Seminar Pharmakokinetik / Pharmakodynamik L. Trenkner S. Fan S. Koch A. Lenz M. Kordt C. Poeppel K. Ahlgrimm E. Blessing 30.04.2015 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

Chemische und Pharmakokinetische Eigenschaften A 1 / 1 Chemotherapeutikum Linezolid L. Trenkner Chemische und Pharmakokinetische Eigenschaften Antibiotikum aus der Substanzklasse der Oxazolidinone kleines, neutrales Molekül Molare Masse: 337,35 g·mol−1 ausgewogenen hydro- und lipophilen Eigenschaften Plasmaproteinbindung: 30-31% gute Gewebegängigkeit Verteilungsvolumen im Steady-state : 40 bis 50 l (entspr. Gesamtkörperwasser) 30.04.2015 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

Wirkmechanismus & therapeutische Bedeutung hemmt Initiation der Proteinbiosynthese durch Bindung an 50S-UE des Ribosoms: inhibiert Bildung des Initiationskomplexes aus Ribosom, mRNA und Start t-RNA wirkt bakteriostatisch auf gram-pos. Bakterien hemmt Methicilin-resistente Staphylokokken (MRSA), Enterokokken (falls resistent gegen Vancomycin) und Pneumokokken (falls resistent gegen Penicilline und Cefalosporine ) perorale Anwendung Reservesubstanz! (Neutropenien, Thrombozytopenien, Anämien, Panzytopenien) 30.04.2015 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

A 1 / 2 Michaelis-Menten-Kinetik S. Fan Reversibel und schnell ablaufend - nicht reversibel und langsam ablaufend - unter unmittelbarer Mischung der Komponenten E und S keine Rückreaktion Geschwindigkeitsbestimmender Schritt: 30.04.2015 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

Michaelis-Menten-Diagramm Enzymatische Reaktion abhängig von der Substratkonzentration Weniger Substrat→ geringere Geschwindigkeit, weniger Enzymsubstrat-Komplex Km: Michaeliskonstante, die Substratkonzentration bei der ½ Vmax 30.04.2015 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

Affinität 30.04.2015 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

Antibiotikum-Rezeptor-Interaktion 30.04.2015 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

Begriff aus der Enzymkinetik A 1 / 3 Kooperativität und Hill-Gleichung / -Plot S. Koch Definition Maß für die Affinität eines Substrats zum Zieltarget während des Bindungsprozesses, wenn dieses über mehrere Substratbindungsstellen verfügt Bindung eines Substratmoleküls beeinflusst die Bindung des nachfolgenden Substratmoleküls Begriff aus der Enzymkinetik Einteilung in homotroper und heterotroper Kooperativität 30.04.2015 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

Kooperativität – Einteilung homotrope K. positiv negativ heterotrope K. 30.04.2015 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

positive Kooperativität – Beispiel Prototyp: Hämoglobin Bindung von O2 begünstigt Bindung weiterer O2 – Moleküle an dasselbe Hämoglobinmolekül positive Kooperativität  sigmoides Bindungsverhalten negative Kooperativität  pseudohyperboles BV 30.04.2015 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

Kooperativität – Hill-Gleichung I Hill-Gleichung beschreibt sigmoidale O2 – Bindungskurve von Hämoglobin Ausmaß der Kooperativität wird durch Hill-Koeffizienten n angegeben 30.04.2015 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

Kooperativität – Hill-Gleichung II Linearisierung der Hill-Gleichung durch Logarithmieren: 30.04.2015 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

Kooperativität – Hill-Plot nH > 1  positiv nH < 1  negativ nH = 1  nicht kooperativ 30.04.2015 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

A 2 / 1 konzentrationsabhängige und –unabhängige Antibiotika A. Lenz 30.04.2015 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

© 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT Annemarie Lenz - konzentrationsunabhängig - konzentrationsabhängig 30.04.2015 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT

