Prävention und Therapie der Osteoporose: Was gibt es Neues? Dr. Katharina Schiessl Klinik für Reproduktions-Endokrinologie UniversitätsSpital Zürich

Osteoporotische Frakturen Klassische Frakturorte: Hüfte (Schenkelhals) Wirbelsäule Vorderarm (Radius) Proximaler Humerus Inzidenz von 3 häufigen Frakturen bei der Frau (pro 100 Frauen/Jahr in jeder Altersgruppe) Wirbelfrakturen Hüftfrakturen Vorderarm- frakturen Alter (Jahre)

Veränderung der Knochenmasse im Verlauf des Lebens Aufbau der max. Maximale Knochenmasse Knochenverlust Knochenmasse Menopause Aufbau > Abbau Knochenmasse The decline in oestrogen levels after the menopause leads to increased bone loss During growth, the balance between bone formation and resorption is positive, such that each round of remodelling results in the gain of bone mass.1 Oestrogen deficiency following the menopause leads to an increase in bone resorption relative to formation and hence a loss in bone mass.2 References Seeman E et al. Bone Quality - The Material and Structural Basis of Bone Strength and Fragility New Engl J Med 2006;354:2250–2261. Raisz LG. Pathogenesis of osteoporosis: concepts, conflicts, and prospects J Clin Invest 2005;115:3318–3325. Abbau > Aufbau Alter (Jahre) 1. Raisz LG. J Clin Invest 2005;115:3318–3325 2. Lanham-New SA. Proc Nutr Soc 2008;67:163–176. 3. Burger H et al. Am J Epidemiol 1998;147:871–879. 4. Recker R et al. J Bone Miner Res 2000;15:1965–1973. 5. Sambrook P et al. Baillieres Clin Rheumatol 1993;7:445–457. 6. Weaver CM et al. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 7th ed. 2008:206–208. -3-

Knochenmodellierung durch Auf- und Abbau Osteoklast Osteoblast Osteoclasts and osteoblasts are essential to bone remodelling Osteoclasts Osteoclasts are derived from monocyte/macrophage precursor cells of haematopoietic lineage.1 These precursor cells undergo a sequence of events including proliferation, differentiation and fusion to form a mature osteoclast that is able to resorb bone.1 Activated osteoclasts adhere to the bone matrix and secrete acid and lytic enzymes to erode the underlying bone,1 leaving saucer-shaped cavities called Howship’s lacunae on the bone surface and cavities within the cortex.2 Osteoblasts Osteoblasts are derived from mesenchymal stem cells within the bone marrow.3 The osteoblasts secrete un-mineralised bone matrix (osteoid; cream-coloured material surrounding osteoblast in image) and then become incorporated within the matrix after it hardens. The embedded osteoblasts will then undergo a morphological change to form osteocytes;2 osteoblasts at the surface of the bone will form bone-lining cells.2 The remaining osteoblasts will undergo apoptosis.2 References Boyle WJ et al. Osteoclast differentiation and activation Nature 2003;423:337–342. Dempster DW. Chapter 2. Anatomy and Functions of the Adult Skeleton. In: Favus M, editor. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 6th ed. 2006:7–11. Askmyr M et al. What is the true nature of the osteoblastic hematopoietic stem cell niche? Trends Endocrinol Metab 2009;20:303–309. Osteoklasten resorbieren älteren oder beschädigten Knochen Osteoblasten bilden neuen Knochen nach der Resorption durch die Osteoklasten Form follows function (Julius Wolff 1836-1902) Seeman E et al. New Engl J Med 2006;354:2250–2261. -4-

Knochen-Remodelling Ruhe Resorption Umwandlung Formation Hämatopoetische Stammzellen Monocyte Mesenchymale Stammzellen Präosteoklast Präosteoblast Bone-lining cell Osteoklast Osteoblast Osteozyt Makrophage Osteoid Osteoklasten stammen von Monozyten und Makrophagen der hämatopoetischen Linie ab über differenzieren/proliferieren. Sie heften sich an unmineralisierte Knochenmatrix an und sezernieren saure und lytische Enzyme, die den Knochen errodieren: daraus entstehen die sogenanntern Howshipschen Lakunen. Der initiative Reiz zum Umbau entstammt wahrscheinlich der Interaktion von Osteozyt und lining cells. Osteoblasten entstammen mesenchymalen Stammzellen des Knochenmarks. Sie sezernieren ein unmineralisierte Knochenmatrix (osteoid) und werden dann als Osteozyten in die Matrix bei der Aushärtung eingelagert. Oberflächliche Osteoblasten werden zu den lining cells, übrige fallen der Apoptose anheim Neuer Knochen Alter Knochen Ruhe Resorption Umwandlung Formation Mineralisation Ruhe

