Nachsorge und Supportivtherapie gynäkologischer Malignome H. Kölbl Klinik und Poliklinik für Geburtshilfe und Frauenkrankheiten

Die Nachsorge dient neben der Rezidivdiagnostik Ziele und Probleme der Nachsorge Die Nachsorge dient neben der Rezidivdiagnostik der Erfassung von krankheits- und therapiebedingten Problemen. Ziele dabei sind insbesondere die psychische Stabilisierung, Reintegration in das Berufsleben und die Wiederherstellung der bestmöglichen Lebensqualität. Individuelle Lösungen erforderlich. Erwartungshaltung der Patientin nach erw. Diagnostik häufig.

Mammakarzinom Ovarialkarzinom Zervixkarzinom Endometriumkarzinom Vulvakarzinom

Lokalisierung Häufigkeit 5 J. Überlebensrate Nachsorge: Mamma-CA Lokoregionäres Rezidiv: Inzidenz und Prognose Lokalisierung Häufigkeit 5 J. Überlebensrate Intramammär 10 (2–20%) 65 (45–79%) (nach BET + Bestrahlung) Thoraxwand 4 (2–20%) 50 (24–78%) (nach Mastektomie) Axilla ALND 1 (0,1–8%) 55 (31–77%) SLNE 0,25 (0–1,4%) nicht verfügbar Multiple Lokal. 16 (8–19%) 21 (18–23%) Metastasen-Häufigkeit primärer Progressionslokalisationen - ca. 50 % isoliert im Skelett - 20 % in der Lunge - ca. 4 % in der Leber - bei 15 % der Progressionen ist mit multiplen Befunden zu rechnen

ECOG*-Studien: Jährliche Rezidivraten Nachsorge: Mamma-CA ECOG*-Studien: Jährliche Rezidivraten * Eastern Cooperative Oncology Group nach 1-3 Jahren: höhere Rezidivrate bei ER- nach 4-12 Jahren: höhere Rezidivrate bei ER+ T. Saphner et al. JCO 1996, 14, 2738-2746

Anamnese und Klinik Nachsorge: Mamma-CA - Offene Fragen: nach Allgemein- und psychischem Befinden Aktuelle Medikation - Gezieltes Erfragen: von Gewicht, Appetit, Leistungsfähigkeit, regelmäßige Selbstuntersuchung der Mamma , Beschwerden Muskulatur und Knochen, Husten, Luftnot, Schwindel, Kopfschmerzen, Sehstörungen, Schwäche Arme oder Beine - Probleme: Hitzewallungen (Venlafaxin, Clonidin), Partnerschaft, Sexualität Beratung: Kontrazeption, Sport, komplementäre Maßnahmen - Inspektion: Oberkörper, Messung Armumfänge, Palpation OP Gebiet, kontralaterale Mamma bzw. Thoraxwand, LAW, Leberpalpation, Perkussion und Auskultation Lunge, WS Klopfschmerz,

Apparative Untersuchungen Rationale: GIVIO Studie1 1995, Cochrane Database 2005: kein Überlebensvorteil durch extensive Untersuchungen über die Mammadiagnostik hinaus   Goldstandard: MG + Mammasonographie Kontralaterales Mamma-CA: RR 2,5 -5; Inzidenz 0,5-2,0 % MRT - V.a. Rezidiv und bei Implantaten unter Herceptin alle 3 Monate Herzecho 1Liberati A, Ann Oncol. 1995

Empfehlung für symptomfreie Frauen modified ASCO Guidelines 2001 Nachsorge: Mammakarzinom Empfehlung für symptomfreie Frauen modified ASCO Guidelines 2001 Klinische Nachsorge Nachsorge Früherkennung* Jahre nach Primärtherapie 1 2 3 4 5 > 6 Anamnese, klinische Untersuchung, Information alle 3 Monate alle 6 Monate alle 12 Monate Selbstuntersuchung monatlich Apparative Diagnostik und Labor nur bei klinischem Verdacht auf Rezidiv oder Fernmetastasen Mammographie BET alle 6 (-12) Monate MRM

Neue Aspekte beim Mamma-CA Nachsorge: Mamma-CA Neue Aspekte beim Mamma-CA Sequentielle endokrine Therapien („switch" bzw. EAT) Knochendichtemonitoring unter ET Verlängerung Therapiedauer (1 Jahr Herceptin + endokrine Therapie) neue Substanzen mit neuartigen NW Spektren (Kardiotoxizität) Spättoxizität (Anthrazykline und Herceptin, Bevacizumab (Niere, Blutung, art. HT)

Mammkarzinom Ovarialkarzinom Zervixkarzinom Endometriumkarzinom Jahrestagung Tumorzentrum Rheinland-Pfalz, 22.11.2008 Mammkarzinom Ovarialkarzinom Zervixkarzinom Endometriumkarzinom Vulvakarzinom

