Moderne Behandlungsmethoden und ihre Auswirkungen

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1 Moderne Behandlungsmethoden und ihre Auswirkungen
BRUSTKREBS Moderne Behandlungsmethoden und ihre Auswirkungen auf das Knochensystem Dr. Klaus Tögel

2 Gustav Klimt Die drei Lebensalter der Frau (1905) Galleria Nationale d´Arte Moderna, Rom

3 Osteoporose Veränderungen von Körperhaltung Körpergrösse Schmerzen
Beeinträchtigung der Lebensqualität In Österreich leiden ca Frauen an Osteoporose, fast 2/3 aller Frauen im Wechsel

4 Osteoporose Osteoporose („Knochenschwund“) ist eine systemische
Störung des Skelettsystems, gekennzeichnet durch Abnahme der Knochendichte und Störungen der Mikroarchitektur des Knochengewebes Die Folge ist eine Verringerung der Knochenmasse mit einem entsprechend hohen Risiko für Knochenbrüche

5 Knochenstoffwechsel Ausgewogenheit in Knochenabbau (Osteoklasten) und
Knochenaufbau (Osteoblasten) sorgt für ein Gleichgewicht der Knochenmodellierung.

6 Dazu gehören auch die Östrogene, ein wesentlicher
Verschiedene lokale und systemische Faktoren regeln das Knochengleichgewicht Dazu gehören auch die Östrogene, ein wesentlicher negativer Regulator der Knochensynthese

7 Östrogen und Brustkrebs

8 In der Menopause kommt es zu einem physiologischen Abfall des Östrogenspiegels im Blut.

9 und damit zu einer Abnahme der Knochenmasse
Die Folge ist ein erhöhtes Risiko für Knochenbrüche Das lebenslange Risiko eine Fraktur zu entwickeln beträgt bei Frauen über 50 Jahren 40% Männern über 50 Jahren 13%

10 Knochendichtemessung
T-Score höher als entspricht einem Normalbefund. –1 bis –2, Vorstufe der Osteoporose („Osteopenie“) –2,5 oder darunter Osteoporose und damit erhöhtes Frakturrisiko

11 Therapieoptionen der Osteoporose
T-Score Basismassnahmen Spezifische Therapie -1 bis -2,5 Osteopenie Lebensstilmodifikation Risikofaktorenbekämpfung Kalzium / Vitamin D3 Hormonersatztherapie SERM Biphosphonate unter -2,5 Osteoporose PTH (Parathormon) Alternativen ohne ausreichenden Wirkungsnachweis: Calcitonin Vitamin-D-Metabolite Fluorid Anabolika (im Senium)

12 Ursachen (Formen) der Osteoporose
Primäre Osteoporose (95 %): Idiopathische Osteoporose junger Menschen Postmenopausale Osteoporose (Typ I – Osteoporose) Senile Osteoporose (Typ II – Osteoporose) Sekundäre Osteoporose (5 %): Hormonell Medikamentös Neoplastisch ………………..

13 Brustkrebs ist der häufigste Krebs bei der Frau

14 Altersverteilung 75% der Frauen sind bereits im Wechsel (postmenopausal)

15 Brusterhaltende Operation + Sentinel Node Biopsie
Tumorektomie + Sentinel Node Biopsie (wenn im Schnellschnitt N+: Axillendissektion) in Ausnahmefällen Mastektomie

16 Strahlentherapie Immer nach brusterhaltender Operation !
nach Brustentfernung wenn mehr als 4 Lymphknoten befallen sind bei Metastasen (Knochen, ZNS)

17 Adjuvante systemische Therapie
Sie zielt darauf ab, möglicherweise vorhandene, nicht sichtbare Metastasen („Mikrometastasen") zu zerstören und somit die Wahrscheinlichkeit des Wiederauftretens des Tumors (Rezidiv oder Metastasierung) zu senken.

