Die ARTEN-Studie Ergebnisse Vicente Soriano Hospital Carlos III, Madrid, Spain

Nevirapin: ein gut-definiertes Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil Hohe Wirksamkeit1−3 Bekanntes Sicherheitsprofil4 Günstiges Lipidprofil5 Einsatz bei Frauen im gebährfähigen Alter möglich6 1. van Leth F et al. Lancet 2004;636:1250–1253; 2. Wit F et al. 4th IAS 2007, Sydney, Australia. Abstract WEPEB032; 3. Martinez E et al. AIDS 2007;21(3):367–369; 4. Storfer S et al. 10th EACS 2005, Dublin, Ireland. Abstract PE9.6/2; 5. Lundgren J et al. HIV Med 2008;9:72–81 (EACS guidelines); 6. Nevirapine US Prescribing Information

Ziele der ARTEN-Studie: offene Fragen bzgl Ziele der ARTEN-Studie: offene Fragen bzgl. Viramune® klären und neue Informationen generieren Vergleich der Sicherheit und Wirksamkeit von Atazanavir/r (ATZ/r) und Nevirapin (NVP; Viramune®) Generierung kontrollierter klinischer Daten zur Kombination von Viramune und Truvada (NVP, Emtricitabine und Tenofovir DF (FTC/TDF; Truvada®)) Prospektive Untersuchung mit Viramune® unter Anwendung der CD4+ Empfehlungen Männer: <400 cells/mm3 Frauen: <250 cells/mm3 Vergleich des metabolischen Profils der beiden lipidfreundlichen Medikamente Übersetzt nach Soriano et al. IAS 2009, Cape Town, South Africa, Poster LBPE07.

Genotypischer Resistenztest Nach Einleitungsphase: 400 mg NVP/Tag Studiendesign ARTEN Genotypischer Resistenztest Nach Einleitungsphase: 400 mg NVP/Tag Screening Nevirapin bid + FTC/TDF Fortführung o. Neue Therapie n=188 Screening Nevirapin qd + FTC/TDF Fortführung o. Neue Therapie n=188 Screening Atazanavir/r qd + FTC/TDF Fortführung o. Neue Therapie n=193 Woche -4 0 2 48 144 oder EOT Post- trial Primärer Endpunkt Übersetzt nach Soriano et al. IAS 2009, Cape Town, South Africa, Poster LBPE07.

Rationale für die Wahl des primären Endpunktes EACS-Leitlinien 2005: Viruslast sollte bei einer erfolgreichen Therapie innerhalb von sechs Monaten unter der Nachweisgrenze sein Übersetzt nach Soriano et al. IAS 2009, Cape Town, South Africa, Poster LBPE07.

ARTEN hatte einen besonders harten Endpunkt Studiendauer Week 24 36 48 Primärer Endpunkt: HIV RNA <50:    TLOVR Algorithmus: HIV RNA <50: -   (Sensitivitätsanalyse) Primäre Analyse: 95% CI für Unterschiede zwischen den beiden NVP.Gruppen zusammen und ATZ/r als Anteil an den Therapieansprechern (primärer Endpunkt); Nicht-unterlegenheitsgrenze -12% Übersetzt nach Soriano et al. IAS 2009, Cape Town, South Africa, Poster LBPE07. 6

Der primäre Endpunkt von ARTEN war strenger als die übliche TLOVR-Analyse Sekundäre Endpunkte: Anteil der Patienten mit einer HIV RNA <50 Kopien/ml in Woche 48 von den Patienten unter Therapie in Woche 48 (OT Analyse) Therapieversagen Veränderung der CD4+Zellzahl von Baseline bis Woche 48 Rate an Leberenzymerhöhungen (LEE) Veränderung der Lipidwerte Übersetzt nach Soriano et al. IAS 2009, Cape Town, South Africa, Poster LBPE07.

Baseline Charakteristika Die ARTEN-Patientenpopulation hatte eine relativ weit fortgeschrittene HIV-Infektion Baseline Charakteristika NVP qd (n=188) NVP bid (n=188) ATZ/r (n=193) Mittleres Alter (Jahre) 38.4 40.0 37.6 Männer (%) 80.9 86.7 83.9 Kaukasier (%) 78.2 81.9 79.8 Westeuropäer (%) 72.3 71.8 68.4 Hepatitis bei Screening (%) 11.2 10.6 11.9 MSM / IDU (%) 50.5/5.9 54.8/5.9 52.8/6.7 pHIV-RNA >105 log Kopien/ml (%) 62.8 65.8 Mediane CD4+ Zellzahl (Zellen/l) 176.8 187.4 187.8 CD4+ Zahl <50 cells/l (%) 7.4 9.0 6.2 Übersetzt nach Soriano et al. IAS 2009, Cape Town, South Africa, Poster LBPE07.