Nachsorge Ovarialkarzinom AGO Gynäkologische Onkologie

Nachsorge Ovarialkarzinom AGO Gynäkologische Onkologie

2/3 aller Ovarialkarzinome rezidivieren Nachsorge Ovarialkarzinom Allgemeines 2/3 aller Ovarialkarzinome rezidivieren 90 % aller Rezidive treten innerhalb von 2 Jahren nach Diagnose auf Reintegration meist erst 8-9 Monate nach ED Fortgeschrittene Stadien führen meist zu Verlust der Erwerbsfähigkeit Psychoonkolgische Betreuung Lebensqualität oberstes Ziel

Beschwerden im Bauchraum Unregelmäßigkeiten Verdauung Nachsorge Ovarialkarzinom Anamnese, Klinik, apparative Untersuchungen Beschwerden im Bauchraum Unregelmäßigkeiten Verdauung Bauchumfangsänderung Atmungsprobleme Abfrage NW Therapie (Parästhesien, Obstipation) Palpation und Perkussion Abdomen, Auskultation Lunge, gynäkologische Untersuchung inklusive TVS Mammographie

Nachsorge Ovarialkarzinom Klinische Nachsorge Nachsorge Jahre nach Primärtherapie 1 2 3 4 5 > 6 Anamnese, klinische Untersuchung (Spiegel- und Tastuntersuchung), Vaginalsonographie, jährliche Mammographie alle 3 Monate alle 6 Monate alle 12 Monate keine routinemäßige Bestimmung von Tumormarkern oder weiterer apparativer Diagnostik bei der symptomfreien Patientin bei Keimzell/Keimstrangtumoren TM routinemäßig CA 125 Anstieg in 95% Rezidiv Prädiktor Mediane Zeit bis zur Manifestation des Rezidivs 4 Monate Verkürzung des therapiefreien Intervalls / Kein Effekt auf Überleben AGO Gynäkologische Onkologie

HRT nach Ovarialkarzinom Nachsorge Ovarialkarzinom HRT nach Ovarialkarzinom kein erhöhtes Rezidivrisiko Hormontherapie möglich niedrige Östrogendosis Ggf. Phytoöstrogene z.B. Remifemin plus

Mammakarzinom Ovarialkarzinom Zervixkarzinom Endometriumkarzinom Jahrestagung Tumorzentrum Rheinland-Pfalz, 22.11.2008 Mammakarzinom Ovarialkarzinom Zervixkarzinom Endometriumkarzinom Vulvakarzinom

Nachsorge: Zervix-CA AGO Gynäkologische Onkologie

Frühzeitige Rezidivdetektion (Operabilität, kurativer Ansatz) Nachsorge: Zervix-CA Allgemeines 75% aller Rezidive treten innerhalb der ersten 2-3 Jahre nach Primärtherapie auf, Rezidive nach 6 Jahren selten der Nutzen für eine strukturierte Nachsorge in Bezug auf eine Reduktion der Mortalität ist nicht erwiesen Frühzeitige Rezidivdetektion (Operabilität, kurativer Ansatz) Besondere soziale Situation: junge Frauen, Mütter, schwieriges soz. Umfeld obsolete Maßnahmen: regelmäßige bildgebende Verfahren kurzfristige Tumormarkerkontrollen

Nachsorge: Zervix-CA Klinische Nachsorge Nachsorge Jahre nach Primärtherapie 1 2 3 4 5 > 6 Anamnese, klinische Untersuchung alle 3 Monate alle 6 Monate alle 12 Monate Diagnostik ohne Rezidivverdacht Gynäkologische Spiegel– und Tastuntersuchung (vag./rektal) Inspektion, Kolposkopie, Zytologie US der ableitenden Harnwege (Harnstau) Tumormarker nur sinnvoll, wenn sie bei der Primärdiagnose erhöht waren (bei Plattenepithel-Ca: SCC, bei Adeno-Ca: CEA, CA 125) Erweiterte Diagnostik bei Rezidivverdacht(zentral, Beckenwand) Bei V.a. loko-regionäres Rezidiv: histologische Sicherung Vortherapien und Operabilität prüfen Gyn-Untersuchung, Vaginal-Sono, MRT Becken, Zysto-Rektoskopie Ausschluß von Fernmetastasen: Ganzkörper-CT histologische Sicherung von Metastasen bzw. Supraclavikulären LK’s

HRT nach Zervixkarzinom Nachsorge Zervixkarzinom HRT nach Zervixkarzinom Keine eindeutige Datenlage Bei Plattenepithel-CA wohl keine Risikoerhöhung1 1Lacey JV et al, Gynecol Oncol. 2000

Mammakarzinom Ovarialkarzinom Zervixkarzinom Endometriumkarzinom Jahrestagung Tumorzentrum Rheinland-Pfalz, 22.11.2008 Mammakarzinom Ovarialkarzinom Zervixkarzinom Endometriumkarzinom Vulvakarzinom

5-Jahres-Überlebensraten Nachsorge: Endometrium-CA 5-Jahres-Überlebensraten Stadium I: 75-90% Stadium II: 50-65% Stadium III: 20-40% Stadium IV: bis 10% AGO Gynäkologische Onkologie