Entwicklung Osteoblast-Osteozyt Exprimierte Marker Lynda bonewald. Osteozyt meldet an Osteoblast, wann Lakune aufgefüllt Figure 1. Expression of markers during osteoblast-to-osteocyte ontogeny. The osteocyte appears to be the descendant of the matrix-producing osteoblast, which is a descendant of the mesenchymal stem cell known to express markers such as Stro1, CD29, CD105, CD166. Matrix-producing osteoblasts express Cbfa1 and Osterix, necessary for osteoblast differentiation, followed by alkaline phosphase and collagen, necessary for the production of osteoid. Osteocalcin is produced by the late osteoblast and continues to be expressed by the osteocyte. By some unknown mechanism, some designated cells begin to embed in osteoid and begin to extend dendritic projections, keeping connections with already embedded cells and cells on the bone surface. Molecules such as E11/gp38 and MT1-MMP appear to play a role in dendrite/canaliculi formation, whereas molecules such as destrin and CapG regulate the cytoskeleton. PHEX, MEPE, and DMP-1 regulate biomineralization and mineral metabolism, and FGF-23 regulates renal phosphate excretion. FGF-23 is elevated not only in osteocytes from hypophosphatemic animals but also in those of normal rats.112 Sclerostin is a marker of the mature osteocyte and is a negative regulator of bone formation.45 ORP150 may preserve viability of this cell in a hypoxic environment.23 Osteozyt meldet über Sklerostin an Osteoblast, dass Lakune genug aufgefüllt Oester s.o. Neues Target für Therapieoption, kann z.Zt. Mit 4 verschiedenen Kits gemessen werden, aber Vorsicht: jeder misst etwas anderes. Unklar, ob aktiver Metabolit gemessen wird. Bonewals L. Journal of bone and Mineral Research 201;26(2):229-38; Oester M et al. Calcif Tuss Int 2010,87:99

= + Knochenstabilität Knochendichte Knochenqualität Knochenstabilität Ca. 80% des adulten Skelettes besteht aus kortikalem, ca. 20% aus trabekulärem Knochen Trabekulärer Knochen Kortikaler Knochen The human skeleton has multiple functions… The adult human skeleton is made of 213 bones.1 Each bone has one or more specific functions, which can include: Structural support and movement e.g. long bones are levers for muscles.1 Protection of vital organs e.g. ribs and skull.1 Maintenance of mineral homeostasis – bone is a repository for calcium and is a source of cytokines and growth factors.1 There are two types of bone: cortical and trabecular. Cortical bone makes up 80% of the skeleton, while trabecular bone comprises 20% of the skeleton, although it is important to note that the relative percentages of cortical and trabecular bone vary significantly between different skeletal sites.1 Reference Dempster DW. Chapter 2. Anatomy and Functions of the Adult Skeleton. In: Favus M, editor. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 6th ed. 2006:7-11. = + Knochendichte Knochenqualität Knochenstabilität -7-

Einflussfaktoren Genetik Ernährung Lebensführung (lifestyle) Vitamine und Mineralien Protein Mangelernährung Schadstoffe Lebensführung (lifestyle) Noxen (Alkohol, Nikotin) Bewegung Hormonelle u. metabolische Faktoren Hyperthyreose, Cortikoide 8

WHO Fracture Risk Assessment Tool Evaluiert das 10-Jahres-Frakturrisiko auf der Basis epidemiologischer Daten für verschiedene Länder http://www.shef.ac.uk/FRAX/index.jsp?lang=en

Vorangegangene Frakturen (Wirbelfrakturen) Signifikante Risikofaktoren Alter Geschlecht Tiefer BMI Familienanamnese Rauchen Alkohol Sekundäre Ursachen Rot: stärkste Parameter