Minimale Hemmkonzentration MHK Annemarie Lenz Minimale Hemmkonzentration MHK Minimale Konzentration einer antibakteriellen Substanz, die das Wachstum eines Bakterienstammes gerade noch hemmt spezifisch für Bakterienstamm und Antibiotika 30.04.2015 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT

© 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT Annemarie Lenz 30.04.2015 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT

© 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT Dosisanpassung Konzentrationsabhängig: Dosis Intervall Zeitabhängig 30.04.2015 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT

A 2 / 2 Hill-Koeffizient konzentrationsabhängige Antibiotika M. Kordt Konzentrationsabhängig wirkende Antibiotika haben einen niedrigen Hill-Koeffizienten H < 1,5; konzentrationsunabhängig wirkende Antibiotika haben einen hohen Hill-Koeffizienten H > 1,5 Bei konzentrationsabhängigen steigt die Wirkung mit zunehmender Konzentration des freien Antibiotikums im Plasma. 30.04.2015 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

Je flacher die Gerade im Hill-Plot verläuft, desto kleiner ist der Koeffizient (bei konzentrationsabhängigen Antibiotika) https://www.bio.cmu.edu/courses/03231/LecF04/Lec13/CoopHill.gif 30.04.2015 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

Bei einem Hill-Koeffizienten von H = 1 beträgt die Schwellenkonzentration nur etwa 1/20 der CE 50 (CE 05 = 0,05 × CE 50) und die Deckenkonzentration etwa das 20-fache der CE 50 (CE 95 = 20 × CE 50). Bei einem Hill-Koeffizienten von H = 4,25 beträgt die CE 05 die Hälfte der CE 50 (CE 05 = 0,5 × CE 50). Die Deckenkonzentration wird schon bei doppelter CE 50 erreicht (CE 95 = 2,0 × CE 50). 30.04.2015 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

http://www.aerzteblatt.de/callback/image.asp?id=37680 Im Gegensatz zu den Zeitabhängigen wird bei Konzentrationsabhängigen schon bei niedrigen Konzentrationen die MHK erreicht. 30.04.2015 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

Der Maximaleffekt wird hierbei nicht erreicht. Antibiotika mit einem Hill-Koeffizienten von H = 1 sind z.B. Aminoglykoside und Chinolone. Für niedrige Konzentrationen besteht eine lineare Abhängigkeit des Effektes von der Konzentration. Für höhere Konzentrationen nimmt der Effekt zwar weniger schnell, aber immer weiter zu. Der Maximaleffekt wird hierbei nicht erreicht. 30.04.2015 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

stationäre Konzentration (SK): A 2 / 3 Quotient aus MHK und SK C. Poeppel stationäre Konzentration (SK): Konzentration des Antibiotikums, bei der Wachstum und Absterben in der Bakterienkolonie gleich groß sind keine Änderung der Populationsgröße minimale Hemmkonzentration (MHK90): Konzentration des Antibiotikums, bei der das Bakterienwachstum zu 90% gehemmt wird → MHK > SK 30.04.2015 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

Konzentrationsabhängige Antibiotika 90 Quotient MHK / SK: > 10 30.04.2015 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

Konzentrationsunabhängige Antibiotika 90 Quotient MHK / SK: ca. 1,5 30.04.2015 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

je größer MHK / SK umso konzentrationsabhängiger ist das Antibiotikum Quotient aus MHK und SK MHK / SK ist nie kleiner 1 je größer MHK / SK umso konzentrationsabhängiger ist das Antibiotikum 30.04.2015 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

Postantibiotischer Effekt (PAE) A 3 / 1 L. Trenkner Postantibiotischer Effekt (PAE) = die gemessene Fortdauer der antibakteriellen Wirkung eines AB nach Absinken unter die minimale Hemmkonzentration (MHK /MIC) definierte Aussage über PAE nur unter Angabe eines bestimmten Antibiotikums mit einem klassifizierten Erreger Mechanismus hohe Bindungsaffinität eines AB an bestimmte bakterielle Strukturen AB („Schlüssel“) passt genau in spezifische molekulare Struktur des Bakteriums („Schlüsselloch“) AB hält Bindungsstelle besetzt Funktionseinschränkungen des bakteriellen SW (verminderte Virulenz, verzögertes Wachstum, Hemmung der Zellwandsynthese) 30.04.2015 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