Rezidivrisiko in Abhängigkeit von Prognosefaktoren Prognosefaktor Nachsorge: Endometrium-CA Rezidivrisiko in Abhängigkeit von Prognosefaktoren Prognosefaktor Rezidivrisiko in % G1 7,2 G2 15,6 G3 33 Schleimhautbefall 3,1 Myometriumbefall 1/3 12,8 Myometriumbefall 2/3 17,2 Myometriumbefall 3/3 32,1 Adnexbefall 14,4 Zervixbefall 16 Positive Peritonealzytologie 18,8 Blutgefäßeinbruch 26,5

Vagina Becken Fernmetastasen Nachsorge: Endometrium-CA 70% der Rezidive treten in den ersten drei Jahren auf Vagina 80% der Scheidenrezidive in den ersten 2 Jahren Proc: OP /Strahlentherapie oder Kombination 5-JÜR: 40-50% Becken Proc: in der Regel Radiotherapie Fernmetastasen Proc: evtl. palliative Systemtherapie bei Progesteronrez.-pos. Tu MPA 200mg/d Mediane Überleben: 6-8 Monate

Bei Rezidivverdacht: Bildgebung (CT, MRT) Nachsorge: Endometrium-CA frühzeitige Diagnose eines Lokalrezidivs wg. kurativem Therapieansatz wichtig (Vagina und Scheidenstumpf) Bei Rezidivverdacht: Bildgebung (CT, MRT) Cave: 6-10% Zweitkarzinom (häufigsten Mamma-Ca) bei klimakterischen Beschwerden: Remifemin plus, 20mg MPA, Risiko der HRT nicht eindeutig, wahrscheinlich kein neg. Effekt Klinische Nachsorge Nachsorge Früherkennung* Jahre nach Primärtherapie 1 2 3 4 5 > 6 Anamnese klinische Untersuchung Vaginalultraschall alle 3 Monate alle 6 Monate alle 12 Monate US Oberbauch, Nieren AGO Gynäkologische Onkologie

Mammakarzinom Ovarialkarzinom Zervixkarzinom Endometriumkarzinom Jahrestagung Tumorzentrum Rheinland-Pfalz, 22.11.2008 Mammakarzinom Ovarialkarzinom Zervixkarzinom Endometriumkarzinom Vulvakarzinom

5-Jahres-ÜberlebensratenStadium I: 83% Nachsorge: Vulva- und Vaginal-CA 5-Jahres-ÜberlebensratenStadium I: 83% Stadium II: 63% Stadium III: 41% Stadium IV: bis 15% 80% der Rezidive treten in den ersten 2 Jahren auf Mehrzahl Lokalrezidive

Krankheitsspezifische Anamnese Symptom-Anamnese: Nachsorge: Vulva- und Vaginal-CA Obligat: Krankheitsspezifische Anamnese Symptom-Anamnese: Narben- und Stenosierungssymptomatik, Miktionsanomalien selbst palpierter Tumor, Schmerzen, Pruritus, Fluor, Blutung Beinoedeme, -schwellneigung Klinische Untersuchung: Inspektion und Palpation des äusseren und inneren Genitales inkl. der inguinalen Lymphabflussgebiete und des Rectums Spekulumuntersuchung (ggf. Zervixzytologie). Klinische Nachsorge Nachsorge Früherkennung* Jahre nach Primärtherapie 1 2 3 4 5 > 6 Anamnese, klinische Untersuchung, Information alle 3 Monate alle 6 Monate alle 12 Monate

Kolposkopie der Vulva und Vagina (Portio) Nachsorge: Vulva- CA Fakultativ: Kolposkopie der Vulva und Vagina (Portio) großzügige Entnahme von Biopsien Bildgebung: Der routinemäßige Einsatz bildgebender Verfahren ist nicht indiziert, kann aber bei unklaren bzw. rezidivverdächtigen Situationen hilfreich sein. Eine Bestimmung des Tumormarkers (SCC) ist in der Nachsorge nicht indiziert Vulvoperinealrezidiv oder inguinales/pelvines Rezidiv: falls möglich Re-Operation (lokale Exzision bis Exenteratio), alternativ Radiatio/Radio-Chemotherapie inoperables Rezidiv im bestrahlten Bereich: Palliation, Schmerztherapie Keine Kontraindikation zu HRT

Gynäkologische Onkologie Möglichkeiten Psychoonkologischer Betreuung

Belastungsbereiche Aktuelle Situation und deren Entwicklung Sozialer Rahmen Familiäre Belastungen (auch Belastung der Familie) Persönliche Erfahrungen Persönliche Einschätzungen

Kritische Situationen Diagnose, Prognose, Histologischer Befund, Schmerzen, Rezidiv, Progress Körper(-bild)veränderungen mit ihren Auswirkungen auf Sexualität und artnerschaft Anhaltende körperlich nicht erklärbare Symptome (z.B. Fatigue) Mangelnder Rückhalt in Familie und Umfeld, kleine Kinder, pflegebedürftige Angehörige Seelische Vorerkrankungen

Psychoonkologische Behandlungsziele Verringerung von krankheits- und behandlungsbedingten Beschwerden und Belastungen Förderung der Zusammenarbeit und der Ausdrucksfähigkeit Stärkung der Selbsthilfemöglichkeiten Helfende Beziehung schaffen

Das Gleichgewicht aller Mitglieder eines sozialen Systems ist durch die schwere Erkrankung eines Mitgliedes bedroht!