Relative Zunahme des Frakturrisiko (%) Vorangegangene Frakturen Relative Risikozunahme bei Patienten mit vorgängiger Fraktur Relative Zunahme des Frakturrisiko (%) Previous fracture doubles the risk of subsequent fractures (betrifft alle Frakturen, nicht nur osteoporotische) A previous fracture history approximately doubles the risk of subsequent fractures compared with individuals with no history of fracture. This association applies over and above variations in BMD.1 For patients who have had vertebral fractures, the risk of a subsequent vertebral fracture is four times greater than patients who have not experienced a fracture. This risk increases further with the number of vertebral fractures that a patient experiences.2 References Kanis JA et al. A meta-analysis of previous fracture and subsequent fracture risk Bone 2004;35:375–382. Klotzbuecher CM et al. Patients with Prior Fractures Have an Increased Risk of Future Fractures: A Summary of the Literature and Statistical Synthesis J Bone Min Res 2000;15:721–739. Alter (Jahre) Eine Fraktur kann das Risiko für eine erneute Fraktur verdoppeln1 Eine Wirbelfraktur vervierfacht das Risiko für eine erneute Wirbelfraktur2 Kanis JA et al. Bone 2004;35:375–382. 2. Klotzbuecher CM et al. J Bone Min Res 2000;15:721–739. -11-

Patienten mit vorgängier Fraktur Mortalitätsrate/ 100 Personen-Jahre Frakturen erhöhen das Mortalitätsrisiko Mortalitätsraten von Frauen mit Fraktur vs. gesunde Population in Abhängigkeit des Alters Gesunde Population Patienten mit vorgängier Fraktur Mortalitätsrate/ 100 Personen-Jahre A fracture increases the risk of mortality; a subsequent fracture increases the mortality risk further1 Mortality rates are consistently higher in patients who have experienced a fracture compared with the general population.1 The risk of mortality remains elevated for 5 years for all fracture types and for up to 10 years for hip fractures.1 In addition, subsequent fracture is associated with increased mortality risk for a further 5 years.1 Reference Bliuc D et al. Mortality Risk Associated With Low-Trauma Osteoporotic Fracture and Subsequent Fracture in Men and Women. JAMA 2009;301:513– 521. Alter (Jahre) Eine weitere Fraktur ist mit einer zusätzlichen/weiteren Erhöhung des Mortalitätsrisikos während der nächsten 5-10 Jahre verbunden Bliuc D et al. JAMA 2009;301:513–521. -12-

Rheumatoide Arthritis muss bestätigt sein, Arthrose wäre Schutzfaktor Vorausgegangene Fraktur: im Erwachsenenalter spontan oder als folge eines inadäquaten Traumas Glukocortikoide: derzeit oder früher während mindestens 3 Monaten oral ≥ 5mg Prednisolon-Äquivalent Rheumatoide Arthritis muss bestätigt sein, Arthrose wäre Schutzfaktor Sekundäre Osteoporose bei Vorhandensein von Typ I Diabetes Osteogenesis imperfecta Hyperthyreose langjährig unbehandelt Hypogonadismus/frühe Menopause Chronische Mangelernährung/Malabsorption Chronische Lebererkrankung Knochendichte: DEXA Referenzmessung, Schenkelhals absoluten Wert in g/cm² oder T-score, wenn nicht durchgeführt: leer lassen Antwort unbekannt: nein eingeben Neue Untersuchung Karlsson et al ASBMR 2011, Schweden: Frakturen im Kindesalter schon Risikoerhöhung Sekundäre Risikofaktoren kummulieren im Risiko, neue Untersuchung J Comston et al ASBMR 2011,MO0377 aus England, mehr als 52.000 Frauen: risikoerhöhung durch M. Parkinson, MS, Rheuma, chron. Bronchitis, DM I, entzündliche Colitis, Osteoarthritis, Herzerkrankungen, Asthma, Stroke L Giangrego(e?)rio et al ASBMR 2011 1091: Manitoba-Kohorte: Diabetes erhöht Risiko um 50 %; egal, ob Insulin oder nicht (Schwartz et al. JAMA 2011,305:2184-92) bei Diabetes Osteoblasten mit Funktionsdefekt

Nur bei unbehandelten PatientInnen einsetzbar Wichtig: Nur bei unbehandelten PatientInnen einsetzbar Nur ausgelegt für PatientInnen 40-90 Jahre Berücksichtigt ethnische Minderheiten (ausser USA) nicht Unterschätzt Situation bei frühen Wirbelkörperfrakturen Berücksichtigt nicht Knochendichte Wirbelsäule Dosiseffekt Nikotin, Alkohol, Glukokortikoide nicht erfasst (Bei tiefer oder hoher Exposition wird Effekt über- oder unterschätzt) Stürze nicht berücksichtigt Unterschätzt, wenn BMD WS deutlich niedriger und umgekehrt J Dinigan et al. ASBMR 2011, SUO381: erhöhtes Risiko bei ≥3 Stürzen Zu Glucocortikoiden:Leib et al.J Clin Densitom 2011,14(3):212-19; Kanis et al. Osteop Int 2011,22:809-16 Frax erfasst ungefähr Spanne 2,5 bis 7,5 mg Prednisoläquivalent, darüber und darunter Korrekturfaktor

