Wirksamkeit von Denosumab auf BMD und Knochenfestigkeit am Radius sowie die Inzidenz von Radiusfrakturen: Ergebnisse der FREEDOM-Studie und der 5-jährigen Verlängerungsstudie DMB-DEU-AMG-1736-2014-November-NP

FREEDOM-Studiendesign Internationale, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo- kontrollierte Studie Randomisierung Placebo alle 6 Monate subkutan N = 3906 Denosumab 60 mg alle 6 Monate subkutan N = 3902 Tägliche Calcium und Vitamin D Supplementierung N = 7808 Screening Behandlungsende Monate: 0 6 12 18 24 30 36 DXA-Substudie: Placebo N =209, Denosumab N= 232 QCT-Substudie: Placebo N =48, Denosumab N= 62 Wichtigste Einschlusskriterien: Postmenopausale Frauen zwischen 60 und 90 Jahren T-Score < –2,5 an der Lendenwirbelsäule oder Gesamthüfte und ≥ –4,0 an beiden Lokalisationen Keine schweren oder nicht mehr als 2 moderate vertebrale Frakturen Cummings SR et al. N Engl J Med. 2009; 361:756-765 Simon JA. et al. Menopause. 2013; 20(2):130-137 DXA: Doppelröntgenabsorptiometrie; qCT: quantitative Computertomographie

Studienendpunkte und untersuchte Radiusregionen Prozentuale BMD-Änderung (DXA und QCT) an den untersuchten Radiusregionen nach 36 Monaten im Vergleich zum Ausgangswert Inzidenz von Radiusfrakturen in der Gesamtkohorte und in einer Subgruppe von Hochrisikopatientinnen (Ausgangswert BMD T-Score am Schenkelhals ≤ -2,5) Genant HK, et al. Bone. 2010;47:131−139 Simon JA. et al. Menopause. 2013; 20(2):130-137

DXA-Substudie: Denosumab erhöhte die BMD am Radius über 36 Monate Werte sind Mittelwerte ± 95% KI; n= Anzahl randomisierter Patienten, die an der DXA-Sub-Studie teilnahmen. * p<0,0001 im Vergleich zum Ausgangswert und Placebo, # p<0,01 im Vergleich zum Ausgangswert und Placebo, +p<0,05 im Vergleich zum Ausgangswert. BMD: Knochenmineraldichte DXA: Doppelröntgenabsorptiometrie Simon JA. et al. Menopause. 2013; 20(2):130-137

Prozentuale Änderung gegenüber Ausgangswert QCT-Substudie: Prozentuale Änderung von BMD und BMC am Radius in Monat 36 Denosumab verbesserte die BMD sowie die Parameter BMC und PMI (polares Trägheitsmoment als Maß für die Knochenstärke) an allen Messorten im Vergleich zu Placebo und Ausgangswert signifikant. Prozentuale Änderung gegenüber Ausgangswert Werte sind Mittelwerte. *p<0,05 im Vergleich zum Ausgangswert,+p<0,05 im Vergleich zu Placebo. BMD: Knochenmineraldichte; BMC: Knochenmineralgehalt PMI: Maßeinheit für Knochenstärke; QCT: quantitative Computertomographie Simon JA. et al. Menopause. 2013; 20(2):130-137

Radiusfrakturen in Monat 36 in der FREEDOM-Studie und der Hochrisiko-Subgruppe Signifikante Reduktion der Inzidenz von Radiusfrakturen um 40% durch Denosumab vs. Placebo in der Hochrisikogruppe Frakturinzidenz Werte über den Balken geben die relative Risikoreduktion (95% KI) an. Simon JA. et al. Menopause. 2013; 20(2):130-137

FREEDOM-Verlängerungsstudie: Studiendesign Jahre: 1 2 3 4 5 Denosumab 60 mg alle 6 Monate subkutan N=2207 Tägliche Calcium und Vitamin D Supplementierung Design 5 Jahres-Verlängerung der FREEDOM-Studie Patienten 2.207 postmenopausale Frauen mit Osteoporose aus der Cross-over-Gruppe der FREEDOM-Studie Behandlung 3 Jahre Placebo (FREEDOM-Studie) 5 Jahre 60 mg Denosumab alle 6 Monate (Verlängerung) Täglich Calcium + Vitamin D Endpunkte Veränderung der Knochenmineraldichte (BMD) Bilezikian JP et al. J Bone Miner Res. 2014; 29 (S1):S16-17

Wirksamkeit von Denosumab auf die Radius-BMD und das Frakturrisiko in der FREEDOM-Verlängerungsstudie Verlängerung In der Verlängerungsstudie wurde die BMD-Abnahme am 1/3 Radius gestoppt und rückgängig gemacht. Mittelwerte ±95% KI. *p<0,05 im Vergleich zur FREEDOM-Baseline. **p<0,05 im Vergleich zur Baseline der Verlängerung. N=115 Frauen (DXA-Substudie) Placebo Jahre 1-3 Denosumab Jahre 1-3 Denosumab Jahre 4-5 In den Jahren 4 und 5 der Verlängerung sank die Rate an Radiusfrakturen auf Werte, die signifikant unter denen der Placebophase lagen. Rate Ratio (95% CI) = 0,57 (0,34-0,95) p = 0,03 Bilezikian JP et al. J Bone Miner Res. 2014; 29 (S1):S16-17

Fazit Denosumab erhöhte am Radius die BMD und BMC, sowie die berechnete Festigkeit im Vergleich zum Ausgangswert und zu Placebo signifikant. Zudem reduzierte Denosumab signifikant das Risiko einer Radiusfraktur bei Hochrisikopatientinnen auf das Niveau von Frauen mit einem niedrigeren Risiko. Während der 3-jährigen Placebotherapie unter Calcium und Vitamin D Supplementierung nahm die Knochendichte am Radius ab. Die darauffolgende Therapie mit Denosumab über 3 Jahre machte diesen Knochenschwund rückgängig. Zwei zusätzliche Therapiejahre führten zu einer weiteren BMD-Zunahme. Dies resultierte in signifikant niedrigeren Raten an Radiusfrakturen. Diese Daten liefern erstmals Evidenz zur klinischen Bedeutung der Korrektur des kortikalen Knochenschwundes. Der positive Effekt von Denosumab auf das kortikale Kompartiment ist eine Erklärung für den zusätzlichen Nutzen im Hinblick auf die Radiusfrakturen bei Hochrisikopatientinnen für nicht-vertebrale Frakturen. Simon JA. et al. Menopause. 2014; 20(2):130-137 Bilezikian JP et al. J Bone Miner Res. 2014; 29 (S1):S16-17

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