Belastungen von Partner und Patient

Sorgen um die Angehörigen sind eine starke Belastungsquelle für Betroffene!

Rollen und Arbeitsaufteilung müssen kurzfristig neu definiert werden Kommunikation als Grundvoraussetzung

Wie können Angehörige helfen? Wann brauchen sie selber Hilfe?

Unterstützung von Angehörigen möglichst frühzeitig aktiv nach Belastungen fragen und Hilfsangebote machen Förderung der Kommunikation Verständnis zum Umgang mit Gefühlen und im Umgang mit der Krankheit wecken Kinder der Erkrankten mit einbeziehen (Flüsterpost: www.kinder-krebskranker-eltern.de)

Psychoonkologische Aufgabenfelder Patienten-, Angehörigen und Behandlerbetreuung Fortbildung Entwicklung von psychoonkologischen Versorgungsmodellen, Vernetzung Qualitätssicherung, Kooperationen

Vernetzungs- und Vermittlerfunktion: Selbsthilfegruppen Sozialdienst Seelsorge Tumorzentrum Psychotherapie u.v.m.

Zusammenfassung Verlaufskontrolle und Nachbeobachtung der Erkrankung   Unterstützung der physischen und psychische Gesundung rechtzeitige Diagnose und Therapie von NW Senkung der Therapie- bzw. Erkrankungs-Morbidität frühe Erkennung von Rezidiven bei Beschwerden gezielte Suche nach Fernmetastasen symptomorientiert und nach individuellen Bedürfnissen jede gynäkologische Tumorerkrankung Besonderheiten Einleitung palliativer Therapie Wichtigste Bedeutung: Anamnese und klinische Untersuchung

Supportivtherapie in der Gynäkologischen Onkologie

Ziele der Supportivtherapie Minderung des Leidens und Verbesserung der Lebensqualität Verbesserung der Therapieergebnisse insgesamt, sofern diese durch tumor- oder therapiebedingte unerwünschte Wirkungen beeinträchtigt sind

Ängste vor Therapiebeginn 51% 43% 38% 34% 23% 20% Haarverlust Erbrechen Übelkeit Müdigkeit Appetitlosigkeit Infektion Kurzatmigkeit Schmerzen Passik et al, J Pain Sympt Manag 21: 113-120, 2001

Ängste vor Therapiebeginn 51% 43% 38% 34% 23% 20% Haarverlust Erbrechen Übelkeit Müdigkeit Appetitlosigkeit Infektion Kurzatmigkeit Schmerzen Passik et al, J Pain Sympt Manag 21: 113-120, 2001

Zytostatika und Emesisrisiko Hohes Risiko (>90%) Cisplatin Cyclophosphamid > 1500 mg/m2 Mittleres Risiko (30-90%) Carboplatin Ifosfamide Epirubicin Doxorubicin Cyclophosphamid < 1500 mg/m2 Geringes Risiko (10-30%) Taxane Topotecan Gemcitabine Trastuzumab Etoposid Mitomycin C 5-FU Minimales Risiko (<10%) Vinorelbine Bleomycin Kris et al, J Clin Oncol 24: 2932-2947, 2006

Aprepitant (Neurokinin-1 Antagonist) bei Cisplatin Aprepitant: 125 mg d1, 80 mg d2,3 Hesketh et al, J Clin Oncol 21: 4112-4119, 2003

ASCO Guidelines Hohes Risiko (>90%) Mittleres Risiko (30-90%) 5-HT3 Serotoninrezeptorantagonist d1 Dexamethason d1,2,3 Aprepitant d1,2,3 Mittleres Risiko (30-90%) (Aprepitant d1,2,3) bei Anthrazyklin/Cyclophosphamid Geringes Risiko (10-30%) Dexamethason d1 Minimales Risiko (<10%) Nach Bedarf Kris et al, J Clin Oncol 24: 2932-2947, 2006

Verspätete Emesis (> 24 h nach Chemotherapie) Hohes Risiko: Aprepitant + Dexamethason empfohlen 5HT3 Serotoninrezeptorantagonist nicht mehr empfohlen Mittleres Risiko: AC: Aprepitant empfohlen Alle anderen: Dexamethason Kris et al, J Clin Oncol 24: 2932-2947, 2006

Antizipatorische Emesis Effektivste Antiemetika ab Zyklus I verwenden Nicht nach Patientinnenreaktion „titrieren“ Lorazepam zur Therapie empfohlen Kris et al, J Clin Oncol 24: 2932-2947, 2006

Was tun, wenn es nicht funktioniert Sorgfältige Evaluation der klinischen Situation Verwendung der besten Kombination Erweiterung mit Lorazepam Ersatz 5HT3 Antagonist durch hochdosiertes i.v. Metoclopramid Kris et al, J Clin Oncol 24: 2932-2947, 2006

