mGlu5 Antagonisten zur Behandlung des Fragilen X Syndroms Georg Jaeschke, F. Hoffmann-La Roche

Zusammenhang zwischen Fragile X & mGlu5 Pharmakologische Korrektur der erhöhten Proteinsynthese Normale Proteinbiosynthese Normal Situation Fragiles X Erhöhte + mGlu5 Hemmer Korrigierte mGlu5 inhibitor Schema von: Doelen et al., 2010; Data from: Osterweil et al., 2010 Human FXS/WT [11C]-leucine PET Daten C.B. Smith (NIMH) at ‘FRAXA Investigators Meeting’ May 2010 2

= fully rescued spine morphology Zusammenhang zwischen Fragile X & mGlu5 Korrektur der veränderten synaptischen Spine Morphologie Genetische Reduktion der mGlu5 Aktivität normalisiert Spine Morphologie -50% mGlu5 receptor = fully rescued spine morphology wt Fmr1 Y/- mGlu5 +/- & wt Fmr1 Y/- mGlu5 +/- & Data from: Doelen et al. 2008; data for apical dendrites are shown (similar data for basal dendrites) 3

CTEP – eine langlebiger mGlu5 Antagonist mGlu5 Antagonisten mit einer langlebigen Wirkung in der Maus waren bis vor kurzem nicht verfügbar, um die mGlu5-Fragiles X Hypothese zu testen Roche hat mit CTEP zum ersten Mal solch einen mGlu5 Antagonisten beschrieben In Zusammenarbeit mit Mark Bear wurde CTEP in der Fragilen X Maus unter chronischen Bedingungen getestet.

Resultate Phenotyp der Fragilen X Maus wird durch chronische CTEP Gabe normalisiert Spine Morphologie Lernen und Gedächtnis Krampfanfälle Angstzustände Körperwachstum & Geschwindigkeit der Proteinsynthese Fragile X Mäuse wurden ab einem Alter von 5 Wochen behandelt – Normalisierung des Phenotyp zeigt Potential für eine den Krankheitsverlauf verändernde Wirkung

RO4917523 befindet sich in der klinischen Entwicklung (Phase IIb) Phase IIb Fragile X klinische Entwicklung (Alter 14-50; 180 Probanden) RO4917523 0.5 mg CGI-S >3 + ABC >20 Stabile Medikamentierung für 8 Wochen RO4917523 1.5 mg PLACEBO ~ 3- Wochen Screening 12-Wochen 3-Wochen Kontrolle EU-Länder: UK, Schweden, Frankreich, Niederlande Nicht EU-Länder: US, Kanada, Peru, Chile, Mexiko, Argentinien Ergebnisse: Erwartet für Q4/2013

Medikamente in der klinischen Entwicklung für das Fragile X Syndrom mGlu5 Antagonisten GABA-B Agonist Roche Novartis Neuropharm Seaside Code RO4917523 AFQ056 Fenobam STX107 Arbaclofen Struktur Phase IIb II/III I III Dosierung 1 X 0.5-1.5mg 2 X 25-100 mg 100 mg* nicht publiziert 3 X 10 mg** lang (1 dose/day) kurz (1 pro Tag) nicht publiziert kurz Indikation Depression, Fragile X LID-PD, Fragile X, Huntington Fragile X, Autismus Bemerkung ----- ------ Entwicklung gestoppt nicht publiziert * Höchste getestete Dosis in einer Single Dose Studie ** Standard Dosierung

Zusammenfassung und Ausblick Präklinische Experimente mit dem mGlu5 Antagonisten CTEP stärken die mGlu5 - Fragiles X Theorie Phase IIa Studie mit RO4917523 ist abgeschlossen – Ergebnisse sind noch nicht publiziert. Phase IIb Studie mit RO4917523 wurde Anfang 2012 begonnen. Weitere Studien mit Jugendlichen und Kindern sind geplant. Aktuelle Informationen zu RO4917523 sind unter http://clinicaltrials.gov einsehbar

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Fragiles X Syndrom – ‘mGluR Theorie’ FMRP hemmt Translation 2001 1991 Fmr1 Gen identifiziert mGlu5 MPEP 1999 mGlu5 Hemmer & FXS: Klinische Entwicklung 2009 Martin-Bell Syndrom 1943 1969 1994 1997 2002 Gp1 Aktivierung  Synaptische FMRP Translation Fmr1 ko mouse Fmr1 ko LTD phenotype Source: Memorial University, Neufoundland & Labrador, Canada mGluR Theorie 10