18 Pathologische Formen des Brustkrebses

19 Wahl der adjuvanten Therapie nach Prädiktiven Faktoren
Hormonrezeptoren (ERp, PgRp) pos. 60-80% Endokrine Therapie neg. Chemotherapie HER-2 +++ (Chemotherapie +) Herzeptin®

20 Endokrine Effekte der Chemotherapie
Bei bei 63% bis 96% der prämenopausalen Patientinnen die eine adjuvante Chemotherapie erhalten entsteht innerhalb eines Jahres eine Insuffizienz der Eierstöcke Der damit verbundene Abfall des Östrogenspiegels im Blut bewirkt typische „Wechselbeschwerden“: Hitzewallungen, Schweißausbrüche, „flushes“ Schwindel, Kopfschmerzen Amenorrhoe (Ausbleiben der Regelblutung) sowie einen zunehmenden Knochenabbau, d.h. eine verfrühte Osteoporose

21 Adjuvante endokrine Therapie in der Prämenopause
die therapeutische Strategie bei Patientinnen vor dem Wechsel mit positiven Hormonrezeptoren ist die vorzeitige Ovarialinsuffizienz d.h. die Patientin wird medikamentös in den Wechsel gebracht . Tamoxifen 20 mg tgl. per os über (3 -) 5 Jahre ± Goserelin (Zoladex®) 3,6 mg 1 Injektion s.c. alle 4 Wochen zur Unterdrückung der Funktion der Eierstöcke

22 Aromataseinhibitoren (AI)
Adjuvante endokrine Therapie in der Postmenopause Aromataseinhibitoren (AI) Senkung des Östrogenspiegels durch Hemmung der peripheren „Aromatisierung“ - weniger Metastasen - weniger kontralaterale Mammakarzinome - verbessertes rückfallsfreies Überleben gegenüber Tamoxifen Wechsel nach 2 Jahren Tamoxifen auf Anastrazol (ABCSG-8 und ARNO-Studie)

23 Knochendichte unter Therapie mit Aromatasehemmern
Abfall des Östradiol-Spiegels unter Zoladex® + Anastrazol bei prämenopausalen Patientinnen Carlson Robert W. et al,.

24 Endokrine Effekte der Brustkrebs-Therapie
Chemotherapie (Zoladex®) Ovarektomie Östrogene Anastrazol Letrozol Exemestan

25 Knochenschwund nach Krebstherapie
tritt rascher ein und ist bis zu 10 mal stärker als beim physiologischen Wechsel Krebstherapie-induzierter Knochenschwund Natürlicher Knochenschwund

26 Basistherapie mit Kalzium und Vitamin D
ausreichende Versorgung mit Kalzium und Vitamin D ist die Basis für jede spezifische medikamentöse Osteoporosetherapie! Empfohlene Dosierung Kalzium bei 500mg bis 1500mg täglich sowie für Vitamin D3 bei 400 bis 2000 IE täglich Besonders reich an Kalzium sind Milchprodukte ein Glas Milch täglich und ein halbstündiger Spaziergang im Freien! Cal-D-Vita Kautabletten Calcium 600 mg Colcalciferol (Vitamin D3) 400 I.E.

27 Antiresorptiva Biphosphonate RANKL-Inhibitoren
Hemmung der Osteoklasten RANKL-Inhibitoren Regulation der Osteoklastenbildung

28 Orale Biphosphonate z.B. Fosamax, Bonviva, Actonel
nur 5% der verabreichten Dosis wird im Verdauungstrakt resorbiert schwierige Einnahme Einnahmevorschriften: „mindestens 30 Minuten vor der ersten Tagesmahlzeit in aufrechter Körperhaltung mit einem Glas Leitungswasser unzerkaut einnehmen. Die gleichzeitige Einnahme mit andern Medikamenten und Nahrungsmitteln ist unbedingt zu vermeiden…“ Hohe Dosen verursachen beträchtliche Nebenwirkungen am Verdauungstrakt: Ösophagus- und Magengeschwüre Speiserörenentzündungen Schluckstörungen Übelkeit und Erbrechen

29 Compliance (Therapietreue) bei oralen Biphosphonaten
Die oralen Biphosphonate können zu Hause in wöchentlichen oder monatlichen Verabreichungen angewandt werden und sind daher bequemer für die Patientinnen. Aber: In einer Untersuchung wurden bei wöchentlicher Einnahme 69,2%, bei täglicher Einnahme sogar nur 57,6 % der verordneten Tabletten eingenommen. Nach einem Jahr nahmen nur noch 44,2 bzw. 31,7 % der Patientinnen das Medikament.