Ängste vor Therapiebeginn 51% 43% 38% 34% 23% 20% Haarverlust Erbrechen Übelkeit Müdigkeit Appetitlosigkeit Infektion Kurzatmigkeit Schmerzen Passik et al, J Pain Sympt Manag 21: 113-120, 2001

Prävalenz und Schweregrad der tumorbedingten Anämie in Abhängigkeit vom Tumortyp 60 30.4% 37.6% 38.9% 24.9% 49.1% 52.5% 53.0% 29.2% Hb < 12 g/dl 50 Hb g/dl 40 < 8.0 8–9.9 Patienten (%) 30 10–11.9 20 Abbildung: Inzidenz und Schweregrad der tumorbedingten Anämie in Abhängigkeit vom Tumortyp. Die meisten anämischen Patienten hatten einen Hb-Wert zwischen 10,0 – 11,9 g/dl. 10 Brust Lunge GI- Kolorektal Kopf-Hals- Tumore Gyn. Tumore Lymphom/ Myelom Leukämie Uro. Tumore n = 3,123 2,002 2,402 684 1,675 2,260 624 894 GI = Gastrointestinal Ludwig et al, Eur J Cancer 40:2293-2306, 2004

Wie behandeln Ärzte anämische Patienten in Europa? ESF* Transfusion** Nur Eisen Keine Therapie Art der Therapie *nur ESF, ESF + Transfusion von EK, ESF + Eisen, oder ESF + Transfusion von EK+ Eisen **Transfusion von EK oder eine Transfusion von EK + Eisen; ESF: Erythropoese-stimulierender Faktor EK: Erythrozytenkonzentrat Ludwig et al, Eur J Cancer 40:2293-2306, 2004

Therapeutic Goals of ESA Treatment The two major goals of ESA therapy are improvement of quality of life (QOL) and prevention of RBC transfusions (grade A) » Unchanged in Sep 2007 update 20.04.2017 Bokemeyer C et al. Eur J Cancer. 2007;43:258-270 Aapro MS & Link H, The Oncologist. 2008;13(suppl 3):33–36

Initiation of ESA Treatment Additional causes of anaemia should be corrected prior to ESA therapy ESA treatment should be initiated at an Hb level of 9–11g/dL, based on anaemia-related symptoms In cancer patients receiving chemotherapy (grade A) In cancer patients receiving radio-chemotherapy (grade C) Deleted: radiotherapy alone According to European class labelling*, ESAs should be initiated in symptomatic chemotherapy patients with Hb levels ≤ 10 g/dL 20.04.2017 Bokemeyer C et al. Eur J Cancer. 2007;43:258-270 Aapro MS & Link H, The Oncologist. 2008;13(suppl 3):33–36

Prophylactic use of ESA Treatment Routine ESA prophylaxis is not recommended for patients with normal Hb levels before treatment (grade A) neither to prevent anaemia following therapy nor to improve outcome of therapy » Unchanged 20.04.2017 Bokemeyer C et al. Eur J Cancer. 2007;43:258-270 Aapro MS & Link H, The Oncologist. 2008;13(suppl 3):33–36

Use of Red Blood Cell Transfusions Patients whose Hb level is below 9 g/dL should be evaluated for need of transfusions, in addition to ESAs (Grade C) » Unchanged 20.04.2017 Bokemeyer C et al. Eur J Cancer. 2007;43:258-270 Aapro MS & Link H, The Oncologist. 2008;13(suppl 3):33–36

Target Hb value of ESA Treatment The target Hb is about 12 g/dL Changed from: should be 12-13 g/dL Treatment should be continued until the target level is reached and patients show symptomatic improvement For patients reaching the target Hb, treatment should be individualised with increased dosing intervals and/or titration of lowest effective maintenance doses According to European class labelling*, the Hb target range for ESA treatment is 10-12 g/dL 20.04.2017 Bokemeyer C et al. Eur J Cancer. 2007;43:258-270 Aapro MS & Link H, The Oncologist. 2008;13(suppl 3):33–36

ESA Dosing Epoetin alfa and epoetin beta can be given on a fixed-dose weekly basis Darbepoetin can be used on an every-3-week fixed dose basis, or once weekly at 2.25 μg/kg In patients not responding in 4–8 weeks, there is no recommendation that dose escalation should be the general approach (grade B) Higher initial doses of ESAs are not recommended (grade B) 20.04.2017 Bokemeyer C et al. Eur J Cancer. 2007;43:258-270 Aapro MS & Link H, The Oncologist. 2008;13(suppl 3):33–36

EORTC Recommended Dosing Algorithm for ESA Evaluate and address causes of anaemia other than cancer If anaemia caused by cancer or therapy, treat according to Hb level and clinical symptoms Normal Hb levels Symptomatic Hb 9–11g/dL Asymptomatic Hb 9–11.9g/dL Hb <9g/dL Prophylactic treatment not recommended Initiate ESA treatment Consider ESA treatment according to individual factors Evaluate for transfusion need and consider ESA treatment according to individual factors Treat to target about Hb 12 g/dL Bokemeyer C et al. Eur J Cancer. 2007;43:258-270 Aapro MS & Link H, The Oncologist. 2008;13(suppl 3):33–36 Individualise treatment to maintain target Hb with minimal amount of treatment 20.04.2017

Risks Associated with ESA Therapy The fear of PRCA should not lead to ESAs being withheld in patients with cancer (grade A) Patients with chemotherapy-induced anaemia receiving ESA therapy have a slightly increased risk (approx 1.6 fold) of thromboembolic events (grade A) and of hypertension (grade B)

„Wehmutstropfen“ Überleben prospektiv -6% Henke at al, Lancet 362: 1255-1260, 2003 Leyland-Jones at al, J Clin Oncol 23: 5960-5972, 2005

Meta-analysis of VTE Rates in Phase 3 Trials of ESAs vs Placebo or Control Bennett, C. L. et al. JAMA 2008;299:914-924.

