Herbert Kuhl Universitäts-Frauenklinik Frankfurt HORMONELL AKTUELL Pissouri/Zypern 30.11.2006 Insulinresistenz und Hyperinsulinämie – wichtigster Risikofaktor für das Mammakarzinom? Herbert Kuhl Universitäts-Frauenklinik Frankfurt

Erklärungsversuche Die Senkung des Mammakarzinomrisikos durch eine Therapie mit konjugierten Östrogenen kann man nicht als direkte Hemmung des Tumor-wachstums durch die Estrogene interpretieren. Vielmehr ist ein indirekter Effekt anzunehmen, z.B. die Reduktion eines anderen Wachstums-faktors. Bei postmenopausalen Frauen reduzieren Östrogene den IGF-1-Spiegel und bessern eine Hyperinsulinämie.

Hankinson et al. 1998 (Nurses‘ Health Study) Mammakarzinomrisiko und IGF-1-Spiegel In der prospektiven Nurses‘ Health Study waren die Blutproben für die IGF-1-Bestimmung vor der Brustkrebs-Diagnose (1989/1990) entnommen und eingefroren worden. Der IGF-1-Spiegel fällt mit dem Alter ab (Medianwert in der Prämenopause 206 ng/ml, in der Postmenopause 142 ng/ml). Bei prämenopausalen Frauen korreliert das Brustkrebsrisiko mit dem IGF-1-Spiegel. Nach Adjustierung für IGF-BP3 war das Risiko in der höchsten IGF-1-Tertile 3 mal so hoch wie in der niedrigsten IGF-1-Tertile. Bei postmenopausalen Frauen gibt es keinen Zusammenhang zwischen Mammakarzinomrisiko und IGF-1-Spiegel.

Fälle Relatives Risiko BMI < 22.6 ohne Hormone 37 1.00 Morimoto et al. 2002 WHI-Observationsstudie mit 86.000 Frauen Adipositas und Brustkrebsrisiko Fälle Relatives Risiko BMI < 22.6 ohne Hormone 37 1.00 BMI > 31.1 ohne Hormone HRT ohne Einfluss 103 2.52 (1,62-3,93) Alter 50-59 Jahre 25 4.46 (1,60-12,44) Alter 60-69 Jahre 56 4.91 (2,15-11,18) Alter 70-79 Jahre 22 1.10 (0,53-2,29)

Die Zunahme des BMI um 1 kg/m2 erhöht das Risiko um 3%. Collaborative Reanalysis 1997; Schairer et al. 2000; Colditz et al. 2000 Adipositas und Brustkrebsrisiko Übergewicht erhöht das Risiko des Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen (aber nicht bei prämeno-pausalen Frauen). Die Zunahme des BMI um 1 kg/m2 erhöht das Risiko um 3%. Die HRT erhöht das Brustkrebsrisiko in postmenopausalen Frauen nur bei einem BMI von unter 24,5 kg/m2. Frauen mit BMI < 22,5 kg/m2: relatives Risiko 1,73 Frauen mit BMI 22,5-24,9 kg/m2: relatives Risiko: 1,29 Frauen mit BMI > 25,0 kg/m2: relatives Risiko: 1,02 Hypothese: das bei Frauen mit Übergewicht erhöhte Brustkrebsrisiko beruht auf der erhöhten Estrogen-produktion im Fettgewebe (?).

Key et al. J. Natl. Cancer Inst Key et al. J. Natl. Cancer Inst. 2003 Estrogenspiegel und Body mass index (BMI) BMI (kg/m2) <22,5 22,5-24,9 25,0-27,4 27,5-29,9 >30,0 Estradiol (pg/ml) 8,2 9,5 10,1 11,8 14,9 fr. Estradiol (pg/ml) 0,11 0,14 0,15 0,18 0,27 SHBG (nmol/l) 52,8 42,0 38,6 32,3 29,6 Estron (pg/ml) 19,7 21,6 23,2 25,8 45,1 Testosteron (ng/ml) 0,22 0,24 0,26

