulus: Thiazide Spätdistaler Tubulus und Sammelrohr: Kaliumsparende Diuretika Ohne speziellen Angriffspunkt: Osmodiuretika

5 Hemmung der Carboanhydrase (CA) im proximalen Tubulus
Na+ geht zusammen mit anderen Substanzen (X = Glucose, Amino-säuren, Phosphat, Nukleoside) in die Tubuluszelle Treibende Kraft ist der aktive Transport von 3 Na+ gegen 2 K+ in der Basolateralmembran H+ gehen zum Austausch mit Na+ ins Lumen und bilden mit Bikarbonat Kohlensäure CA macht im Lumen aus Kohlen-säure leicht resorbierbares CO2 CA macht in der Zelle aus CO2 wie-der Kohlensäure, die in H+ und Bikarbonat zerfällt. Bikarbonat wird ins Interstitium transportiert CA-Hemmer reduzieren H+-Sekretion und Bikarbonatresorption metabolische Acidose K+ geht mit Bikarbonat... Hypokaliämie erhöhte Na+ Ausscheidung bedingt Abnah- me der GFR (tubuloglomerulärer Feedback) Geringe Bedeutung als Diuretika !

6 Relative Veränderungen im Harn durch Diuretika 1) Carboanhydrasehemmer

7 Starke Diuretika ! Kaliumverlust !
Hemmung des Na+,K+,Cl--Cotransporters in der Henle Schleife: Schleifendiuretika Na+ wird zusammen mit K+ und Cl- in die Tubuluszelle transportiert Treibende Kraft ist der aktive Transport von 3 Na+ gegen 2 K+ in der Basolateralmembran Schleifendiuretika hemmen den Cotransporter Interstitielle Hypertonizität   Harnkonzentrierung   große Mengen iso- bis hypotoner Harn (NaCl-Rückresorption im frühdistalen Tubulus) Potentialdifferenz   ... Ausscheidung von Ca++ und Mg++  Sie hemmen auch den Na+-Transport (Signalwirkung!) in der Macula densa... kein tubulo-glomerulärer Feedback Wirkdauer 4-6 Stunden, danach sinkt die Harnbildung unter den Kontrollwert: postdiuretische Na+-Retention durch physiologische Gegenregulationen Starke Diuretika ! Kaliumverlust !

8 Relative Veränderungen im Harn durch Diuretika 2) Schleifendiuretika
Ca++ und Mg ++

9 Typen von Schleifendiuretika
Voll reversible Hemmung des Na+,K+,Cl--Cotransporters aromatische Carbonsäuren mit Sulfonamidgruppe Furosemid, Bumetanid, Piretanid Sulfonamidgruppe ohne Carbonsäure Azosemid Pyridinsulfonylharnstoffderivat Torasemid Nur langsam reversible Hemmung halogeniertes Phenoxyessigsäurederivat Etacrynsäure

10 Hemmung des Na+,Cl--Cotransporters im frühdistalen Tubulus: Thiazide
Na+ wird zusammen mit Cl- in die Tubuluszelle transportiert Treibende Kraft ist der aktive Transport von 3 Na+ gegen 2 K+ in der Basolateralmembran Thiazide hemmen den Cotransporter entwickelt aus CA-Hemmern... besitzen noch Teilwirkung am proximalen Tubulus Abfall der GFR (tubuloglomerulärer Feedback) limitiert den diuretischen Effekt NaCl ; Osmolarität ; Volumen  Aktivierung des Na+-Ca++-Austausches basolateral... Ca++-Resorption  Wirkdauer 8-72 Stunden, keine post-diuretische Na+-Retention, akute Wirkung geringer, Gesamtwirkung gleich wie bei Schleifendiuretika

11 Erhöhung des Harnvolumens bei gesunden Probanden über 24 h:
Furosemid, 40 mg 0,8 Liter Bendroflumethiazid, 10 mg 1,0 Liter postdiuretische Na+-Retention „Rebound-Effekt“

12 Arterielle Hypertonie ! Calciumsparend ! (Osteoporoseprophylaxe ?)
Hemmung des Na+,Cl--Cotransporters im frühdistalen Tubulus: Thiazide Na+ wird zusammen mit Cl- in die Tubuluszelle transportiert Treibende Kraft ist der aktive Transport von 3 Na+ gegen 2 K+ in der Basolateralmembran Thiazide hemmen den Cotransporter entwickelt aus CA-Hemmern... besitzen noch Teilwirkung am proximalen Tubulus Abfall der GFR (tubuloglomerulärer Feedback) limitiert den diuretischen Effekt NaCl ; Osmolarität ; Volumen  Aktivierung des Na+-Ca++-Austausches basolateral... Ca++-Resorption  Wirkdauer 8-72 Stunden, keine post-diuretische Na+-Retention, akute Wirkung geringer, Gesamtwirkung gleich wie bei Schleifendiuretika Arterielle Hypertonie ! Calciumsparend ! (Osteoporoseprophylaxe ?)