ARTEN bestätigt die Wirksamkeit von Nevirapin: Therapieansprechen in Woche 48 Primärer Endpunkt: (ITT) (zwei Visiten einschl. W 24 und vor W 48) Sensitivitätsanalyse: TLOVR (ITT) On-treatment 95% CI= -5.9% to 9.8%; p=0.63 95% CI= -0,4% to 10,6%; p=n.a. 95% CI= -10,4% to 4,5%; p=0.44 100 80 60 67 65 70 74 93,4 88 Patienten mit Therapieansprechen (%) 40 20 NVP qd + bid n = 251 ATZ/r n = 126 NVP qd + bid n = 264 ATZ/r n = 142 NVP qd + bid n = 256 ATZ/r n = 154 Übersetzt nach Soriano et al. IAS 2009, Cape Town, South Africa, Poster LBPE07. 9

Nevirapin qd und bid gleich wirksam Therapieansprechen (Primärer Endpunkt, ITT) nach Dosierungsschema Nevirapin qd vs ATZ/r Nevirapin bid vs ATZ/r 95% CI= -6.5% to 11.5%; p=0.58 95% CI= -7.7% to 10.7%; p=0.75 100 100 NVP qd ATZ/r NVP bid 80 80 ATZ/r Patienten mit Therapieansprechen (%) 60 Patienten mit Therapieansprechen (%) 60 40 67 40 66,5 65,3 65,3 20 20 NVP qd n = 126 ATZ/r n = 125 NVP bid n = 125 ATZ/r n = 126 Übersetzt nach Soriano et al. IAS 2009, Cape Town, South Africa, Poster LBPE07. 10

ARTEN bestätigt die antivirale Wirksamkeit von Nevirapin: OT Analyse HIV-RNA <50 Kopien/ml over time (OT) 100 90 80 70 60 NVP qd Patients (%) NVP bid 50 NVP qd + bid 40 ATZ/r 30 20 10 4 8 24 48 Weeks NVP qd NVP bid NVP qd + bid ATZ/r HIV-RNA <50 Kopien/ml zu Woche 48, n (%) 132/144 (91.7) 124/130 (95.4) 256/274 (93.4) 154/175 (88.0) Gesamtzahl ohne fehlende Werte, vordefiniertes Zeitfenster, Zahlen weichen von den TLOVR Endpunktwerten ab. Übersetzt nach Soriano et al. IAS 2009, Cape Town, South Africa, Poster LBPE07.

ARTEN bestätigt die Wirksamkeit von Nevirapin: Verbesserung der CD4-Zellzahlen in Woche 48 NVP qd + bid (n=269) ATZ/r (n=173) CD4+ Zunahme 170 185 95% CI -39.3 to 7.4 p Wert 0.18 Übersetzt nach Soriano et al. IAS 2009, Cape Town, South Africa, Poster LBPE07.

Hohe Wirksamkeit bei Patienten mit hoher initialer Viruslast (100 Hohe Wirksamkeit bei Patienten mit hoher initialer Viruslast (100.000 Kopien/ml) Ansprechen nach Viruslast bei Screening (Primärer Endpunkt; Woche 48) 100 85 77 80 NVP ≤100K 60 52 NVP >100K 60 Patienten mit Therapieansprechen (%) ATZ/r ≤100K 40 ATZ/r >100K 20 n=146 n=78 n=230 n=115 NVP und ATV/r ≤100K NVP und ATV/r >100K Übersetzt nach Soriano et al. IAS 2009, Cape Town, South Africa, Poster LBPE07. 13

Die Rate an Therapieversagen war in allen Armen vergleichbar hoch NVP qd (n=188) NVP bid ATZ/r (n=193) Therapieversagen n (%) 21 (11.2) 24 (12.8) 27 (14.0) “Mangelnde Wirksamkeit” nach Einschätzung des Behandlers 11 (5.9) 3 (1.6) Kein bestätigtes Ansprechen in Woche 48 = virol. Versagen 10 (5.3) 24 (12.4) Übersetzt nach Soriano et al. IAS 2009, Cape Town, South Africa, Poster LBPE07.

