Schmerzen aus rheumatologischer Sicht

Präsentation zum Thema: "Schmerzen aus rheumatologischer Sicht"—  Präsentation transkript:

1 Schmerzen aus rheumatologischer Sicht
Michael Ausserwinkler Villach

2 Gelenksschmerzen Ursachen
Entzündlich- rheumatisch. Kristallarthropathien. Septisch. Degenerativ. Speicherkrankheiten. Metabolisch.

3 Gegensatzpaare Arthrose Rheumatoide Arthritis

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5 Rheumatoide Arthritis

6 DIFFERENTIALDIAGNOSEN ENTZÜNDLICH RHEUMATISCHER ERKRANKUNGEN
Rheumatoide Arthritis (1-2%) Arthritis psoriatica (0.5-1%) Systemischer Lupus erythematodes Mischkollagenose Systemsklerose CREST-Syndrom Sjögren Syndrom Dermato- / Myositis Anti-Phospholipid-Ak-Syndrom Vaskulitiden (PMR, M. Wegener, PAN) Seronegative Spondarthritiden - Morbus Bechterew (-1%) Reaktive Arthritis Virus assoziierte Arthritiden Borreliose CEDs (Ileitis terminalis, Colitis ulcerosa) Paraneoplasien

7 Labordiagnostik BSG CrP Elpho Fe/Ferritin RF a-ccP etc HLA B27
Borrelien ANA, dsDNS ANCA (Parvo B29) Bildgebung, etc. ENA

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9

10 MRT

11 Gegensatzpaare Arthrose Psoriasisarthritis

12 Psoriasisarthritis

13 Psoriasisarthritis

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15 Therapie der rheumatoiden Arthritis und Psoriasisarthritis
Krankheitsmodifizierende Medikamente (DMARDs) MTX, Leflunomid, Salazopyrin, Hydroxychloroquin, Biologika, Kinaseinhibitoren. Apremilast Schmerztherapie Kortison Physikalische Therapie Bewegungstherapie Kur-Rehabilitation Strahlentherapie

16 Pathophysiologie der chronischen Polyarthritis
Abatacept Rituximab X Anakinra X X X Tocilizumab TNF inhibitor Pathophysiology of Rheumatoid Arthritis (RA) In the normal immune response, naïve T-cell activation occurs through the following steps1: First, antigen is processed and presented to the T cell by the antigen presenting cell (APC) Although several possible antigens have been suggested as pathogenic triggers in rheumatoid arthritis (RA), a specific antigen has yet to be identified2 The antigen on presented on the APC is recognized by the T cell through interaction with the T-cell receptor3 (this is signal 11) Following this, a co-stimulatory signal (or signal 2) is required to promote full T-cell activation1 Signals through these pathways can either upregulate or downregulate T-cell activation4 There are several co-stimulatory pathways A key co-stimulatory pathway is the engagement of CD80/CD86 on APCs with CD28 on T-cells. This pathway produces positive co-stimulatory signals and facilitates full T-cell activation, proliferation, survival and cytokine production1 Following T-cell activation, expression of cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 (CTLA-4) is induced on the T-cell surface Maximal expression is observed 24–48 hours after T-cell activation4 CTLA-4 has a much higher binding avidity for CD80/CD86 than CD28 In the normal immune response, CTLA-4 competes with CD28, binding to CD80/CD86 and producing a negative signal causing down-regulation of T-cell activation5 Abatacept The important role of activated T cells as orchestrators in the immune responses of RA makes T-cell activation a rational therapeutic target6 Abatacept is the only FDA and EMEA approved agent to selectively target a key co-stimulatory signal required for full T-cell activation Abatacept is a fully human, soluble, fusion protein, comprising the extracellular domain of human CTLA-4 linked to the modified Fc domain, including hinge, CH2, and CH3 domains of human Immunoglobulin (Ig)G1, which has been modified to prevent Fc mediated events, such as antibody dependant cell cytotoxicity and complement dependant cytotoxicity7 The abatacept molecule acts by binding to CD80/CD86 on APCs and preventing its interaction with CD28 on T cells The unique upstream action of abatacept at the level of the T cell leads to selective inhibition of T-cell activation as well as the downstream activation of effector cells and the subsequent release of the cytokines and inflammatory mediators7 that cause the inflammation and destruction characteristic of RA2 By selectively modulating the CD80/CD86:CD28 pathway, abatacept is expected to allow other co-stimulatory pathways to remain largely intact, such that T-cell activation is not expected to be completely blocked8 Anakinra9 Interleukin (IL)-1 is a pivotal pro-inflammatory cytokine that mediates many cellular responses, including those implicated in synovial inflammation IL-1 is found in the plasma and synovial fluid of patients with RA, and a correlation has been reported between IL-1 concentrations in the plasma and the activity of RA disease Anakinra neutralizes the biologic activity of IL-1α and IL-1β by competitively inhibiting their binding to IL-1 type I receptor Anakinra inhibits responses elicited by IL-1 in vitro, including the induction of nitric oxide and prostaglandin E2 and/or collagenase production by synovial cells, fibroblasts and chondrocytes Approved tumour necrosis factor (TNF) inhibitor therapies TNF-α is a proinflammatory cytokine in involved in RA pathogenesis; TNF inhibitor therapies include adalimumab, etanercept and infliximab Adalimumab10 Adalimumab binds specifically to TNF and neutralizes the biological function of TNF by blocking its interaction with the p55 and p75 cell surface TNF receptors Adalimumab also modulates biological responses that are induced or regulated by TNF, including changes in the levels of adhesion molecules responsible for leukocyte migration (ELAM-1, VCAM-1, and ICAM-1 with an IC50 of nM). Etanercept11 Etanercept is a dimeric, soluble, competitive inhibitor of TNF-binding to two distinct cell surface receptors: the 55-kilodalton (p55) and 75-kilodalton (p75), thereby inhibiting the biological activity of TNF Both of these receptors exist naturally in membrane bound and soluble forms, the soluble form is thought to regulate TNF biological activity Infliximab12 Infliximab is a chimeric human-murine monoclonal antibody that binds with high affinity to both soluble and transmembrane forms of TNF-α, but not to lymphotoxin α (TNF-ß) In vivo, infliximab rapidly forms stable complexes with human TNF-α, a process that parallels the loss of TNF-α bioactivity Tocilizumab13 IL-6 is a pleiotropic pro-inflammatory cytokine produced by a variety of cell types including T- and B-cells, monocytes and fibroblast. IL-6 is involved in diverse physiological processes such as T-cell activation, induction of immunoglobulin secretion, induction of hepatic acute phase protein synthesis and stimulation of haemopoiesis Tocilizumab binds specifically to both soluble and membrane-bound IL-6 receptors (sIL-6R and mIL-6R) and has been shown to inhibit sIL-6R and mIL-6R mediated cell signalling Rituximab14 Rituximab binds specifically to the transmembrane antigen, CD20, a non-glycosylated phosphoprotein, located on naïve and mature B cells The Fab domain of rituximab binds to the CD20 antigen on B cells and the Fc domain recruits immune effector functions to mediate B cell lysis Possible mechanisms of effector-mediated cell lysis include complement-dependent cytotoxicity resulting from C1q binding, and antibody-dependent cellular cytotoxicity mediated by one or more of the Fc-γ receptors on the surface of granulocytes, macrophages and natural killer cells Rituximab binding to CD20 antigen on B lymphocytes has also been demonstrated to induce cell death via apoptosis 1. Yamada A, et al. J Am Soc Nephrol 2002;13:559–75; 2. Choy EH and Panayi GS. N Engl J Med 2001;344:907–16; 3. Janeway CA Jr, et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 6th ed. New York: Garland Science Publishing; 2005;328; 4. Perkins D, et al. J Immunol 1996;1:156:4154–9; 5. Linsley PS, et al. J Exp Med 1991;174:561–9; 6. Genovese MC, et al. NEJM 2005;353:1114–23; 7. Summary of Product Characteristics Accessed on 2nd April Available from: 8. Kremer JM. J Clin Rheumatol 2005;11:S55–S62; 9. Summary of Product Characteristics Accessed on 2nd April Available from: Summary of Product Characteristics Accessed on 2nd April Available from: Summary of Product Characteristics Accessed on 2nd April Available from: Summary of Product Characteristics Accessed on 2nd April Available from: Summary of Product Characteristics 2008; . Accessed on 2nd April Available from: Summary of Product Characteristics Accessed on 2nd April Available from: TCR=T-cell receptor; IL=interleukin; IgM=immunoglobulin M; RF=rheumatoid factor; TNF=tumour necrosis factor; PMN=polymorphonuclear leucocyte; LT=leukotrienes; MMP=matrix metalloproteinases Adapted from Voulgari PV. Expert Opin Emerging Drugs 2008;13:175–96.

