Energy Metabolism & Diseases of Modern Civilization: Part III: Therapeutic Options Johannes Klein, University of Lübeck, Germany

Adipocyte Biology

Adipocyte-Based Therapies Obesity, Insulin Resistance Premature Mortality Lipogenesis Alteration of Insulin/EC/GIP Signalling Obesity Insulin Resistance Thermogenesis b3-Adrenoceptor Agonists/TZD/CNTF Conversion of WAT to BAT Insulin Resistance, Dyslipidemia, Obesity Amenorrhea, Hypertension, Atherosclerosis Hormone Secretion Leptin/Adiponectin/Visfatin Analoga 11b-HSD-1 Inhibitors PAI-1/RAS/Adipotensin Blockers RBP4 Urinary Excretion Enhancer Klein 2006 Trends in Endocrinology and Metabolism

Farooqi et al., N Engl J Med, 1999

Mean ({+/-}SE) Plasma Glucose Levels in Response to an Insulin-Tolerance Test (Panel A) and an Oral Glucose-Tolerance Test (Panel B) in Nine Patients at Base Line and after Four Months of Leptin-Replacement Therapy Oral, E. A. et al. N Engl J Med 2002;346:570-578

Clinical Course of Patient 1, as Assessed by Changes in Mean Triglyceride Levels, Glycosylated Hemoglobin Values, and Serum Leptin Values Oral, E. A. et al. N Engl J Med 2002;346:570-578

Follicular, Ovarian, and Endometrial Ultrasonographic Measurements at the Beginning and End of the One-Month Baseline Period and at Their Maximum during r-metHuLeptin Treatment Welt, C. K. et al. N Engl J Med 2004;351:987-997

Representative Patterns of LH Pulsatile Characteristics at Baseline and after Two Weeks of r-metHuLeptin Therapy in Eight Subjects Welt, C. K. et al. N Engl J Med 2004;351:987-997

Survival Individual Protection Against Environment: Fit for Fight & Flight: Immune System Preservation of Species: Reproduction: Endocrine System Survival Energy storage & release: Energy management Klein, Discovery Medicine 2006

Energy storage & release Klein, Discovery Medicine 2006 Fit for Fight & Flight Reproduction Adipose Tissue Immune Function Endocrine Energy Management Energy storage & release Klein, Discovery Medicine 2006

Mögliche Ursachen einer Dysregulation des Energiestoffwechsels I) „Afferenz“ gestört: - veränderte Regulation der Energieaufnahme/-verwertung Mögliche Ursachen: - genetisch: Leptin-Mangel, Melanokortin-Rezeptor-Mutationen (MC4), Ghrelin? - Umwelt: - Medikamente: Cortison, Cannabis - Lifestyle bei kumulativem Effekt von „Meßfehlern“ (Insuffizienz des Systems, Regelschwankungen zu korrigieren) II) „Efferenz“ gestört: - Effektormechanismen der Energieabgabe gestört Mögliche Ursachen: - genetisch: b3-Adrenozeptor-, UCP-1-Mutationen - Umwelt: - Medikamente: beta-Blocker - Lifestyle bei inadäquater „Sympathikus-Adaptation“

Adipositas: Therapieansätze

Adipositas: Therapieansätze Diät: Low Calorie Diet, Very Low Calorie Diet, Lower-Fat Diets Bewegung Verhaltenstherapie Bariatrische Chirurgie (u. a. gastric banding, Y-Roux-Anastomose, Gastroplastie) Pharmakotherapie „priming“ in utero?

Equation of Energy Homeostasis Food Influx = Energy Efflux Environment Genes Fat Fat

Mögliche Ursachen einer Dysregulation des Energiestoffwechsels I) „Afferenz“ gestört: - veränderte Energieaufnahme/-verwertung Mögliche Ursachen: - genetisch: Leptin-Mangel, Melanokortin-Rezeptor-Mutationen (MC4), Ghrelin? - Umwelt: - Medikamente: Cortison, Cannabis - Lifestyle bei kumulativem Effekt von „Meßfehlern“ (Insuffizienz des Systems, Regelschwankungen zu korrigieren) II) „Efferenz“ gestört: - Effektormechanismen der Energieabgabe gestört Mögliche Ursachen: - genetisch: b3-Adrenozeptor-, UCP-1-Mutationen - Umwelt: - Medikamente: beta-Blocker - Lifestyle bei inadäquater „Sympathikus-Adaptation“

Medikamentöse Adipositastherapie I Afferenz: Orlistat (Resorptionshemmer) Phentermin II Efferenz: b3-Adrenozeptor-Agonisten Schilddrüsenhormon T3 III Afferenz u. Efferenz: Sibutramin Cannabis-Rezeptor-Antagonist Leptin Ciliary Neurotrophic Factor (CNTF) Inkretine?

The slim obesity market

An appetizing choice to the slim market?