Nicht-Unterlegenheit in Woche 48 wurde trotz höherer Abbruchrate im NVP-Arm erreicht NVP qd (n=188) NVP bid NVP qd+bid (n = 376) ATZ/r (n=193) Alle vorzeitigen Therapie-abbrüche bis Woche 48, n (%) 41 (21.8) 53 (28.2) 94 (25) 18 (9.3) Abbrüche aufgr. von UEs, n (%) 20 (10.6) 27 (14.4) 47 (12.5) 5 (2.6) Lost to follow-up, n (%) 6 (3.1) 2 (1.1) 8 (2.1) 4 (2.1) “Mangelnde Wirksamkeit”*, n (%) 11 (5.9) 21 (11.2) 32 (8.5) 3 (1.6) Andere, n (%) 7 (1.9) 6 (3.2) *Nach Einschätzung des Behandlers (UE = unerwünschtes Ereignis) Übersetzt nach Soriano et al. IAS 2009, Cape Town, South Africa, Poster LBPE07.

Die Gesamtinzidenz von unerwünschten Ereignissen war in beiden Gruppen ähnlich 100 NVP qd + bid 85.9 86.5 ATZ/r 80 60 48.7 Unerwünschte Ereignisse (%) 40 34.6 20 9.6 8.8 Alle Zusammenhang mit der Studien- medikation Schwerwiegend Übersetzt nach Soriano et al. IAS 2009, Cape Town, South Africa, Poster LBPE07. 16

Niedrige Rate von unerwünschten Ereignissen Gesamt Grad 3−4 Führten zum Therapieabbruch % NVP qd NVP bid ATZ/r Rash (incl. während der EInleitungsphase) 14.9 17.0 12.4 1.6 0.0 3.7 6.4 Hepatitis (excl.viral) 2.1 1.0 39 der 60 Rashes (65%) unter NVP traten in der Einleitungsphase auf Kein Grad 4 Rash Kein einziger Fall von SJS, TEN, oder Tod aufgrund von Leber- oder Hautreaktionen Übersetzt nach Soriano et al. IAS 2009, Cape Town, South Africa, Poster LBPE07.

Niedrige Rate an Grad 3−4 Leberenzymerhöhungen Relevante Laborparameter NVP qd NVP bid ATZ/r DAIDS Grad (% Patienten) G3 G4 ALT 3.2 2.7 4.3 2.1 AST 1.6 2.6 0.5 Gesamtbilirubin 1.1 45.6* 8.8 *Führte bei einem Patienten zum Therapieabbruch Übersetzt nach Soriano et al. IAS 2009, Cape Town, South Africa, Poster LBPE07.

ARTEN bestätigt das günstige Lipidprofil von Nevirapin Veränderung der Lipidwerte und von Parametern des kardiovaskulären Risikos zwischen Baseline und Woche 48 30 p<0.0001 0.2 NVP ATZ/r p=0.0001 p=0.041 0.15 25 0.1 20 0.05 p=0.011 15 Veränderung ggü. Basenline (mg/dl) Veränderung des Verhältnisses ggü. Basenline (mg/dl) -0.05 p<0.0001 10 -0.1 -0.15 5 -0.2 -0.25 Gesamt-cholesterin (GC) LDL-c HDL-c Triglyzeride GC:HDL-c -5 Übersetzt nach Soriano et al. IAS 2009, Cape Town, South Africa, Poster LBPE07.

Zusammenfassung Viramune® /Truvada® ist eine wirksame First-line Therapie Nicht-unterlegene Wirksamkeit ggü. ATZ/r Wirksame Kombination mit Truvada® Hoch wirksam bei Patienten mit hoher initialer Viruslast (>100,000 c/ml) Vergleichbare Wirksamkeit der einmal- und zweimal täglichen Gabe von NVP Viramune® zeigt ein günstigeres Lipidprofil als ATZ/r Niedrige Rate an unerwünschten Ereignissen (UE) in ARTEN Die meisten Rashes traten in der frühen Phase der Therapie auf, während die Patienten eng überwacht werden (und damit UEs Grad 4 verhindert werden können) Übersetzt nach Soriano et al. IAS 2009, Cape Town, South Africa, Poster LBPE07.