13 Relative Veränderungen im Harn durch Diuretika 3) Thiazide
Beispiele für Thiazide: Bendro-flumethiazid Butizid Chlortalidon Hydrochloro-thiazid Indapamid Mefrusid Metozolan Ca++

14 Hemmung des Na+-Transporters im spätdistalen Tubulus: Kaliumsparende Diuretika
Verminderung des Aldosteron-abhängigen kanalvermittelten Na+ -Transports Verminderte K+-Sekretion (es fehlt die treibende Kraft des Na+-Einstroms) Amilorid und Triamteren blockieren den Kanal reversibel Spironolacton und Canrenoat hemmen kompetitiv am cyotosolischen Aldosteronrezeptor wirken erst wenn präformierte Proteine verbraucht sind Wirkung betrifft nur geringen Anteil der gesamten Na+-Rückresorption

15 67 % 9% 3 % 20 % Na+-Ausscheidung: 1% proximaler Tubulus Glomerulus
distaler Tubulus 100 mosm/l 67 % 9% Wasser geht nicht mit 50 mosm/l 290 mosm/l Rinde Mark Spätdistaler Tubulus und Sammelrohr: Kaliumsparende Diuretika 3 % 20 % Wasser geht nicht mit Henle Schleife Sammel-rohr 1200 mosm/l Na+-Ausscheidung: 1%

16 Hemmung des Na+-Transporters im spätdistalen Tubulus: Kaliumsparende Diuretika
Verminderung des Aldosteron-abhängigen kanalvermittelten Na+ -Transports Verminderte K+-Sekretion (es fehlt die treibende Kraft des Na+-Einstroms) Amilorid und Triamteren blockieren den Kanal reversibel Spironolacton und Canrenoat hemmen kompetitiv am cyotosolischen Aldosteronrezeptor wirken erst wenn präformierte Proteine verbraucht sind Wirkung betrifft nur geringen Anteil der gesamten Na+-Rückresorption Häufig in Kombination mit anderen Diuretika: Wirkungsverstärkung und kaliumsparender Effekt !

17 Relative Veränderungen im Harn durch Diuretika 4) Kaliumsparende Diuretika

18 Nur für Spezialanwendungen
Osmodiuretika glomerulär filtriert, aber schlecht tubulär rückresorbiert halten Wasser osmotisch im Lumen Mannit (Zucker mit 6 Hydroxylgruppen) zu hydrophil für intestinale Resorption muss infundiert werden Effekt stärker auf Wasser als auf Natrium bei Hirnödemen gut, weil es Blut-Hirn-Schranke nicht passiert bei generalisierten Ödemen ungeeignet, weil es Wasser auch im Interstitium zurückhält Nur für Spezialanwendungen

19 Relative Veränderungen im Harn durch Diuretika 5) Osmodiuretika

20 Diuretische Wirkung der Xanthine
Xanthine in Kaffee, Tee, Kakao, Cola-Getränken Koffein, Theophyllin, Theobromin hämodynamischer Effekt Zunahme der Nierendurchblutung Antagonismus am Adenosin A1-Rezeptor Störung des tubuloglomerulären Feedbacks Entwicklung selektiver Antagonisten... starke Erhöhung der Natriumausscheidung ohne Effekt auf Kalium

21 Nebenwirkungen der Diuretika
Blutdruckabfall Hämokonzentration Thromben Dehydratation Hypokaliämie Muskelschwäche Obstipation Hyperglykämie... verminderte Glucosetoleranz ektope Rhythmusstörungen am Herzen metabolische Alkalose Hyperkaliämie (bei K+-sparenden D.) metabolische Acidose (auch bei Carboanhydrasehemmern) Hypomagnesiämie (bei Thiaziden) Hypocalciämie (bei Schleifendiuretika) Hypercalciämie Hyponatriämie Flüssigkeitsverlust nicht mit reinem Wasser ersetzen Hörstörungen Etacrynsäure, Furosemid meist voll reversibel Hyperlipidämie (LDL 10%) Störung der Nachtruhe: Verabreichung am Morgen !

22 Indikationen für Diuretika
Ödeme in der Regel langsam ausschwemmen Hypertonie, bes. arterielle (Thiazide) Herzinsuffizienzen, bes. dekompensierte mit Lungenödem Nephrotisches Syndrom Hirnödem (Mannit) Forcierte Diurese bei Vergiftungen

23 Ende