Das Endocannabinoid-System: Von der Unterkühlung der Maus zum Hot Topic beim Menschen Johannes Klein Department of Internal Medicine I

Molekulare Angriffspunkte und Wirkmechanismen Der Endocannabinoide Johannes Klein Department of Internal Medicine I

Das Endocannabinoid-System 1964 – Chemische Identifizierung von THC 1990 – Klonierung des CB1-Rezeptors

CB1 Vorkommen von “Endocannabinoid”-Rezeptoren • Gebiete im Gehirn, die für Regelung des Energie- haushaltes bedeutsam sind (z. B. Appetit) • Nervensystem d. Darmes • Fettzellen • Leberzellen CB1 Johannes Klein Department of Internal Medicine I

2-Arachidonoyl-Glycerin Cannabinoid-Rezeptoren, Endocannabinoide E L M 472 1 360 1990: CB1-Rezeptor 1993: CB2-Rezeptor CB1 CB2 7-Transmembran- Rezeptoren N O H Anandamid 1992 2-Arachidonoyl-Glycerin 1995 Lipide

Eigenschaften der Endocannabinoide: Biochemie sind Lipide (Arachidonsäure-Abkömmlinge, ähnlich Prostaglandinen) werden « bei Bedarf » (nach Stimulation) synthetisiert (werden nicht in Vesikeln aufbewahrt !) (daneben auch konstitutive Produktion möglich) werden schnell wieder abgebaut (durch Enzyme)

► Verminderung der Erregbarkeit der Neuronen Aktivierung von CB1-Rezeptoren Cannabinoide G i/o CB1 K + ↑ Kaliumkanäle Adenylat- cyclase ↓ cAMP - Ca 2+ - ↓ Kalziumkanäle ► Verminderung der Erregbarkeit der Neuronen

Terminal Differentiation B 4 0 (h) 100 60 (% of Basal) mRNA Levels Control ** UCP1 Protein (% of Basal) ** CB Agonist Terminal Differentiation Basal 100nM 1µM Perwitz N, Klein J, Horm Metab Res, 2006

Cb1-Receptor agonists induce hypothermia in rodents and primates Rawls et al. 2002, Compton et al. 1992, Fan et al. 1994, Spina et al. 1998, Fox et al. 2001

zu entspannen zu ruhen zu habituieren zu schützen zu essen Das Endocannabinoid-System ist ein vielseitiges Signalsystem im Körper aktiviert um ... zu entspannen Reduktion von Schmerz. Reduktion der Körpertemperatur zu ruhen Reduktion der Bewegungsaktivität zu habituieren Modulation der Gedächtnisverarbeitung zu schützen Reduktion der neuronalen Aktivität zu essen Induktion des Essens, Aufbau von Fetten, Verstärkung des Belohnungsverhaltens

Das Endocannabinoid-System 1964 – Chemische Identifizierung von THC 1990 – Klonierung des CB1-Rezeptors 1992 – Erstes Endocannabinoid: Anandamid 1993 – Klonierung des CB2-Rezeptors 1999 – Erste Charakterisierung von Mäusen ohne CB1

Science, 1999

CB1-Rezeptor-KO-Mausmodell Zimmer et al., Proc. Natl. Acad. Sci 1999

Johannes Klein Department of Internal Medicine I

Increased mortality in CB1 receptor knockout mice Zimmer et al., Proc. Natl. Acad. Sci 1999

Das Endocannabinoid-System 1964 – Chemische Identifizierung von THC 1990 – Klonierung des CB1-Rezeptors 1992 – Erstes Endocannabinoid: Anandamid 1993 – Klonierung des CB2-Rezeptors 1994 – Erster CB1-Rezeptor-Blocker: Rimonabant 1999 – Erste Charakterisierung von Mäusen ohne CB1

Rimonabant: Cb1-Rez.-Hemmer Johannes Klein Department of Internal Medicine I

Cb1-Receptor agonists induce hypothermia in rodents and primates Rawls et al. 2002, Compton et al. 1992, Fan et al. 1994, Spina et al. 1998, Fox et al. 2001

Endocannabinoide und Futteraufnahme Anandamid-Injektion in den Hypothalamus schon gesättigter Ratten induziert “Fress-Sucht” Rimonabant blockiert diesen Effekt 2,1 * 1,8 Kumulative Futteraufnahme (g/100 g Körpergewicht) 1,5 1,2 0,9 0,6 0,3 0,0 Anandamid (ng) -- 50 -- 50 Jamshidi et al, Br J Pharm 2001; 134:1151-4 Rimonabant (µg) -- -- 30 30 CB1-Blockade verhindert Überfüttern

Sites of CB1 receptor and effects of CB1 blockade Site of Action Mechanism(s) Addresses Hypothalamus / Nucleus accumbens  Food intake Body weight Intra abdominal adiposity Adipose tissue  Adiponectin  Lipogenesis Dyslipidemia Insulin resistance Muscle  Glucose uptake Liver  Lipogenesis GI tract  Satiety signals Body weight Intra abdominal adiposity DiMarzo 2001; Ravinet Trillou et al 2003; Cota et al 2003; Pagotto et al 2005; Van Gaal et al 2005; Liu et al 2005; Osei-Hyiaman et al 2005