Wie lange dauert es bis zur Fraktur? Frauen ohne Osteoporose, Hüft- oder Wirbelfraktur ≥67y 15 Jahre follow up mit DXA Adjustiert nach Alter, BMI, Östrogeneinnahme, Fraktur >50, Rauchen, orale Glucocorticoide, Rheumatoide Arthritis Ausschluss bei Biphosphonaten, Calcitonin, Raloxifen Endpunkt: 2% der Frauen haben Hüft- oder Wirbelfraktur Normaler BMD (T-score ≥-1): > 20 Jahre Leichte Osteopenie (T-score -1.01-1.49): ~14 Jahre Mittlere Osteopenie (T-score -1.5-1.99): ~ 5 Jahre Fortgeschr. Osteopenie (T-score -2-2.49): ~ 5 Jahre Hochgerechnet Wahrscheinlichkeit, Fazit ist, dass ältere Frauen mit gutem BMD ziemlich sicher keine osteoporotische Frakturgefahr haben Gourlay et al. ASBMR 2011, 1059

Ernährung

Proteine Täglich fettarme Produkte bevorzugen bei Übergewicht Empfohlene Tagesmenge: 0.8-0.9 g/kgKG ≈ 52-58g bei 65 kg ≈ 60-68g bei 75 kg o.8 g gilt für Erwachsene bis 65 Jahre, 0.9 g für Ältere. Schweizer Gesellschaft empfiehtl einfach täglich

Proteine o.8 g gilt für Erwachsene bis 65 Jahre, 0.9 g für Ältere

Vitamin D 25-OH-D Blutspiegel: Normalbereich >20 μg/l Empfohlen: >30 μg/l Kontrolle bei Adipositas BMI >35 Lichtmangel Hohes Alter, Heimbewohner Epilepsie Chronische Störungen Niereninsuffizienz Entzündl. Darmerkrankung Exokrine Pankreasinsuffizienz Z. n. Magenresektion

Vitamin D Mangel korreliert mit MS-Inzidenz und Auftreten maligner Tumore (Kolon, Mamma) macht anfälliger für bakterielle und virale Erkrankungen korreliert mit Insulinresistenz und Bluthochdruck-Risiko Vitamin D-Polymorphismus-Träger haben erhöhtes Risiko für Autoimmunerkrankungen Einnahme korreliert mit niedrigerer Inzidenz an Rheumatoider Arthritis und Diabetes mellitus Typ I Cave: Hauteigene Kapazität zur Vitamin D-Produktion nimmt im Alter um das 4fache ab!

Kann Vitamin D Stürze verhindern? Studie doppelblind placebokontrolliert 2003-8 N=2256 Frauen ≥ 70y mit hohem Frakturrisiko (Hüfte) in Australien 500.000 IE Cholecalciferol jeden Herbst/Winter über 3-5 Jahre Annual high-dose oral vitamin D and falls and fractures in older women: a randomized controlled trial Kriterien für high risk waren mütterliche Hüftfraktur, vorangegangene Fraktur, Stürze Sturzrate vor allem in ersten drei Monaten hoch 15 % mehr Stürze und 26 % mehr Frakturen als Placebogruppe Sanders, K. M. et al. JAMA 2010;303:1815-1822

Führt zuviel Kalzium zu Verkalkung? Metaanalyse Studiendaten 1966-2010: 15 Studien Insgesamt 15 Studien, die die Kriterien erfüllten. Keine Einzelstudie konnte einen negativen Endpunkt belegen Cumulative incidence of myocardial infarction, stroke, composite of myocardial infarction, stroke, or sudden death, and death by treatment allocation in five studies that contributed patient level data.  Kumulative Inzidenz Myokardinfarkt, Insult, plötzlicher Tod oder Mischung aus diesen sowie Tod während Behandlung Bolland M J et al. BMJ 2010;341:bmj.c3691

Hypothese: Erhöhter Kalziumspiegel führt zu Gefässverkalkung und in Folge zu CVD Problem: Mechanismus bisher nur für Patientinnen mit chronischem Nierenversagen nachgewiesen Ereignisserfassung war nicht Studienendpunkt, sondern wurde über Eigenberichte, Klinikeinweisungen und Totenscheine erfasst Adjustierung bezüglich Risikofaktoren (KHK, Nikotin, Lipidspiegel, Hypertonie) nicht möglich, da Daten bei der Hälfte der Studien fehlten Keine Einzelstudie erbringt signifikantes Ergebnis Bei Nierenversagen Problem der hohen Phosphatspiegel, das bei gesunden nicht besteht Keine Konsequenz für den Praxisalltag, ausser Vermeidung exzessiv hoher Dosen Einbezug der Aufnahme über die Ernährung

