Rekombinante Insuline in der Therapie des Diabetes mellitus Typ 1 Interne Bregenz Rekombinante Insuline in der Therapie des Diabetes mellitus Typ 1 Kurzwirksame Humaninsuline & Verzögerungshumaninsuline Kurzwirksame & langwirksame Insulinanaloga

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Zielsetzung für die Entwicklung der Insulinanaloga Bessere Synchronisation der Insulingabe mit der Nahrungsaufnahme Verbesserte glykämische Kontrolle Erweiterung der intensivierten Insulintherapie

Diabetes mellitus Typ 1 Störung der Insulinsekretion durch überwiegend immunologisch vermittelte Zerstörung der pankreatischen B-Zellen mit meist absolutem Insulinmangel Max. 10 % aller Patienten mit Diabetes mellitus betreffend Derzeit werden ca. 30.000 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 in Österr. errechnet.

Funktionelle Insulintherapie Standard in der Therapie des Diabetes mellitus Typ 1 Insulingabe nach dem Basis-Bolus-Prinzip: mehrfach tägliche Insulingaben oder kontinuierliche Insulininfusion mittels externer Pumpe

Physiologische Insulinsekretion Sdf Plasma Insulin U/ml Plasma Glukose mg/dl 120 100 80 40 30 20 10 Tasaka et al., Horm Metab Research 1975, 7:205.

Funktionelle Insulintherapie ... versucht die physiologische glucoseinduzierte Insulinsekretion der ß-Zellen des Pankreas zu imitieren, um Hyper- sowie Hypoglykämien möglichst zu vermeiden.

Die Basis-Bolus-Therapie ahmt das physiologische Insulinprofil nach Sdf 10 20 30 40 50 60 Insulinprofil (mU/l) 6 14 18 22 2 Tageszeit schnellwirksames Insulin Basalinsulin Total 10U 12U 24U Bolus Basal

....bis zu den Fortschritten in der rekombinanten Gentechnologie.... präprandial ein kurzwirksames Normal-/ oder Altinsulin s.c. mit grundsätzlich notwendigem Spritz-Ess-Abstand von 30 Minuten, einem Wirkgipfel erst nach 2 bis 3 Stunden, einer Wirkdauer von 6 bis 8 Stunden

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kurzwirksame Insulinanaloga Insulin LISPRO Insulin ASPART Insulin GLULISINE Wirkbeginn nach 10 bis 15 Minuten Wirkgipfel nach 1 Stunde Wirkdauer 3 bis 4 Stunden

Insulin Lispro Austausch einer Aminosäure in der natürlichen Sequenz der B-Kette, Position B28 und B29 betreffend Lispro kann dadurch in monomerer Form schneller resorbiert werden

Insulin Aspart Ersatz von Prolin durch Asparaginsäure an Position 28 der B-Kette nach s. c. Injektion rascher Zerfall in Monomere und Dimere

Insulin Aspart (NovoRapid) Thr Lys Pro Tyr Phe Gly Arg Glu Cys Val Leu Ala His Ser Gln Asn B1 Ile A21 A1 B28 B30 Asp

in klinischen Studien...... um 20 bis 35 mg% geringerer postprandialer BZ-Anstieg im Vergleich zu kurzwirksamen Humaninsulinen ... um 25 % seltenere schwere Hypoglykämien Vzt. auch Nachweis von signifikanter Hba1c-Senkung

Kurzwirksame Insulinanaloga in der Schwangerschaft „es liegen noch keine abschließenden Beurteilungen vor“ Im Falle von Insulin Lispro gibt es bereits Beobachtungen für die Dauer der Schwangerschaft, während der keine Risiken für Mutter und Kind festgestellt wurden, jedoch fehlen Langzeitbeobachtungen

Kurzwirksame Insulinanaloga „im Alltag des Typ 1 Diabetikers“ Kein oder „nur wenige Minuten dauernder“ Spritz-Ess-Abstand Evt. Insulingabe postprandial, (zB bei diabetischer Gastroparese, bei fettreicher Nahrung, „niedrigen“ BZ-Ausgangswerten) Keine notwendigen Zwischenmahlzeiten

....bis zu den Fortschritten in der rekombinanten Gentechnologie.... als Basalrate - 1 bis 2 (bis 3) fach tägliche Gabe eines humanen Verzögerungsinsulins s.c. mit unterschiedlichem Wirkmaximum und unterschiedlicher Wirkdauer, abhängig vom Injektionsvolumen und vom Durchmischungsgrad unregelmäßige Neigung zu nächtlicher Hypoglykämie

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Langwirkende Insulinanaloga Insulin Glargin Austausch von Asparagin mit Glycin Ergänzung mit 2 Arginin Molekülen Kristallisation an der Injektionsstelle durch Verschiebung des pH-Wertes Langsame und gleichmäßige Resorption Konstante Insulinbasalrate „ohne“Wirkmaximum