Endogene Estradiolspiegel und Brustkrebsrisiko Thomas et al. 1997 Endogene Estradiolspiegel und Brustkrebsrisiko 6 - 5 - 4 - 3 - 2 - 1 - 0 - Relatives Risiko <8,4 8,4 - 11,2 >11,2 Serum Estradiol (pg/ml)

Estrogenspiegel und Mammakarzinomrisiko Es ist schwer vorstellbar, daß bei postmeno-pausalen Frauen eine Zunahme des Estradiol-spiegels von z.B. 8 pg/ml auf 12 pg/ml das Mammakarzinomrisiko auf das 5-fache erhöht. Die Behandlung mit höher dosierten Estrogen-präparaten führt höchstens zu einer Verdopplung. Bei postmenopausalen Frauen müssen andere Faktoren, die mit einer Adipositas verbunden sind, kausal verantwortlich sein.

Erhöhtes Krebsrisiko bei Adipositas (betrifft auch estrogenunabhängige Karzinome) Endometriumkarzinom Mammakarzinom (Postmenopause) Ovarialkarzinom Zervixkarzinom Kolonkarzinom Hepatozelluläres Karzinom Pankreaskarzinom Gallenblasenkarzinom Nierenkarzinom

Übergewicht und Estrogenmangel Hohes Risiko für die Entwicklung des metabolischen Syndroms 1. Insulinresistenz (Nüchtern-Insulin) 2. abdominale Adipositas 3. Dyslipidämie (TG, HDL-CH) 4. Hypertonie 65% der U.S. Frauen haben Übergewicht und 35% Adipositas. 43% der Frauen im Alter von 60-69 Jahren haben ein metabolisches Syndrom (1994).

Adipositas, Hyperinsulinämie und Mammakarzinomrisiko Adipositas erhöht das Risiko des Mammakarzinoms und anderer Karzinome. Adipositas erhöht das Risiko für metabolisches Syndrom. Hyperinsulinämie erhöht das Mammakarzinomrisiko bei postmenopausalen Frauen. Postmenopausale Frauen (nicht aber prämenopausale) mit Diabetes Typ 2 haben um 16% erhöhtes Brustkrebsrisiko. In postmenopausalen Frauen korreliert der C-Peptidspiegel (Insulinsekretion) mit dem Risiko von Hyperplasien des Brustdrüsenepithels und des Mammakarzinoms. In postmenopausalen Frauen fördern Insulin, Estrogene und Gestagene das Wachstum von Mammakarzinomen.

Bruning et al. 1992: Fall-Kontroll-Studie Insulinresistenz und Brustkrebsrisiko 223 Frauen mit Brustkrebs (Stadium I-II) (38-75 Jahre) Prämenopause Postmenopause C-Peptid (µg/L) Relatives Risiko (95% CI) < 1,5 1,0 1,5 – 2,5 2,4 (0,5 – 12,6) 3,7 (1,1 – 12,1) 2,5 – 3,5 4,5 (0,8 – 25,5) 4,9 (1,4 – 16,6) > 3,5 6,8 (0,8 – 60,6) 7,8 (2,2 – 27,4)

Estrogene und Insulinresistenz bei Frauen mit Estrogenmangel erhöhen hepatische Clearance von Insulin erhöhen Insulinsensitivität und Glukoseaufnahme verstärken insulinabhängige Suppression der Lipolyse hemmen hepatische Glukoseproduktion hemmen Akkumulation der Triglyceride in der Leber verstärken hepatische Oxidation der freien Fettsäuren schützen ß-Zellen des Pankreas vor oxidativem Stress Estrogene wirken bei Frauen antidiabetisch. Ovarielles Estradiol schützt vor Insulinresistenz auch bei hohem BMI.