30 Intravenöse Biphosphonate
z.B. Aredia, Bonviva, Zometa Intravenöse Biphosphonate werden besser vertragen. Typische Nebenwirkungen Akut-Phase-Reaktion: vorübergehende grippeartige Symptome wie Übelkeit Muskelschmerzen, Gelenksschmerzen Subfebrile Temperaturen Knochenschmerzen Etwa 1/3 der Patientinnen haben solche Symptome, üblicherweise nach der 1. Infusion. Sie hören nach wenigen Stunden oder Tagen spontan auf oder lassen sich mit leichten Schmerzmitteln oder nieder-dosierten Steroiden behandeln. Nephrotoxizität (Dosisreduzierung bei erhöhtem Kreatinin) Unter Zoledronat: Vorhofflimmern Kiefernekrosen (Osteonecrosis of the jaw, ONJ)

31 ABCSG Studie 12 Knochendichte (T-Score)
Zoledronat (Zometa®) 4 mg Kurzinfusion 2x jährlich Knochendichte (T-Score) LWS Schenkelhals - 11,6% - 17,3% Prämenopausale Patientinnen (unter Zoladex) Anastrazol vs. Tamoxifen ± Zoledronat Gnant M., et al. JCO

32 ABCSG Studie-12 Endokrine Therapie bei prämenopausalen Patientinnen ± Zometa 1803 Pat. Tam oder ANA 3.2% = - 36% Krankheitsfreies Überleben Gnant M. et al.

33 ABCSG-12: Gesamtüberleben nach 8 Jahren

34 Denosumab (Prolia®, X-Geva®)
Humaner monoklonaler RANKL – Antikörper, 120 mg s.c. Anwendung: Behandlung von Osteoporose bei Frauen in der Postmenopause mit erhöhtem Risiko für Knochenbrüche Behandlung von Osteoporose bei Männern, verursacht durch Hormontherapie bei Prostatakrebs Prävention von skelettbezogenen Komplikationen bei Erwachsenen mit Knochenmetastasen aufgrund solider Tumoren, z.B. Brustkrebs Reduktion der Hyperkalziämie Reduktion von Frakturen Reduktion von Knochenschmerzen Verlängerung der Zeit bis zum Auftreten von Knochenmetastasen Prävention der Tumortherapie-induzierten Osteoporose Therapie der Tumortherapie-induzierten Osteoporose

35 „Freedom Trial“ Veränderung der Knochendichte Weniger Wirbelbrüche
Weniger und spätere Schenkelhalsbrüche Cummings et al.

36 Nebenwirkungen von Zoledronat und Denosumab

37 ABCSG-Studie 18 3600 Postmenopausale Patientinnen mit frühem Brustkrebs unter Aromataseinhibitor

38 Fortgeschrittener (= metastasierter) Brustkrebs

39 Metastasen bei Brustkrebs
Knochenmetastasen: 50-85% der Metastasen 30% isolierte Knochenmetastasen 60% multiple Knochenmetastasen 44% zusätzlich viszerale Metastasen Lebermetastasen: ca. 50% der Metastasen Lungenmetastasen: Nur 5-12% isoliert, meist als Ausdruck einer generalisierten Metastasierung 15-25% der Metastasen ZNS-Metastasen: 3-7% Haut- und Weichteilmetastasen Maligner Pleuraerguss: 2-12%

40 Knochenmetastasen bei Brustkrebs
30% aller Frauen mit frühem Brustkrebs und % aller Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs entwickeln Knochenmetastasen Oft langes Intervall zwischen Primärtumor und Metastasierung! im Mittel Auftreten der Knochenmetastasen 51 Monate nach der Erstdiagnose

41 Knochenmetastasen bei Brustkrebs
80-85% Osteolytisch, 15-20% Osteoplastisch

42 Überleben mit Knochenmetastasen
Ausdruck der Unheilbarkeit der Erkrankung. Trotzdem lange Überlebenszeiten wenn keine anderen Organmetastasen vorhanden sind → immer wieder neue Komplikationen Mittleres Überleben Monate nur Knochenmetastasen Knochen- und Organmetastasen