Referenzwerte Einnahme von Kalzium und Vitamin D - Institute of Medicine - Lebensabschnitt Kalzium mg/d empfohlen Obergrenze Vitamin D mg/d 14-18 Jahre 1300 3000 600 4000 19-30 Jahre 1000 2500 31-50 Jahre 51-70 Jahre w 1200 2000 > 70 Jahre 800 Ross AC eta al. J Clin Endocinol Metab 2011;96:53-8

Die bewegte Frau

Bewegung als Prophylaxe und Behandlung der Osteoporose Cochrane Neu-Analyse 2011: 43 Studien, 4320 postmenopausale Frauen Statisches Gewichtseinwirkung (z.B. Einbeinstand) Dynamische gewichtsbelastete Bewegung (Walking, Tai Chi) Dynamische forcierte gewichtsbelastete Bewegung (Jogging, Tanzen, Langlauf, Vibrationsplattform) Gewichtsentlastetes Training (wenig Gewicht, viele Wiederholungen) Forciertes gewichtsentlastetes Training (progressiver Widerstandsanstieg) Kombinationen Nur randomisiert kontrollierte Studien, Bewegungsprogramme 10 kürzer als 12 Monate, 26 über 12 Monate, 7 länger 12 Monate Erste Analyse war aus 2002 Howe TE et al. Cochrane Library 2011

Bewegung als Prophylaxe und Behandlung der Osteoporose Effektivste Massnahme bezüglich Knochendichtezunahme: Schenkelhals: Forciertes gewichtsentlastetes Training Wirbelsäule: Kombinationen Nachbeobachtungszeit für Frakturauswirkungen zu kurz Insgesamt erlitten 11 Frauen ohne Bewegungstherapie versus 7 Frauen mit Therapie eine Fraktur Nur randomisiert kontrollierte Studien, Bewegungsprogramme 10 kürzer als 12 Monate, 26 über 12 Monate, 7 länger 12 Monate Erste Analyse war aus 2002 Howe TE et al. Cochrane Library 2011

Was ist mit der Power Plate? Hypothese: Vibrationstherapie als Prophylaxe und Therapie Osteoporose oder Stürze Daten unklar Kanadische Studie mit postmenopausalen Frauen zeigte nach 1 Jahr power plate Therapie keinen Vorteil, sondern sogar Nachteile (?) Reviews zeigen geringen Anstieg der Knochendichte Theiler 2011, mündliche Kommunikation von Ergebnissen ASBRM

Bewegung tgl. 30 min, mittlere Intensität, am besten im Freien Walken, Wandern, Tanz, Tai-Chi, Gymnastik, Skilanglauf, Krafttraining Zusatznutzen: Muskelkraft, Gleichgewicht, Kognition, Koordination

Diagnostik: wer und wann?

Knochenscreening Fehlende Evidenz für den Effekt von Screening auf Frakturverhütung (keine randomisierten kontrollierten klinischen Studien, 1 Beobachtungsstudie positiv) Klarer Zusammenhang zwischen BMD  und Frakturwahrscheinlichkeit Empfehlungen: Evaluation aller > 50 Jahre auf Risikofaktoren mit einem entsprechend validen Tool (z.B. FRAX) BMD Frauen ≥ 65, Männer ≥ 70 Jahre oder bei Risikofaktoren BMD ist Knochendichtemessung ACPM (American College of Preventive Medicine) Am J Prev Med 2009:36;366-75

Indikation zur Diagnostik Frauen, Alter in Jahren < 50 50-60 >60 Orale Glucocorticoide >5mg Prednisolonäquivalent >3Monate + Wirbelfraktur Cushingsyndrom Primärer Hyperparathyreoidismus Hypogonadismus, Menopause <42 Jahre Nichtvertebrale Fraktur >50 Jahre Aromatasehemmertherapie Rheumatoide Arthritis Untergewicht Glitazontherapie Nikotin >10 Zigaretten/die Multiple Stürze (>1x in 12 Monaten) Immobilität Proximale Femurfraktur eines Elternteils Diabetes mellitus Typ 1 TSH-Wert <0,3 mU/l Evidenzgrade: A = randomisierte, kontrollierte Studien Eignung nachgewiesen B = mindestens eine quasi-experimentelle Studie Eignung bedingt belegt C = mindestens eine nicht-experimentelle Studie Eignung wahrscheinlich D = Expertenmeinung Eignung begründet vermutet Einzelfallentscheidung Vorsicht bei Vorträgen in der Schweiz: ist abgeändert zu den Evidenzgraden Nach Leitlinien SVGO 2010