Das Endocannabinoid-System 1964 – Chemische Identifizierung von THC 1990 – Klonierung des CB1-Rezeptors 1992 – Erstes Endocannabinoid: Anandamid 1993 – Klonierung des CB2-Rezeptors 1994 – Erster CB1-Rezeptor-Blocker: Rimonabant 1999 – Erste Charakterisierung von Mäusen ohne CB1 2001 – Endocannabinoide als Neurotransmitter 2005 – Rimonabant: Phase III-Ergebnisse

RIO-Programm: Studiendesign Plazebo Rimonabant 5 mg Rimonabant 20 mg Wiederholte Randomisierung: RIO-North America Rimonabant 20 mg Rimonabant 5 mg Plazebo Plazebo Run-in Phase einfachblind Behandlungsdauer: 1 oder 2 Jahre doppelblind Screening Leichte Diät, Kalorienbedarf reduziert um 600 kcal/Tag Plazebo Plazebo Rimonabant 5 mg Rimonabant 20 mg Woche 0 Einschluss Randomisierung Woche 52 Einschluss Randomisierung Woche - 6 Woche 104 Woche - 4 Pi-Sunyer. Obes Res 2004, 12(Suppl)108-OR, A27

Consistent Weight Change -10 -8 -6 -4 -2 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 LOCF Weight change (kg) Weeks -8.6 kg* -3.6 kg* * For RIO EU, completers RIO~Europe Placebo R 20 mg RIO~Lipids Placebo R 20 mg RIO~NA Placebo R 20 mg Pooled data from: L.Van Gaal, Lancet 2005; 365: 1389-97, X. Pi-Sunyer, Circulation 2005:111(13);1727, JP. Després, Int J. Obes. Relat Metab Disod 2004, 28 (Suppl1) pS28; T5:O2-005

RIO~NA: Prevention of Weight Regain by Chronic Therapy Version 1.2 15 June 2005 RIO~NA: Prevention of Weight Regain by Chronic Therapy ITT, LOCF -7.4 kg ± 0.4 -2.3 kg ± 0.5 -3.2 kg ± 0.4 -10 -8 -6 -4 -2 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 LOCF Weeks Weight change (Kg) Placebo Rimonabant 20 mg Rimonabant 20 mg/PLB Weight (kg) Change from Baseline over 2 Years (Mean +/- SEM) X. Pi-Sunyer, Circulation 2005:111(13);1727.

RIO~Program: Placebo-substracted change for metabolic syndrome parameters Waist circumference (cm) ITT, LOCF HDL-cholesterol (%) * *p<0.001 cm -3.6 -4.2 -4.7 -3.3 -1 -2 -3 -4 -5 -6 * *p<0.001 % Triglycerides (%) SBP (mmHg) * % *p<0.001 P<0.05 NS -0.2 -1.2 -1.7 -2.3 mmHg -0.5 -1 -1.5 -2 -2.5 -3 0.5 Mean (+ SEM)

Nebenwirkungen von Rimonabant Beschwerde (%) Placebo Rimonabant 5 mg Rimonabant 20 mg n=348 n=358 n=339 Übelkeit 5.7 6.1 12.1 Schwindel 4.9 3.1 9.1 Gelenkschmerzen 8.0 9.8 8.8 Durchfall 6.6 7.4 Rückenschmerzen 6.9 7.1 Erbrechen 2.3 3.9 5.9 Hypoglykämie 1.7 1.4 5.3 Müdigkeit 3.7 Angst 2.6 1.1 5.0 Johannes Klein Department of Internal Medicine I

Das Endocannabinoid-System 1964 – Chemische Identifizierung von THC 1990 – Klonierung des CB1-Rezeptors 1992 – Erstes Endocannabinoid: Anandamid 1993 – Klonierung des CB2-Rezeptors 1994 – Erster CB1-Rezeptor-Blocker: Rimonabant 1999 – Erste Charakterisierung von Mäusen ohne CB1 2001 – Endocannabinoide als Neurotransmitter 2005 – Rimonabant: Phase III-Ergebnisse 2006 – Rimonabant: Markteinführung in Europa

Potential Indications of Modulators of the Endocannabinoid System Cb1-Antagonists (Rimonabant and Successors): Smoking Cessation Cb2-Agonists: Osteoporosis Anandamide Breakdown Inhibitors (FAAH Inhibitors) Epilepsy Parkinson‘s Disease Alzheimer‘s Disease Nociceptive Pain Stress-induced pain: Anxiety, posttraumatic stress disorder Learning – Extinction Inflammatory Conditions: Multiple Sclerosis, IBD? Tumor cell proliferation Johannes Klein Department of Internal Medicine I

http://www.medscape.com/viewarticle/497960

Sie sollten nach der heutigen Vorlesung Fragen zu folgenden Themen beantworten können: Grundkomponenten der Energiehomöostase-Gleichung Brennwerte, Diät-Zusammensetzung von Hauptnährstoffen Regelelemente der Energiehomöostase Fettzellfunktionen Differenzielle Ansätze zur Therapie von „diabesity“ Biologie des Endocannabinoidsystems