State of the Art: Therapie der Rheumatoiden Arthritis Monika Mustak SMZ-Süd/KFJ-Spital

Die Fakten 0,5-1% der Bevölkerung betroffen Frauen häufiger betroffen 40-50% verlieren innerhalb von 10 Jahren ihre Arbeitsfähigkeit Lebenserwartung um bis zu 10 Jahren reduziert (Arthritis Rheum 2003; 48(6):1530-42, Predicting mortality in patients with RA, Wolfe et al.) RA verursacht hohe Kosten im Gesundheits- und Sozialsystem

Die Werkzeuge Empfehlungen mit Allgemeingültigkeit - Zieldefinition - Strategie Empfehlungen für Therapie

Therapeutische Strategie Ziel Therapeutische Strategie Remission Sustained remission Main Target Measurement of disease activity every 1-3 months Measurement of disease activity every 1-3 months Active RA Alternative Target Low disease activity Sustained low disease activity T r e a t to T a r g e t

4 Grundprinzipien für zielgerichtete Therapie Gemeinsame Entscheidung zwischen Patient und Rheumatologe Long Term health related QoL- Optimierung mittels Symptomkontrolle, Prävention von Gelenkzerstörung, soziale Partizipation Aufhebung der Entzündung = „most important“ Weg zur Erreichung dieses Zieles Treat to Target

EULAR-Empfehlungen zur Therapie Übergreifende allgemeine Prinzipien Rheumatologen sind die Experten für RA-Patienten Basis der Theapie ist die „shared decision“ zwischen Patient und Rheumatologe RA ist teuer im Hinblick auf Medikamente und Produktivität, dies muss in die Entscheidungen miteinfließen

Algorithmus zu den therapeutischen Empfehlungen der EULAR für die RA Phase I Phase II Phase III

Clinical diagnosis of rheumatoid arthritis Phase I Clinical diagnosis of rheumatoid arthritis No contraindication MTX Contraindication MTX Start methotrexate Combine with short-term low or high dose glucocorticoids Start leflunomide Intramuscular gold or sulfasalazine Failure phase I: go to phase II No Achieve target within 3-6 months Yes Continue

Methotrexat ist ein Analogon der Folsäure (Vitamin B9). Es inhibiert als Folsäure-Antagonist kompetitiv und reversibel das Enzym Dihydrofolat-Reduktase (DHFR). MTX Folsäure

MTX-Goldstandard unter den DMARDs einige Eckdaten Summenformel: C20H22N8O5 Seit „1950s“ in Verwendung (Krebstherapie, später Autoimmunerkrankungen) MTX und der Hauptmetabolit 7-Hydroxy-Methotrexat werden ungewandelt in Methotrexatpolyglutamate (MTXPGs) Plasmaeliminationszeit für MTX 24h, danach intrazellulär Po oder sc. Verabreichung Komedikation mit Folsäure Bezüglich optimaler Startdosis immer noch unterschiedliche Expertenmeinungen

Phase II Failure or lack of efficacy and/or toxicity in phase I Prognostically unfavourable factors absent Prognostically unfavourable factors present Start a second synthetic DMARD: As monotherapy or eventually as Combination therapy Add a biological drug (especially a TNF-inhibitor) No Achieve target within 3-6 months Failure phase II: go to phase III No Achieve target within 3-6 months Yes Continue Ann Rheum Dis2010;69(6).964-75

TNF-α Antagonisten Infliximab (Remicade): Infusion alle 6-8 Wochen Golimumab (Simponi): alle 4 Wochen sc Adalimumab (Humira): alle 2 Wochen sc Certolizumab (Cimzia): alle 2 Wochen sc Etanercept (Enbrel): TNF- Rezeptor(p75)-Antagonist, Injektion sc, 1x/Woche

Phase III Failure or lack of efficacy and/or toxicity in phase II Biological agent ± synthetic DMARD Failure or lack of efficacy and/or toxicity in phase II Change the biological treatment: Switch to second TNF-blocking Drug (+DMARD) or Replace TNF blocking drug by Abatacept (+DMARD) or Rituximab (+DMARD) or Tocilizumab (+DMARD) or Achieve target within 3-6 months Yes No Continue

Strategische Überlegungen Auswirkung eines Angriffes auf bestimmtes Ziel abhängig von: 1. isoliertes Ziel dadurch keine Beeinflussung umliegender Strukturen oder aber 2. Ziel in Verbindung zu Systemen Effektivität ist bei solchen Zielen größer

Abatacept Rituximab

Nat Clin Pract Rheumatol 2: 654–660 doi:10.1038/ncprheum0345 Ziel: T-Zelle Figure 1 The two-signal hypothesis of T-cell activation and the potential mechanism of action of abatacept in the blockade of T-cell co-stimulation Ruderman EM and Pope RM (2006) Drug Insight: abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis Nat Clin Pract Rheumatol 2: 654–660 doi:10.1038/ncprheum0345

Ziel: T-Zelle Abatacept is selective for CD80/86:CD28 co-stimulatory pathway Abatacept modulates T-cell activation: Existence of multiple co-stimulatory pathways offers the potential to inhibit T-cell function through CD80/86:CD28 so that other immune pathways are largely intact to maintain host defense. By decreasing T-cell activation and proliferation, abatacept leads to decreased pro-inflammatory cytokine secretion and decreased autoantibody (e.g., RF) Abatacept does not deplete T cells or other leukocytes. Abatacept is a selective T cell co-stimulation modulator. You should now be able to understand the meaning of this descriptor. Because it targets a specific interaction, it is selective. Since several pathways exist, there is redundancy so that abatacept modulates, rather than completely inhibits, T cell activation. This is important is the content of our therapeutic goal. Finally, abatacept is different from other current therapies which deplete cells or reduce selected cytokines to sub-physiological levels. 3Weisman MH et al. J Rheumatol. 2006; 33: 2162–6. 1Linsley PS et al. J Exp Med. 1991; 174: 561–9. 2Sharpe et al. Nat Rev Immunol. 2002; 2: 116.

Ziel: B-Lymphozyten Nur so genannte Plasmazellen können während einer Immunreaktion große Mengen Antikörper produzieren und sezernieren.

Rituximab Selective B-cell therapy targeting CD20 Infusion mit 1000mg und entsprechender Prämedikation The greatest benefit with Rituximab occured in patients who were seropositive for RF or IgG anti-CCP antibodies (Silverman et al, 2009) Neues Konsensuspaper kurz vor Publikation

Ziel: IL-6: Biologische Aktivitäten Produktion von Akute-Phase-Proteinen (z.B. CRP) und Hepcidin Hypergammaglobulinämie Induktion von Auto-Antikörpern, RF B-Zellen Hepatozyten T-Zellen-Aktivierung Maturation von Megakaryozyten IL-6 Thrombozytose Induktion von Adhäsionsmolekülen Aktivierung der Knochenresorption der Osteoklasten Differenzierung von Monozyten zu Makrophagen Adapted from Yoshizaki K, et al. Springer Semin Immunopathol 1998; 20:247–259.

Tocilizumab (Roactemra) verhindert Signalübertragung mIL-6R sIL-6R gp130 gp130 Membrane signalling Trans-signalling 22

„The great debate“ ACR in Atlanta 2010 etablierte TNF- Blocker Therapien, sei es als Mono- oder Kombinationstherapien versus aggressive Therapie mit DMARDs Konsens: Einhalten des EULAR-Treatment- Algorithmus