Prophylaxe

Tägliche Osteoporoseprophylaxe: Mindestens 3 Portionen Milch und –produkte über den Tag verteilt Ergänzen mit kalziumreichem Mineralwasser und Gemüse, fettreichem Fisch Mindestens 2-3 x wöchentlich 10 Minuten Sonneneinstrahlung Arme+Beine oder Hände+Arme+Gesicht Regelmässige Bewegung Vermeiden von Nikotin, übermässigem Alkohol- und Kaffeegenuss Vermeiden von Untergewicht BMI <20 Cave: Zuchtfisch hat weniger Vitamin D

Therapie

Wann therapieren? Medikamentöse Therapie, wenn absolutes 10-Jahres-Frakturrisiko (FRAX) entsprechend dem einer Gleichaltrigen mit prävalenter Fraktur T-Score LWS oder Femur (Hals oder total) im osteoporotischen Bereich Nach: SVGO Leitlinien 2010

Therapieprinzipien Antiresorptiv Östrogen, SERM Biphosphonate Denosumab (Calcitonin) Anabol Parathormon Sklerostin-Antikörper OSTEOKLAST OSTEOBLAST Osteoporosetherapie und ihre Ansatzpunkte an Osteoklasten/Osteoblasten. Src: eine «non-receptor»-Protein-Tyrosin-Kinase, ClCN7: Chloride channel 7, JNK: c-Jun- N-terminale Kinasen, TRAF2: Tumour-necrosis-factor-(TNF-)Rezeptor-assoziierter Faktor 2, RANKL: Rezeptor-Aktivator des nukleären Faktors kB-Ligand, avb3: Integrin, E2: Östrogene, SERM: selektiver Östrogen-Rezeptor-Modulator, SARM: selektiver Androgen- Rezeptor-Modulator, hrPTH: humanes rekombinantes Parathormon, DKK1: Dickkopf-1, ein löslicher Hemmer des «wingless/int (Wnt) signaling» und der Osteoblastogenese. Kränzlin, Meier Swiss Medical Forum 2011;11(3):21-28

Östrogenrezeptormodulatoren SERMs: Raloxifen Dosierung: 60 mg täglich Zugelassen zur Prävention und Therapie der Osteoporose (T-score ≤ -1 Wirbelsäule/Vorderarm) In USA 2007 zugelassen zur Prävention bei Hochrisikopatientinnen für Mammakarzinom (Gail-Score) Daiichi-Sankyo

Östrogenrezeptormodulatoren: Raloxifen Ideale Patientin: postmenopausal ohne Beschwerden 50 - 70 Jahre mit hohem Risiko für oder Zustand nach Wirbelfraktur und hohem Mammakarzinomrisiko Reduziert osteoporotische Frakturen an der WS signifikant Protektiv bezüglich Mammaca Positiven Einfluss auf Lipidprofil kein endometrialer Effekt (benigne Polypen) Kein Effekt bei vorhandener Arteriosklerose Erhöht Thromboembolie-Risiko: Stopp bei Immobilisation erhöht Risiko für tödlichen Insult bei Patientinnen mit KHK Verstärkt oder induziert vasomotorische MP-Symptome Daiichi-Sankyo; Risikoerhöhung stroke ab Framingham stroke risk score 13; Gail Score siehe National Cancer Institute USA

SERM: Bazedoxifen (Conbriza®) Indikation: Prävention u. Therapie der Osteoporose bei Frauen mit erhöhtem Frakturrisiko Dosierung: 20 mg täglich Kein Unterschied in MammaCa-Rate Keine proliferative Wirkung auf Endometrium Erhöht signifikant Knochendichte WS u. Hüfte Signifikante Reduktion vertebraler Frakturen Ansteigender Effekt bei vorbestehenden Frakturen Erhöht Thromboembolierisiko (x 5 für TVT) Verstärkt oder induziert vasomotorische Menopausensymptome Augenblicklich Phase III- Studie in Anwendung mit Östrogen Pfizer. Ev. Auch bei nichtvertebralen Wirksam bei Patientinnen mit hoher Frakturwahrscheinlichkeit (>20%) Gallagher et al. ASBRM 3011, 1133