Meta-analysis of Overall Mortality Rates for Phase 3 Oncology Trials With ESAs vs Placebo or Control, Comparing Anemia of Cancer and Treatment-Related Anemia Trials Bennett, C. L. et al. JAMA 2008;299:914-924.

Summary of EORTC Recommendations ESAs decrease transfusion needs Hb levels are sustained on ESAs, which is not the case with intermittent transfusions ESAs improve QoL ESAs should be used within the guidelines Treatment with ESA should be initiated at an Hb level of 9–11g/dL, based on anaemia-related symptoms ESA therapy may be considered in selected asymptomatic chemotherapy patients with an Hb level of 11.9 g/dL The target Hb concentration should be about 12 g/dL 20.04.2017 Bokemeyer C et al. Eur J Cancer. 2007;43:258-270 Aapro MS & Link H, The Oncologist. 2008;13(suppl 3):33–36

ASH/ASCO and NCCN Guidelines ASCO/ASH1 NCCN2 Initiation of ESA therapy for CIA 10 g/dL* 10 g/dL Target Hb near to 12 g/dL 10-12 g/dL *ESAs may also be considered in patients with Hb levels of 10–12 g/dL, as determined by clinical circumstances 20.04.2017 1Rizzo JD, et al. J Clin Oncol. 2008;26:132–149 2NCCN. Version 1.2009

Ängste vor Therapiebeginn 51% 43% 38% 34% 23% 20% Haarverlust Erbrechen Übelkeit Müdigkeit Appetitlosigkeit Infektion Kurzatmigkeit Schmerzen Passik et al, J Pain Sympt Manag 21: 113-120, 2001

Neutropenie unter Chemotherapie Häufigste Chemotherapiekomplikation Granulozyten aussagekräftiger als Leukozyten (Diff. BB) >500 Granulos/ml: geringes Infektionsrisiko <100 Granulos/ml: hohes Infektionsrisiko Febrile Neutropenie: >38,3°C einmalig >38°C über 1 h oder 2x in 24 h

Filgrastim 77% 53% 40% 26% Crawford et al. Trillet-Lenoir et al. p<0,001 p<0,002 53% FN-Inzidenz (%) 40% 26% Crawford et al. Trillet-Lenoir et al. * Cyclophosphamid 1.000 mg/m2 an Tag 1; Doxorubicin 50 mg/m2 an Tag 1; Etoposid 120 mg/m2 IV an Tag 1–3. Crawford J et al. N Engl J Med. 1991;325:164-170. Trillet-Lenoir V et al. Eur J Cancer. 1993;29A:319-324.

Inzidenz FN* in allen Zyklen Pegfilgrastim Holmes et al. (n = 296) Green et al. (n = 152) Filgrastim Pegfilgras-tim Filgrastim Pegfilgras-tim Inzidenz FN* in allen Zyklen 18% 9%** 20% 13%*** * Definition Febrile Neutropenie (FN): ANZ <500/µl (0,5  109/l) und Fieber ( 38,2°C) ** p=0,029 *** p>0,05 Holmes F et al. J Clin Oncol. 2002;20:727-731. Green M et al. Ann Oncol 2003;14:29-35.

Pegfilgrastim bei Docetaxel-Mono Anteil von Patienten mit FN (%) Placebo Pegfilgrastim Vogel et al. beurteilten die Wirksamkeit von G-CSF in der Verminderung von FN bei Patienten mit Mammakarzinom der Stadien II-IV, die eine Chemotherapie mit Docetaxel erhielten, d.h. eine Chemotherapie, die zuvor mit einer erwarteten FN-Inzidenz von 10% - 20% assoziiert war. In dieser doppelblinden Studie wurden die Patientinnen entweder Pegfilgrastim (n = 463) oder Plazebo (n = 465) einmal je Zyklus am Tag nach Docetaxel-Gabe über einen Zeitraum von bis zu vier Zyklen zurandomisiert. Die Gesamt-Inzidenz von FN lag bei 17% in der Placebogruppe bzw. bei 1% in der Pegfilgrastim-Gruppe (P = 0,001). Während des ersten Behandlungszyklus betrug die FN-Inzidenz 11% in der Placebogruppe gegenüber < 1% in der Pegfilgrastim-Gruppe. Die Anwendung von Pegfilgrastim induzierte bei Mammakarzinompatienten mit moderatem FN-Risiko eine signifikante Verminderung der FN-Inzidenz, Hospitalisierungen und Anwendung von iv-Antiinfektiva. Literatur: Vogel CL, et al. J Clin Oncol 2005;23:1178-1184 Inzidenz von FN Hospitalisierung Anwendung von iv-Antiinfektiva Vogel et al. J Clin Oncol 23:1178-1184, 2005