Hormonsubstitution und Hyperinsulinämie Bei postmenopausalen Frauen reduzieren niedrig dosierte Östrogene oral oder transdermal den Nüchternspiegel von Insulin und Glukose. PEPI-Studie: Östrogen und Östrogen/Gestagen reduzieren Nüchtern-Insulin und –Glukose. 0,625 mg CEE bessert Glukosetoleranz (Lindheim et al. 1993) Bei postmenopausalen Frauen wird eine gestörte Glukosetoleranz durch CEE/MPA gebessert (Sumino et al. 2003). WHI-Studie: CEE/MPA reduziert die Inzidenz von Diabetes mellitus Typ 2 um 21% (Margolis et al. 2004). RCT mit 2763 postmenopausalen Frauen mit KHK (HERS): 4 Jahre Therapie mit CEE/MPA reduziert Inzidenz von Diabetes mellitus um 35% (Kanaya et al. 2003).

Papa et al. 1990 Insulinrezeptoren im Mammakarzinom In normalen Epithelzellen der Brustdrüse sind nur wenige oder keine Insulinrezeptoren (Downregulation nach Insulinbindung). Der Insulinrezeptorgehalt des Tumors korreliert mit Größe, histologischem Grading und Estrogenrezeptorgehalt. Insulinrezeptorgehalt korreliert mit Entdifferenzierung und Aggressivität (keine Downregulation in Brustkrebszellen). Insulinrezeptoren in den malignen Epithelzellen, jedoch nicht in Stromazellen und inflammatorischen Zellen. Stromazellen enthalten IGF-1-Rezeptoren (parakriner Effekt). Insulin reguliert Wachstum und Metabolismus von Brustkrebszellen. Die Bindung von Insulin an den Insulinrezeptor führt zur Aktivierung der Tyrosinkinase.

BMI 1. Quintile (schlank) 2.-4. Quintile 5. Quintile (adipös) Maehle & Tretli 1996 BMI, Rezeptorstatus und Mortalität wegen Brustkrebs norwegische Kohortenstudie mit 1238 Brustkrebs-Patientinnen (15 Jahre) BMI-Messung 12,5 Jahre vor Diagnose. ER+ und nodal+ mit Tamoxifen. BMI 1. Quintile (schlank) 2.-4. Quintile 5. Quintile (adipös) Gesamtrisiko 1,00 1,08 1,37 ER + 2,18 PR + 1,10 1,91 ER - 0,86 0,36 PR - 0,77 0,49

Vishnevsky et al. 1993 Insulinresistenz und Steroidrezeptoren im Endometriumkarzinom 22 adipöse Patientinnen (57,8 Jahre) Stadium I-III Steroidrezeptoren im Tumor-Zytoplasma Insulin-Maximum im OGTT Insulin-Fläche im OGTT < 150 pmol/L > 150 pmol/L < 300 pmol/L > 300 pmol/l Estrogenrezeptor (fmol/mg Protein) 16,3 + 5,32 48,9 + 8,9 19,4 + 5,7 41,0 + 6,3 Progesteronrezeptor (fmol/mg Protein) 128 + 28,8 221,8 + 28,9 78,6 + 8,6 199,8 + 29,9

Hochregulierung estrogenabhängiger Prozesse durch Insulin Insulin kann Estrogen- und Progesteronrezeptoren in Abwesenheit von Estrogenen hochregulieren. In humanen Brustkrebszellen können sowohl Insulin als auch Leptin den Estrogenrezeptor transaktivieren und Estrogeneffekte in Abwesenheit von Estrogenen induzieren. Möglicherweise verursachen Adipositas oder eine Insulinresistenz auf diese Weise in ER-positiven Mammatumoren eine Estrogenunabhängigkeit und Resistenz gegenüber einer Antiestrogen-Therapie. Bei postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs und Diabetes mellitus ist die Wirkung von Tamoxifen eingeschränkt. Insulin stimullert die IGF-1-Rezeptoren in Brustkrebszellen und kann auf diese Weise eine Resistenz gegen Herceptin verursachen.