Insulin Glargin im „Alltag des Typ 1 Diabetikers“ Meist nur einmalige tägliche s. c. Injektion Klare Lösung kein Unterschied in der Resorption aus der Subcutis des Abdomens, Oberarms oder Oberschenkels;

Insulin Detemir Bindung einer 14C-freien Fettsäure an das Insulinmolekül; Dadurch kommt es in der nativen Form zur Aggregation der Hexamere und in der monomeren Form zur Bindung an Albumin

Struktur von Insulin Detemir Sdf LysB29-tetradecanoyl, des-(B30) Insulin C14 Fettsäure (Myristinsäure) Des Threonin + Myr (Mir-)istinsäure

Verzögerung Interstitiell Subkutanes Depot Plasma erhöhte Hexamerstabilität verstärkte Hexamer-Hexamer- Wechselwirkung Albuminbindung >98% von Detemir im Plasma an Albumin gebunden

Variabilität im Wirkprofil verschiedener Basalinsuline GIR Profile nach 4 Insulin-Einzelinjektionen mit gleicher Dosierung (0,4 E/kg, Oberschenkel) bei 3 Patienten Heise T et al. Diabetes 2004; 53: 1614-1620

Insulin Detemir im „Alltag des Typ 1 Diabetikers“ Durch den neuen Verzögerungsmechanismus ergibt sich eine besser voraussagbare und homogenere Insulinwirkung Klare Lösung Dosierung 1 bis 2 x täglich

Insulin Glargin Insulin Lispro Insulin Aspart HMR 1964 * NN 304 ** *HMR 1964 = Insulin Glulisin (kurzwirksam) **NN 304 = Insulin Detemir (langwirksam) Gly Arg Insulin Glargin Insulin Lispro Insulin Aspart HMR 1964 * NN 304 ** Lys Glu Pro Thr Asn 20 15 10 5 A-Kette 25 B-Kette Fettsäure Asp

in klinischen Studien..... Bei gleicher Nüchtern-BZ-senkung signifikant weniger Hypoglykämien,... „besser voraussagbare“ Wirkung mit reduzierter Varianz der Nü-BZ-werte Geringere Gewichtszunahme im Vgl. zu NPH-Insulin

Insulinanaloga in der Insulinpumpe Wie bei der Basis-Bolus-Therapie – Imitation der physiologischen Insulinfreisetzung mittels Basalrate und Bolus Pumpeninsuline: Kurzwirksame Humaninsuline oder kurzwirksame Insulinanaloga Keine Verzögerungsinsuline

Insulinpumpe Die Basalrate deckt den zirkadianen basalen Insulinbedarf ab, wird dem jeweiligen Tagesbedarf angepasst. Der Insulinbedarf zu den Mahlzeiten wird durch Insulinboli, die bedarfsgerecht abgerufen werden können, abgedeckt.

Insulinpumpen einst …

....und jetzt

Pumpeninsuline Zugelassen: Normalinsuline & Insulinanaloga Lispro und Aspart Anteil an Insulinpumpenträger (Analoga)   Studien: Wirksamkeit & geringe Rate an NW Bessere Steuerbarkeit der Insulinanaloga Ketoazidosegefahr höher bei Verwendung von Insulinanaloga und auftretendem Pumpendefekt

Indikationen für die Therapie mittels Insulinpumpe Ausgeprägte BZ-schwankungen unter einer intensiviert konventionellen Insulintherapie Unterstützung einer flexiblen Lebensweise Nächtliche Hypoglykämien; verminderte Hypoglykämie-Wahrnehmung Beg. Diabetische Sekundärveränderungen Schwangerschaft und präkonzeptionelle Stoffwechselnormalisierung,.... Geringer Insulinbedarf

Sicherheitsaspekte von Insulinanaloga Hypoglykämie: Risiko wird verringert Keine vermehrte Immunreaktion im Vgl. zu Humaninsulinen Keine Hinweise für vermehrte Mitogenität über unterschiedliches Rezeptor-Bindungsverhalten am Insulinrezeptor und am IGF-Rezeptor

IGF-I Rezeptor Affinität Mitogenes Potential (Saos/B10 Zellen) Human insulin 100 B10 Asp 587 ± 50 975 ± 173 Insulin aspart 81 ± 9 58 ± 22 Insulin lispro 156 ± 16 66 ± 10 Insulin glargine 641 ± 51 783 ± 13 Insulin detemir 16 ± 1  11

Derzeitiger Benefit Die Therapie mit Insulinanaloga  Verbesserung des Stoffwechsels bei Diabetikern  Anzahl der Betroffenen kann damit das Therapieziel „HbA1c unter 7 %“ erreichen. Durch die Verwendung von Insulinanaloga kann daher die Entstehung den Spätkomplikationen verzögert oder sogar verhindert werden. ... und dadurch ...

... eine bessere Lebensqualität!