ASCO-Empfehlungen Konsens zur großen klinischen Bedeutung von FN Die neuen Empfehlungen beruhen allein auf klinischen Daten Berücksichtigung neuer klinischer Daten zu G-CSF bei moderat myelotoxischer Chemotherapie Absenken der Schwelle für die Primärprophylaxe mit G-CSF von einem FN-Risiko von >40% auf ca. 20% Vor jedem Zyklus Evaluation von: Chemotherapie-assoziiertes FN-Risiko Patienten-spezifischen Risikofaktoren Behandlungsziel These guidelines reduce the threshold for CSF use in first and subsequent cycles from > 40% to approximately 20% risk of FN. The updated ASCO guidelines incorporate new clinical evidence supporting the use of CSF at a lower FN risk threshold for the management of chemotherapy-induced neutropenia (CIN). The ASCO guidelines state their recommendations for CSFs use when FN rate was ~20% are based on clinical impact alone, due to the consensus that reduction in FN itself was an important clinical outcome. Reference Smith TJ, et al. J Clin Oncol. 2006;24:3187-3205. Smith et al, J Clin Oncol 24:3187-3205, 2006

Patienten-spezifische Risikofaktoren Alter ≥ 65 Jahre Schlechter Performance-Status1,2 Fortgeschrittene Erkrankung1,2 Schwerwiegende Begleiterkrankungen2 Neutropenie aufgrund von Knochnmarkbefall durch den Tumor2 Weibliches Geschlecht1 Hämoglobin <12 g/dl1 Schlechter Ernährungszustand1,2 Kombinierte Chemoradiotherapie2 Vorhergehende FN-Episoden1,2 Offene Wunden oder aktive Infektionen2 It should be noted that adverse risk factors identified by EORTC and NCCN are based on published evidence. Risk factors identified by ASCO were based on the expert opinion of the taskforce, who acknowledge a lack of data due to the exclusion of high risk patients from clinical trials.1-3 For the EORTC Guidelines, five levels of evidence were applied to questions relating to clinical studies I - Evidence obtained from meta-analysis of multiple, well-designed, controlled studies or from a high-power randomised, controlled clinical trial II - Evidence obtained from at least one well-designed experimental study or a low-power randomised, controlled clinical trial III - Evidence obtained from well-designed, quasi-experimental studies such as non-randomised, controlled single-group, pre-post, cohort, time or matched case-control series IV - Evidence obtained from well-designed, non-experimental studies such as comparative and correlation descriptive, and case studies V - Evidence obtained from case reports and clinical examples. The level of evidence for a particular question was lowered if the study was not powered to answer the question, but offered data in support of the answer. The body of evidence to answer each question was used to formulate an evidence-based recommendation graded A–D A - Evidence of type I or consistent findings from multiple studies of types II, III or IV B - Evidence of types II, III or IV and findings are generally consistent C - Evidence of types II, III, or IV but findings are inconsistent D - Little or no systematic empirical evidence. No validated risk model for patient risk-factors currently exists. Therefore, clinical judgement should form the basis of risk-assessment based on these factors. References Aapro MS, et al. Eur J Cancer. 2006. In press. Smith TJ, et al. J Clin Oncol. 2006;24:3187-3205. NCCN. Myeloid growth factors v1.2006. Available at: http://www.nccn.org Last accessed 3 August, 2006. 1Aapro MS, et al. Eur J Cancer 42: 2433-2453, 2006 2Smith TJ, et al. J Clin Oncol 24:3187-3205, 2006