PAE von Linezolid bei S. aureus Experimenteller Versuch: 2h nach Infektion mit S.aureus AB-Gabe:  20 mg/Kg Einzeldosis Linezolid  80 mg/Kg Einzeldosis Linezolid CFU-Bestimmung nach Linezolid-Gabe: Serumspiegel bleibt über MIC (vorher kalkuliert) ; Plasmaproteinbindung berücksichtigt 30.04.2015 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

PAE von Linezolid bei S. aureus PAE = T – C C…. Zeit, die Kontroll-Org. benötigen um Serumspiegel um eine log-Stufe CFU zu erhöhen T.... Zeit, die mit Linezolid behandelte Org. benötigen, um den Serumspiegel nach Abfall unter MIC-Level wieder um eine log-Stufe CFU anzuheben PAE: 3.2 bis 3.4 h 30.04.2015 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

Abweichungen von einem erwarteten Konzentrations-Wirkungs-Verlauf A 3 / 2 Postantibiotischer Effekt anhand Hysterese-Kurve von Linezolid K. Ahlgrimm Definition Hysterese-Kurve Abweichungen von einem erwarteten Konzentrations-Wirkungs-Verlauf Beschreibt das Fortdauern einer Wirkung nach dem Wegfall der sie bedingenden Ursache Darstellung von Effekt pro Konzentration 30.04.2015 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

Hysterese-Kurve http://www.pharma4u.de/fileadmin/user_upload/pdf/GoviBuecher/Klotz_Teil_2.pdf 30.04.2015 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

Startphase: Konzentrationen steigen an, bevor Effekt sichtbar Hysterese-Kurve Startphase: Konzentrationen steigen an, bevor Effekt sichtbar Effekt steigt bei gleich bleibender Konzentration Verzögertes Zurückbilden 30.04.2015 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

Hysterese-Kurve 30.04.2015 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

Hysterese-Kurve 30.04.2015 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

A 3 / 3 Linezolid AUC / MHK E. Blessing Quelle: http://www.medmedia.at/wp-content/uploads/2012/07/bild1_klinik_02-12_pharm.jpg 30.04.2015 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

Konzentrationsabhängige Antibiotika: Aminoglycoside Je höher der Quotient Cmax/MHK, desto bessere Wirkung Entscheidend ist die Spitzenkonzentration über der MHK Faktor sollte min. 10 betragen Besitzen „adaptive Resistenz“, d.h. nach der 1. Dosis wird das Antibiotikum erst nach einem gewissen Zeitraum wieder in die Bakterienzelle aufgenommen Dosierung: 1 x täglich hohe Dosis 30.04.2015 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

Zeitabhängige Antibiotika: Beta-Laktame „Zeit oberhalb der MHK“ erlaubt beste Voraussage zur Wirksamkeit Konzentration sollte während der gesamten Applikationszeit über der MHK liegen Beta-Laktame zeigen maximale Wirkung ab einer Konzentration, die 3 bis 4 fach oberhalb der MHK liegt Höhere Konzentrationen bringen keinen zusätzlichen Nutzen Schnelle HWZ von 1-2h (werden schnell renal eliminiert) -> Dosierung: mehrmals täglich Kontinuierliche Dauerinfusion der Beta-Laktame ist optimal 30.04.2015 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

„Der Quotient AUC/MHK korreliert am besten mit dem klinischen Erfolg“ Linezolid „Der Quotient AUC/MHK korreliert am besten mit dem klinischen Erfolg“ Konzentrations- und zeitabhängig Dosierung: 2 x tgl. 600 mg oral oder intravenös Beste Kombination aus Zeit und Dosis um die optimale Wirksamkeit zu erzielen 30.04.2015 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät