Aromatasehemmer und Mammakarzinom Marcus Schmidt Brustzentrum Mainz

Ansatzpunkte für die hormonelle Therapie des Mammakarzinoms GnRH-Analoga FSH, Östrogene Progesteron Prämenopause Antiöstrogene Tamoxifen Fulvestrant LH Ovar LHRH Hypothalamus Hypophyse Das natürliche LHRH wird im Hypothalamus produziert und pulsatil ausgeschüttet. Über das hyperphysäre Pfortadersystem gelangt das Releasing-Hormon an die LHRH-Rezeptoren auf dem Hypophysenvorderlappen. LHRH bindet anschließend an diese membranständigen Rezeptoren. Der so entstandene Hormon-Rezeptor-Komplex wird internalisiert und führt zur Synthese und Sektretion von LH und FSH. Die Freisetzung dieser Hormone erfolgt ebenfalls pulsatil. Die Gonadotropine steuern nun die ovarielle Östrogenproduktion. Zoladex wirkt auf die LHRH-Rezeptoren der Hypophyse und unterbricht an dieser Stelle den eben beschriebenen Regelkreis. Zoladex verdrängt das natürliche Substrats von der Rezeptor-bindungsstelle und bewirkt eine Überstimulation der Rezeptoren, die daraufhin die Steroidhormonproduktion stoppen. Es entfällt der Wachstumsfaktor Östrogen für den Tumor und seine Ausbreitung wird reduziert. A Androgene Östrogene (ACTH) Neben- nierenrinde (NNR) Progesteron Prä-/Postmenopause Aromatasehemmung

der Zellproliferation Hemmung des Östrogen-abhängigen Wachstums Antiöstrogene Östrogen biosynthese Zellkern Östrogen biosynthese Anti Aromatase Wirkstoffe Hemmung der Zellproliferation Tumorzelle

Benefit überwiegt Risiken Tamoxifen Benefit überwiegt Risiken Hitzewallungen Vaginale Symptome Kopfschmerzen Gemütsschwankungen Risiko für Endometriumkarzinom Risiko thrombembolischer Ereignisse RISIKEN  Mortalitätsrisiko Rezidivrisiko Fernmetastasen Kontralaterales Mammakarzinomrisiko Cholesterol LDL Erhalt der Knochenmasse BENEFIT

Offene Fragen Gibt es Medikamente mit größerer Effektivität als Tamoxifen? Ist eine endokrine Kombinationstherapie sinnvoll? Bringt die Verlängerung der adjuvanten Therapiedauer einen Vorteil? Ist eine sequentielle endokrine Therapie sinnvoll?

ATAC Einschränkungen der Studie Kurze Nachbeobachtungszeit Steigerung des Tamoxifeneffekts mit längerer (bis 5 Jahre) Therapiedauer Carry-over Effekt von Tamoxifen (33% Risikoreduktion nach Therapieende) Gesteigerte Osteoporose und Frakturrate unter Anastrozol Ravdin, Lancet 359: 2126-2127, 2002

Endokrine adjuvante Therapie weitere offene Fragen Sollten Aromatasewirkstoffe Tamoxifen völlig ersetzen ? Welche Aromatasewirkstoffe sollten verwendet werden? Wie lange müssen Aromatasewirkstoffe gegeben werden? Welche Rolle spielt die sequenzielle Therapie? Welche Rolle spielen die Aromatasewirkstoffe in der Chemo-Prävention und beim DCIS? Lassen sich Subgruppen (z.B. durch Genexpressionsanalysen) definieren?

Endokrine adjuvante Therapie Schlussfolgerung Tamoxifen ist nicht mehr alleiniger Standard in der adjuvanten Behandlung des Mammakarzinoms ATAC-Daten sprechen für begründbaren Einsatz von Anastrozol in der Adjuvanz – unter Berücksichtigung der Nebenwirkungen MA. 17 und IES 031 Daten zeigen, dass Patientinnen, die Tamoxifen adjuvant erhalten haben, sequentiell von einem Aromatasewirkstoff profitieren Exemestan nach 2-3- Jahren Tamoxifen Letrozol in der erweiterten Adjuvans nach 5 Jahren Tamoxifen