Adipozytokine (biologisch aktive Peptide aus dem Fettgewebe) Leptin, TNF-a, IL-6, VEGF, Heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor (HB-EGF) und Hepatocyte growth factor (HGF) korrelieren mit dem BMI. Sie beeinflussen die Proliferation von Brustkrebszellen (direkt oder parakrin), die Angiogenese und wirken inflammatorisch. Adiponectin korreliert invers mit dem BMI, dem Nüchtern-Insulinspiegel, dem Risiko des Endometriumkarzinoms und dem postmenopausalen Mammakarzinomrisiko. Adiponectin hemmt die Angiogenese, wirkt antiatherogen, antiinflammatorisch und erhöht die Insulinsensitivität. Estrogene erhöhen, Androgene reduzieren die Serumspiegel des Adiponectins und Leptins.

Anisimov et al. 2003 Einfluss der Lebensbedingungen bei Nagern Parameter Altern Kalorien-restriktion Antidiab. Biguanide Glukosetoleranz Insulinsensitivität Insulinspiegel GH-Spiegel IGF-1-Spiegel Körpergewicht Reproduktive Funktion Resistenz gegen oxid. Stress Tumorinzidenz

Insulin und Karzinogenese Insulin stimuliert direkt die Karzinogenese. Dabei verläuft die neoplastische Transformation über eine verstärkte DNS-Synthese. In Brustkrebszellen keine Downregulierung der Insulinrezeptoren: dadurch verstärkte Insulinwirkung, d.h., bessere Glukoseverwertung, erhöhte Tyrosinkinase-Aktivität und Mitoserate. Insulin verändert Zellzykluskinetik, erleichtert Übergang zu G1-Phase, hemmt Apoptose. Dexamethason und Vitamin D hemmen insulin-stimuliertes Tumorwachstum.

Gupta et al. 2002 Insulin: ein neuer Faktor der Karzinogenese Hyperinsulinämie mit Insulinresistenz ist ein signifikanter Risikofaktor für Brustkrebs. Der C-Peptidspiegel ist ein stärkerer Risikofaktor als der Bauch- / Hüftumfang-Quotient. Bei nodal-negativem Brustkrebs korreliert der Gehalt an Insulinrezeptoren invers mit dem erkrankungsfreien Überleben. Wachstum von Mamma-, Ovarial-, Endometrium-, Kolon-, Magen- und Prostatakarzinom wird durch Insulin unter Beteiligung von Insulinrezeptoren gefördert. Körperliche Aktivität, Gewichtsabnahme und Ballaststoff-reiche Ernährung reduzieren Insulinspiegel und damit das Krebsrisiko.

Zusammenfassung I Adipositas erhöht das Risiko hormonabhängiger und hormonunabhängiger Karzinome. Das Brustkrebsrisiko ist bei adipösen postmenopausalen Frauen um 150% erhöht. Bei postmenopausalen Frauen mit Übergewicht erhöht die Hormonsubstitution das Brustkrebsrisiko nicht. Das Brustkrebsrisiko korreliert mit dem Body Mass Index, dem Körperfett-Anteil und der Gewichtszunahme. Die Prävalenz des metabolischen Syndroms steigt mit dem Alter, dem Body Mass Index und dem Estrogenmangel an. Hauptkriterium des metabolischen Syndroms sind Insulinresistenz und Hyperinsulinämie. Hohe Insulinspiegel erhöhen das Risiko von Brustkrebs und anderen Karzinomen.

Zusammenfassung II Eine niedrig dosierte Estrogensubstitution reduziert die erhöhten Insulinspiegel und damit das Brustkrebsrisiko postmenopausaler Frauen. Möglicherweise beeinträchtigen Gestagene den günstigen Effekt der Estrogene. Bei postmenopausalen Frauen (nicht aber bei prämenopausalen Frauen) mit Diabetes mellitus Typ 2 (IDDM) ist das Brustkrebsrisiko erhöht. Eine Hormonsubstitution reduziert das Risiko des Diabetes mellitus Typ 2. Bei Diabetes mellitus Typ 1 (NIDDM) hat die Insulintherapie keinen Einfluss auf das Brust-krebsrisiko.