Wirkung und Nebenwirkungen einer neuer Substanzklasse Direkte orale Antikoagulantien - DOAK Wirkung und Nebenwirkungen einer neuer Substanzklasse Sabine Eichinger Univ. Klinik für Innere Medizin I Medizinische Universität Wien

Beratungs- und Vortragshonorare: Offenlegung Beratungs- und Vortragshonorare: Boehringer-Ingelheim Bayer Daiichi-Sankyo Bristol Myers Squibb Pfizer 2

Direkte orale Antikoagulantien Dabigatran Pradaxa® Rivaroxaban Xarelto® Apixaban Eliquis® Edoxaban Lixiana® Ziel IIa Xa Verabreichung oral

Direkte orale Antikoagulantien Dabigatran Pradaxa® Rivaroxaban Xarelto® Apixaban Eliquis® Edoxaban Lixiana® Ziel IIa Xa Verabreichung oral T1/2 12-17 h 5-13 h 9-14 h 8-10 h

Geringes Blutungsrisiko DOAK und perioperatives Management Geringes Blutungsrisiko Dabigatran, Apixaban Tag - 3 Tag - 2 Tag - 1 Tag 0 Tag + 1 Tag + 2 Tag + 3 Rivaroxaban Tag - 3 Tag - 2 Tag - 1 Tag 0 Tag + 1 Tag + 2 Tag + 3 P R Ä O P E R A T I V P O S T O P E R A T I V

Letzte Einnahme vor Eingriff Dabigatran – perioperatives Management Elektive Eingriffe Nierenfunktion (KreaCl in ml/Min) t 1/2 Letzte Einnahme vor Eingriff Hohes Blutungsrisiko oder großer Eingriff Standardrisiko ≥ 80 ~ 13 h >48 h >24 h ≥ 50 to < 80 ~ 15 h >72 h >36 h ≥ 30 to < 50 ~ 18 h >96 h EHRA Guidelines, Heidbuchel, Eur Heart J 2013 6 6

Letzte Einnahme vor Eingriff Rivaroxaban, Apixaban – perioperatives Management Elektive Eingriffe Nierenfunktion (KreaCl in ml/Min) Letzte Einnahme vor Eingriff Hohes Blutungsrisiko oder großer Eingriff Standardrisiko ≥ 80 >48 h >24 h ≥ 50 to < 80 ≥ 30 to < 50 ≥ 15 to < 30 >36 h EHRA Guidelines, Heidbuchel, Eur Heart J 2013 7 7

Wiederbeginn nach der Operation Direkte orale Antikoagulantien Wiederbeginn nach der Operation Nicht zugelassen für die postoperative Thromboseprophylaxe außer bei elektivem Hüft-oder Kniegelenksersatz. Sofortige und vollständige Hämostase  Beginn DOAK nach 6-8 h. Maximale Konzentration nach 2-3 Stunden. Therapeutische Dosen nicht vor 48-72 Stunden postop. NMH in Prophylaxedosis bis therapeutische Dosen sicher sind.

Direkte orale Antikoagulantien Dabigatran Pradaxa® Rivaroxaban Xarelto® Apixaban Eliquis® Edoxaban Lixiana® Ziel IIa Xa Verabreichung oral T1/2 12-17 h 5-13 h 9-14 h 8-10 h Antidot nein

DOAK - Vorhofflimmern Schwere Blutung Ruff, Lancet 2013

Metaanalyse – Schwere Blutungen DOAK - Behandlung der venösen Thromboembolie Metaanalyse – Schwere Blutungen van Es, Blood 2014

Schwere Blutung: Mortalität Dabigatran Schwere Blutung: Mortalität 1121 / 27419 Blutungen HR 0.56 (95% CI 0.36-0.86), p=0.009 Majeed, Circulation 2013

Direkte orale Antikoagulantien Dabigatran Pradaxa® Rivaroxaban Xarelto® Apixaban Eliquis® Edoxaban Lixiana® Ziel IIa Xa Verabreichung oral T1/2 12-17 h 5-13 h 9-14 h 8-10 h Antidot nein Renale Elimination 80% 33% 27% 35%

