resectablepotentially resectableNon resectable „chronic tumour disease“ Metastastic colorectal cancer: Clinical characteristics

Tomlinson et al., J Clin Oncol 2007 Actual 10-year survival after resection of colorectal liver metastases defines cure n= Years Cumulative Survival Benefit of liver surgery Tumour biology of CRC

RR (%) Δ RR R0 Res (%) CRYSTAL FOLFIRI + Cetuximab % OPUS FOLFOX + Cetuximab % AVF IFL + Bevacizumab %na NO FOLFOX + Bevacizumab GONO FOLFIRI + Oxaliplatin % 6 14 HORG FOLFIRI + Oxaliplatin % fach Kombinationen: R0-Resektionen von Lebermetastasen Van Cutsem ASCO 2007; Bokemeyer ECCO 2007; Hurwitz 2004; Saltz ASCO 2007; Falcone 2007; Souglakos 2006 x 2-3 all resections

Klinische SituationTherapiewahl / -zielweitere Strategie Leber +/- Lungenmets. potentiell resektabel Keine KI gegen OP Aktivste verfügbare Therapie  Ansprechen und Größenabnahme Resektion ? Deeskalation nach Kontrolle Therapiewahl nach klinischer Ausgangssituation FOLFIRI + Bevacizumabzugelassen FOLFOX / XELOX + Bevacizumabzugelassen FOLFOX + Irinotecanzugelassen FOLFIRI + CetuximabPhase III: RR + PFS verbessert FOLFOX (XELOX) + CetuximabPhase II: RR verbessert

Klinische SituationTherapiewahl / -zielweitere Strategie Leber +/- Lungenmets. potentiell resektabel Keine KI gegen OP Aktivste verfügbare Therapie  Ansprechen und Größenabnahme Resektion? Deeskalation bei Kontrolle Multiple Mets. Rasche Progression Tumorbedingte Symptome Risiko für Komplikation Aktivste mögliche Therapie  Ansprechen und lange sicheres PFS Deeskalation nach Kontrolle? Molekulare Therapien? Multiple Mets. Keine Option für Resektion Schwere Komorbidität Biolog. Alter ≥ 75 J. Monotherapie, 2-er Kombi  PFS ohne ToxizitätSequentielle Abfolge Therapiewahl nach klinischer Ausgangssituation

Neue Sequenztherapiestudien: Design FOCUS N=2100 5FUIriCapOx 5FUFOLFIRICapOx 5FUFOLFOXCapIri FOLFOXCapIri FOLFIRICapOx CAIRO N=803 CapeCapIriCapOx CapIriCapOx LIFE N=725 5FUCapOxIri CapeOxIri Pluzanska et al., ASCO 2005; Seymour et al., Lancet 2007; Koopman et al., Lancet 2007 End- punkt: ÜL

LIFE, FOCUS und CAIRO: N = 3663 Kein ÜL-Vorteil für „upfront combination“ Pluzanska et al., ASCO 2005; Seymour et al., Lancet 2007; Koopman et al., Lancet

Potentielle Resektabilität: ausgeschlossen FOCUS, LIFE PS 2: ausgeschlossen oder unterrepräsentiert FOCUS, CAIRO (4%) Patientengruppe in den Sequenztherapiestudien Schmoll & Sargent

Molekulare Parameter bei der Therapieauswahl Response rate nMTWT LiévreJCO 2008EGFR-Ak + CT760%49% BenvenutiCanc Res 07EGFR-Ak ± CT486%31% De RoockAnn Oncol 08EGFR-Ak ± CT1130%40% FinocchiaroASCO 2007 EGFR-Ak ± CT816%26% Di FioreBJC 2007EGFR-Ak + CT590%28% KhambataJCO 07 EGFR-Ak800%10% AmadoECCO 2007EGFR-Ak4270%17%

Molekulare Faktoren? z.B. EGFR-Antikörper als Monotherapie Months Cetuximab + BSC vs. BSC alone N=484 Panitumumab + BSC vs. BSC alone N=463 Van Cutsem et al., J Clin Oncol 2007 Jonker et al., AACR 2007

KRAS Status: Prädiktion des Therapienutzens von Panitumumab ~ 40% all patients ~ 60% KRAS-Mutationsstatus: Kombination mit Chemotherapie? 1st-Line Therapie?* *erste Hinweise: Tabernero et al., ASCO GI 2008

Placebo plus IFL Bevacizumab plus IFL Biomarker Total nn Median (mo)n Hazard ratio (95% CI) Hazard Ratio All subjects (0.39 – 0.85) k-ras mutation status Mutant (0.37 – 1.31) Wild type (0.34 – 0.99) b-raf mutation status Mutant (0.01 – 1.06) Wild-type (0.34 – 0.82) k-ras and b-raf mutation status Either mutant (0.37 – 1.20) Both wild-type (0.31 – 1.06) Phase III Studie: IFL +/- Bevacizumab Ince et al., JNCI