Differenzierter Osteoklast Verminderter Östrogen-spiegel Regulierung des Knochenumbaus durch RANK/-Ligand/Osteoprotegerin- Wirkmechanismus RANK Ligand Signalprotein TNF-Superfamilie RANK receptor activator of nuclear factor kB OPG Osteoprotegerin (Protein) Osteoklasten Vorläufer- zellen Differenzierter Osteoklast Verminderter Östrogen-spiegel Aktivierter Osteoklast Reduction in oestrogen increases RANK Ligand expression, causing increased bone resorption Oestrogen deficiency is critical to the pathogenesis of osteoporosis.1 Postmenopausal women express higher levels of RANK Ligand than premenopausal women.2 This increase in RANK Ligand leads to greater osteoclastogenesis, and osteoclast function and survival, consequently resulting in increased bone resorption.2,3 References Raisz LG. Pathogenesis of osteoporosis: concepts, conflicts, and prospects J Clin Invest 2005;115:3318–3325. Hofbauer LC et al. Clinical Implications of the Osteoprotegerin/RANKL/RANK System for Bone and Vascular Diseases JAMA 2004;292:490–495. Boyle WJ et al. Osteoclast differentiation and activation Nature 2003;423:337–342. Osteoblasten Boyle WJ et al. Nature 2003;423:337–342. 2. Kostenuik PJ et al. Curr Pharm Des 2001;7:613–635. -41-

Vermehrter Knochenabbau OPG RANK Ligand In postmenopausal osteoporosis, the decline of oestrogen leads to excess RANK Ligand and excess bone resorption1 Oestrogen deficiency is critical to the pathogenesis of osteoporosis.2 Postmenopausal women express higher levels of RANK Ligand than premenopausal women.1 This increase in RANK Ligand leads to greater osteoclastogenesis, and osteoclast function and survival, consequently resulting in increased bone resorption.1,3 Excess bone resorption leads to weakened bones that are susceptible to fracture i.e. osteoporosis.4 References Hofbauer LC et al. Clinical Implications of the Osteoprotegerin/RANKL/RANK System for Bone and Vascular Diseases JAMA 2004;292:490–495. Raisz LG. Pathogenesis of osteoporosis: concepts, conflicts, and prospects J Clin Invest 2005;115:3318–3325. Boyle WJ et al. Osteoclast differentiation and activation Nature 2003;423:337–342. Seeman E et al. Bone Quality — The Material and Structural Basis of Bone Strength and Fragility New Engl J Med 2006;354:2250–2261. Menopause-bedingter Abfall des Östrogenspiegles führt zu einem RANK Ligand-Anstieg und erhöhtem Knochenabbau Hofbauer LC et al. JAMA 2004;292:490–495. -42-

Denusomab (Prolia®) Humaner monoklonaler AK gegen RANKL Senkung vertebraler, nonvertebraler und Hüftfrakturen Linearer Anstieg der Knochendichte unter 8 Jahren Therapie Schnelle Abnahme der Knochenresorptionsmarker (1 Monat), langsamer der Knochenformationsmarker (6Monate) NW selten: Ekzeme, Blähungen, Weichteilinfektionen Wirkung reversibel: 6-12 Monate nach Absetzen Surrogatmarker wieder auf oder über Ausgangsniveau Anwendungsdauer und Frakturrate nach Absetzen unklar Wirkt extrazellulär auf allen Stufen der Osteoklastenbildung Kränzlin, Meier Swiss Medical Forum 2011;11(3):21-28

Plastizität des Knochens Geringere Knochenumbau bedingt nicht unbedingt besseren Knochen, da verstärkte Mineralisation und älteres Kollagen Das (Wolff-Transformationsgesetz, engl. Wolffs law, Original: Das Gesetz der Transformation der Knochen - 1892) wurde vom Berliner Anatom und Chirurgen Julius Wolff (1835–1902) im 19. Jahrhundert aufgestellt. Es besagt, dass der Knochen sich aufbaut und an Festigkeit zunimmt, wenn er belastet wird. Wird der Knochen hingegen nicht oder nur wenig belastet, baut er sich ab.