Nierenfunktion (Cockroft-Gault) Direkte orale Antikoagulantien Nierenfunktion (Cockroft-Gault) 14

Nierenfunktion (Cockroft-Gault) Direkte orale Antikoagulantien Nierenfunktion (Cockroft-Gault) 86 48 kg 1.2 CrCl = 25.5 ml/Min 15

Direkte orale Antikoagulantien Dabigatran Pradaxa® Rivaroxaban Xarelto® Apixaban Eliquis® Edoxaban Lixiana® Ziel IIa Xa Verabreichung oral T1/2 12-17 h 5-13 h 9-14 h 8-10 h Antidot nein Renale Elimination 80% 33% 27% 35% Medikamenten- interaktionen P-Glykoprotein Cytochrom P

Medikamenteninteraktionen Direkte orale Antikoagulantien Cytochrom P Medikamenteninteraktionen Inhibitoren Verapamil Azolantimykotika Ritonavir Erythromycin  DOAK Spiegel  P-Glycoprotein Darm Induktoren Dexamethason Johanniskraut Carbamazepin Phenytoin  DOAK Spiegel  Blut

Medikamenteninteraktionen Direkte orale Antikoagulantien Medikamenteninteraktionen Dabigatran Edoxaban Rivaroxaban Apixaban Pengo, Thromb Haemost 2011 EHRA guidelines, Heidbuchel, Eur Heart J 2013

Direkte orale Antikoagulantien Dabigatran Pradaxa® Rivaroxaban Xarelto® Apixaban Eliquis® Edoxaban Lixiana® Ziel IIa Xa Verabreichung oral T1/2 12-17 h 5-13 h 9-14 h 8-10 h Antidot nein Renale Elimination 80% 33% 27% 35% Medikamenten- interaktionen P-Glykoprotein Cytochrom P Monitoring

Erfassung von Laboreffekten Dosis-Wirkung vorhersagbar Validierte Tests Laboreffekt  Klinik UFH nein  VKA NMH Fonda Dabi Riva Api Edo Kein Monitoring

Indikationen - Zulassung Pradaxa® (Dabigatran) Xarelto® (Rivaroxaban) Eliquis® (Apixaban) Lixiana® (Edoxaban) Hüft/Knie-TEP  nur in Japan Vorhofflimmern VTE ACS

DOAK - Vorhofflimmern Metaanalyse Adam, Ann Intern Med 2012

Metaanalyse – Rezidivrisiko DOAK - Behandlung der venösen Thromboembolie Metaanalyse – Rezidivrisiko van Es, Blood 2014

Metaanalyse - Rezidivrisiko DOAK - Behandlung der akuten Pulmonalembolie Metaanalyse - Rezidivrisiko van Es, Blood 2014

Wer soll nicht mit DOAK behandelt werden? Pulmonalembolie hämodynamisch instabil Tumorpatienten (?) Valvuläres Vorhofflimmern Künstliche Herzklappen Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion Schwangere oder stillende Frauen Komedikation mit speziellen Medikamenten Kinder

Vorteile TSOACs = „Target specific oral anticoagulants“ Direkte orale Antikoagulantien Vorteile TSOACs = „Target specific oral anticoagulants“ Rascher Wirkungseintritt  Keine Injektionen Rascher Wirkungsverlust Vorhersage Dosis-Wirkungsbeziehung  Fixe Dosierung  Monitoring nicht notwendig Zumindest gleich wirksam und sicher wie konventionelle Behandlung Abbreviations HIT, heparin-induced thrombocytopaenia; VTE, venous thromboembolism

(Potentielle) Nachteile und offene Fragen Direkte orale Antikoagulantien (Potentielle) Nachteile und offene Fragen Renale Elimination Keine Daten über Beziehung zwischen Gerinnungstests und klinischen Endpunkten Kein Antidot - ein Antidot Monitoring nicht notwendig Überprüfung der Adhärenz? Medizinische Beobachtung? Mangelndes Bewusstsein über Behandlung Kosten Abbreviations HIT, heparin-induced thrombocytopaenia; VTE, venous thromboembolism