43 Komplikationen von Knochenmetastasen bei Brustkrebs
massive Beeinträchtigung der Lebensqualität durch 50-90% Knochenschmerzen - tief, bohrend, schlecht lokalisierbar - auch in Ruhe keine Besserung - sehr hoher Schmerzmittelbedarf 10-45% Pathologische Frakturen - entstehen oft ohne äußere Einwirkungen, meist Rippen, Wirbelkörper, Schenkelhals 5% Rückenmarkskompression - Querschnittssyndrom: motorische und sensible Ausfälle an den Extremitäten, Kontrolle der Harnblase und des Mastdarmes - mittlere Überlebenszeit 2-6 Monate 10-20% Hypercalcämie

44 Therapie des fortgeschrittenen Brustkrebs
Endokrine Therapie Erste Therapieoption beim metastasierten hormonrezeptor- positiven Brustkrebs ausser bei akuter lebensbedrohlicher Erkrankung Prämenopausal: Goserelin (Zoladex®) + Tamoxifen Ansprechen bis zu 40%, bei 34% länger als 6 Monate, mittleres Überleben 11 Monate Postmenopausal: Tamoxifen per os (Ansprechen bis zu 60% und bis zu 12 Monate, aber dann oft Resistenzentwicklung) Aromataseinhibitoren (Anastrazol, Letrozol, Exemestan) per os (Stabilisierung >24 Wochen 17%) Fulvestrant (Faslodex®) 1 x monatlich i.m. (Ansprechen 10%, Stabilisierung > 24 Monate 36%)

45 Everolimus (Afinitor®)
BOLERO-2-Studie: Exemestan + Everolimus / Placebo nach AI oder Chemotherapie bei HRp pos. Patientinnen mTOR-Inhibitor Orale Therapie, 10mg tgl. Längeres Progressionsfreies Überleben Baselga et al.

46 Chemotherapie bei metastasiertem Brustkrebs
Anthrazycline Taxane Navelbine® Gemzar® Xeloda® (Pegylierte)Liposomale Anthrazykline (Myocet®, Caelyx®)

47 HER2-positive Tumore Trastuzumab (Herzeptin) → Lapatinib (Tyverb) → Kombination ± CT, ET CLEOPATRA-Studie: Docetaxel + Herzeptin ± Pertuzumab bei HER2-positiven Patientinnen Gesamtüberleben

48 Antiresorptiva bei Knochenmetastasen

49 Antiresorptiva bei Knochenmetastasen
Biphosphonate Clodronat (Bonefos®) 1600 mg tgl per os 1500 mg i.v. alle 3 (4) Wochen Pamidronat (Aredia®) 90 mg i.v. alle 3 (4) Wochen Ibandronat (Bonviva®) 50 mg tgl. per os 6 mg i.v. alle 3 (4) Wochen Zoledronat (Zometa®) 4 mg i.v. alle 4 Wochen RANKL-Inhibitoren Denosumab (Xgeva®) 120 mg s.c. alle 4 Wochen + mind. 500 mg Calcium + 400 IE Vit. D

50 Angriffspunkt: Osteoblasten
Radioisotope i.v. bei Tumorprogression nach Ausschöpfen der Standardtherapie multipler / disseminierter Knochenmetastasen Therapieresistente Knochenschmerzen Ansprechraten ca. 70% Schmerzlinderung setzt nach 48 Stunden ein und hält zwischen ein und 12 Monaten an (in den ersten 2-4 Tagen bei 1/3 der Patienten vorübergehende Verschlechterung = pain flare) Vollständige Schmerzfreiheit bei ca.30% der Patientinnen 153Samarium 89Strontium 186Rhenium-hydroxyethyliden-diphosphonat

51 Operative Massnahmen Dekompressionschirurgie bei spinalen Kompressionssyndromen Stabilisierung bei osteolytischen Metastasen zur Verhinderung von pathologischen Frakturen Stabilisierung der Wirbelsäule Operative Versorgung von pathologischen Frakturen (Tumorendoprothese)

52 Raffaello Santi Detail aus „Porträt einer jungen Frau“ („La Fornarina“) (1519) Galleria Nazionale d‘Arte Antica, Rom