Empfehlungen der EORTC Fußnotentext zum Dia: d Diese Tabelle bezieht sich auf die Prophylaxe während des ersten und aller folgenden Chemotherapiezyklen bei soliden Tumoren und nicht-myeloischen malignen Erkrankungen. Siehe Myeloid Growth Factors for Prophylaxis of Febrile Neutropenia and Maintenance of Scheduled Dose Delivery [Myeloische Wachstumsfaktoren für die Prophylaxe von febriler Neutropenie und die Aufrechterhaltung der geplanten Dosiszufuhr] (MGF-C). e Bei der Einstufung des individuellen Risikos eines Patienten müssen viele Faktoren beurteilt werden; dazu zählen Art des Chemotherapieregimes (Siehe Examples of Chemotherapy Regimens and Risk of Febrile Neutropenia [Beispiele für Chemotherapieregime und Risiko von febriler Neutropenie] MGF-A) und patientenspezifische Risikofaktoren (Siehe Patient Risk Factors for Developing Febrile Neutropenia [Patientenspezifische Risikofaktoren für die Entwicklung febriler Neutropenie] MGF-B). f Siehe Risk Factors that may Compromise Ability to Deliver Full-dose Chemotherapy [Risikofaktoren, die die Möglichkeit der Gabe einer Volldosis-Chemotherapie beeinträchtigen können] (MGF-D). g Ein Kriterium, das für den Patienten ein hohes Risiko birgt, besteht in einer während des unmittelbar vorangegangenen Zyklus bereits aufgetretenen neutropenischen Komplikation, wenn keine Reduktion der Dosisintensität geplant ist. h Für folgende Endpunkte besteht Evidenz der Kategorie 1: Risiko von febriler Neutropenie, Hospitalisierung und intravenöse Antibiotika. i Einsatz von CSF nur dann in Erwägung ziehen, wenn die Patienten aufgrund febriler Neutropenie einer signifikanten Gefahr schwerwiegender medizinischer Konsequenzen einschließlich tödlicher Konsequenzen ausgesetzt wären. j Die Anwendung einer mit hohem Risiko verbundenen Chemotherapie in diesem Setting ist eine schwierige Entscheidung und erfordert eine eingehende Diskussion zwischen Arzt und Patient. Falls die patientenspezifischen Risikofaktoren für diese Kategorie sprechen, erscheint der Einsatz von CSF vernünftig. Es sollten andere Möglichkeiten in Betracht gezogen werden, zum Beispiel die Anwendung einer weniger stark myelosuppressiven Chemotherapie oder eine Dosisminderung, sofern der jeweilige Vorteil vergleichbar ist. Genehmigte Reproduktion der Leitlinien zum Einsatz myeloischer Wachstumsfaktoren des NCCN (2.2005). ©2005 National Comprehensive Cancer Network. Alle Rechte vorbehalten. Diese Leitlinien und die hierin enthaltenen Illustrationen dürfen ohne ausdrückliche schriftliche Genehmigung des NCCN in keinerlei Form für keinerlei Zweck reproduziert werden. Die neueste und vollständige Version der Leitlinien findet sich online unter www.nccn.org. Aapro et al, Eur J Cancer 42: 2433-2453, 2006

Febrile Neutropenie 41.779 Patienten mit febriler Neutropenie (ANC <500, Temp>38,0°) Mortalität Solide Tumoren: 8% Dauer des stationären Aufenthalts Solide Tumoren: 8 Tage Kosten Solide Tumoren: $13.354 Kuderer et al, Cancer 106:2258-2266, 2006

Klinische Diagnostik Anamnese Körperliche Untersuchung Vitalparameter Röntgen-Thorax 2 separate Blutkulturen (aerob/anaerob) auch aus liegenden Venenkathetern Urinkultur Gesamtlabor, ggf. mit Laktat

Therapie Sofortiger Beginn mit empirischer Antibiose bei: Fieber Nachweis einer Infektion ohne Fieber In 30% gelingt Erregernachweis Auch nach Erregernachweis keine Einengung der Antibiose

Risikoeinteilung Niedriges Risiko Mittleres Risiko Hohes Risiko Erwartete Neutropeniedauer </= 5 Tage ECOG 0-2 Keine starken Beschwerden Keine Chinolonprophylaxe in letzten 7 Tagen Mittleres Risiko Erwartete Neutropeniedauer 6-9 Tage Hohes Risiko Erwartete Neutropeniedauer >/= 10 Tage Link et al, Ann Hematol 82 (Suppl 2): S105-S117, 2003

Therapiemodifikationen bei febriler Neutropenie Hochrisiko Fieber >72h Tazobac 3x4,5 g/d Standardrisiko Fieber >72h + Gentamicin 3-5 mg/kg Standardrisiko Fieber >72h Zienam 4x500 mg/d + Diflucan Hochrisiko Fieber >72h + Diflucan 1x400 mg/d Amphotericin B Bei Mucositis, Katheterinfektion, MRSA Vancomycin 2x1000 mg/d

Therapiedauer Granulozyten <1000/ml, 7 Tage nach Entfieberung Keine klinischen Infektionszeichen mehr nachweisbar Antibiotikatherapie insgesamt über mindestens 7 Tage Link et al, Ann Hematol 82 (Suppl 2): S105-S117, 2003

„zielgerichtete Therapie“ „old dogs“ Doxorubicin/ Epirubicin Topoisomerase IIα Paclitaxel/ Docetaxel Mapτ Vinorelbin Mikrotubuli Capecitabine Dihydropyrimidin-dehydrogenase Tamoxifen ER-α „new biologicals“ Trastuzumab Her-2 Lapatinib Her-1, Her-2 Bevacizumab VEGF Everolimus mTOR Sunitinib PGFR, VEGFR, KIT, FLT3

„new biologicals – new side effects“ Pathophysiologie unklar Anti-EGFR-mAb, EGFR-TKI Lapatinib+Capecitabine (any: 60 %; IV°: 1%) Herzinsuffizienz Trastuzumab: 3,8 % Lapatinib: 1,6 % Akne 50-100 % EGFR-Inhibition (outcome-assoziiert) dosisabhängig, Antiseptika, Erythromycin Antiangiogenese: art. Hypertonie Wundheilungsstörung Blutung Antiangiogenese: Proteinurie Therapieabbruch > 3g/24 h Hand-Fuß-Syndrom