Wirkmechanismus Biphosphonate Drei Wirkmechanismen in Diskussion: Hohe Bindungsaffinität zu Kalzium-Phosphatkristallen des Knochens Quelle Abbildungen: roche-Seite. Biphos binden an CaPh-Kristalle und werden mit Ihnen inkorporiert, wirken dann antiresorbtiv Baron et al . Bone 2011; 48(4):677-92

NW Biphosphonate Kieferosteonekrose Nierentoxizität Vorhofflimmern? V.a. Krebspatienten, 1-2% Therapiepause 6 Wochen vor kieferchirurgischen Manipulationen Nierentoxizität Transsiente Kreatininerhöhung Nierenfunktionsprüfung vor jeder Infusion Vorhofflimmern? Metaanalyse 2010 keine Signifikanz Ösophagitiden, hämorrhagischen Ulzerationen Einnahmehinweise morgens nüchtern mit 200 ml Wasser, 30 min nicht mehr hinlegen Atypische Femur-Frakturen ohne adäquates Trauma bei verdickter Kortikalis ?

Biphosphonate und atypische Femurfraktur Keine Risikoerhöhung (Black et al. NEJM 2010) Task force American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR): mögliche leichte Risikoerhöhung, beobachet weiter Schwedische Studie Nationales Patientenregister 12777 Frauen >55 Jahre mit SH-Fraktur 2008 bei 59 Diagnose atypische Femurfraktur, davon 46 (78%) unter Biphosphonaten absolutes Risiko jedoch so klein, dass Nutzen überwiegt (Schilcher et al. NEJM 2011;364:1728-37)

Biphosphonate Prolongierte Wirkung durch Inkorporation in Knochen Patientinnen, die nach 3 Jahren Therapie keinen wesentlichen Erfolg mit Anstieg der Knochendichte zeigen, haben nach Absetzen erhöhte Frakturrate vertebral Nach 5 Jahren Therapie kein wesentlicher Benefit mehr durch Prolongieren Daten zu frakturrate von Zolendronat, sei aber auch wie bei Alendronat. Raten zu Weiterbehandlung.

Funktion Osteoklast Protease, die von Osteoklasten sezerniert wird und dem Kollagenabbau dient Motyckova, Fischer.Curr Mol Med 2002;2(5):407-21

Cathepsin K Funktionsverlust Cathepsin K führt zum fehlenden Abbau von Kollagenmatrix bei weiter funtionierender Demineralisation ►vermehrte Knochenmasse von verminderter Stabilität Knock-out Mäuse haben verminderten trabekulären Knochen Mutationen führen zur Pyknodysostose (Kleinwuchs, Veränderungen Gesichtsschädel, Spondylolysen WK) prominentes Beispiel: Henri de Toulouse-Lautrec Neuentwicklung: Antagonisten Odanacatib in Phase III Studie: BMD steigt wie bei Biphosponaten, aber es steigt auch die Neuformation (inzwischen 5jahresdaten) ONO-5334: Daten unterscheiden sich zu obigem Antagonisten Patients with pycnodysostosis, a rare skeletal dysplasia, present with bone abnormalities such as short stature, acroosteolysis of distal phalanges, and skull deformities. The disease is caused by a deficiency of the cysteine protease cathepsin K which is responsible for degradation of collagen type I and other bone proteins. Osteoclasts, bone cells of hematopoietic origin responsible for bone mineral as well as protein matrix degradation, are dysfunctional in patients with pycnodysostosis due to mutations in the cathepsin K gene. Cathepsin K deficient osteoclasts can demineralize bone but cannot degrade the protein matrix. Mutations in the cathepsin K gene disrupting wild type cathepsin K activity have been described in patients with pycnodysostosis. Animal models of cathepsin K deficiency have been created and provide a valuable tool to study osteoclast function and treatment for cathepsin K deficiency. Motyckova, Fischer.Curr Mol Med 2002;2(5):407-21

Clopidogrel (Plavix®) In vitro Hemmung der Osteoblastenfunktion Mausmodell: negativen Effekt auf trabekulären Knochen, nicht auf Kortikalis Klinische Bedeutung unklar Daten von Studiengruppe United Kingdom, Dänemark: Betrifft wohl vor allem das trabekuläre Volumen bzw. die reduzierte Anzahl von Trabekel, nicht die Trabekelstärke Brandao-Burch A et al. ASBRM 2010; Orris I et al. ASBRM 2011

Und was jetzt wann? Therapieentscheid nach individueller Risikosituation (FRAX + weitere Faktoren) HT bis 60y oder 7-10 Jahre postmenopausal Dann SERM bis ca. 65-70 Jahre (Insultrisiko!) Denosumab jederzeit, bis ins hohe Alter Biphosphonate jederzeit, aber begrenzt auf 5 Jahre Parathormon altersunabhängig, ev. in Kombinationen Und immer dabei: individuell angepasste Bewegung!