17 Die zentrale Bedeutung des TNF für die Inflammation

18 Anti TNF Strategien

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20 Anti IL-6 Therapeutika Sarilumab Kevzara Tocilizumab Roactemra
CAVE: Kein IL-6 bedeutet kein CRP

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23 Zellen als Ziel der Therapie
B-Lymphozyten: Rituximab T-Lymphozyten: Abatacept

24 Kinaseinhibitoren

25 Kinaseinhibitoren Tofacitinib: Xeljanz 2x täglich
Baricitinib: Olumiant 1x täglich

26 Rolle der Glukokortikoide in der Behandlung der RA
Hemmung der Fibroblasten-bildung Hemmung der Zytokinsynthese, z. B. Interleukine, TNFα Hemmung der Funktion von Entzündungszellen, z. B. T-Lymphozyten Hemmung von Cyclooxygenase 2 und Phospholipase 2 mit konsekutiver Hemmung der Prostaglandin-synthese Wichtig für die Wirksamkeit der Glukokortikoide bei rheumatoider Arthritis ist deren genomische Wirkung. Hierbei wirken die Glukokortikoide über spezifische Rezeptoren in den Zellen der Zielorgane. Die antiproliferative Wirkung beruht auf einer Hemmung von Fibroblasten und der Kollagensynthese. Die antiphlogistischen und immunsuppressiven Wirkungen sind zurückzuführen auf die Hemmung der Zytokinsynthese und konsekutiv den Funktionen von entzündungsinvolvierten Zellen. Des weiteren hemmen Glukokortikoide die Genexpression von Enzymen, die die Bildung von inflammatorischen Prostaglandinen stimulieren. Antiprolifer-ative Wirkung Antiphlogistische und immunsuppressive Wirkung Quelle: modifiziert nach Kaiser, Kley. Cortisontherapie 2002, Thieme Verlag 26

27 Glucocorticoide beim Gelenksschmerz der RA
Anfangsdosis: 20% <7,5 mg 22% 7,5-19 mg 35% >20mg Besserer Outcome in den ersten 4 Monaten bei höherer Dosis. Kein Unterschied im längeren Verlauf. AlbrechtK. Callhoff J, Schneider M, Zink A High variability in glucocorticoid starting doses in patients with RA. Rheumatol Int 2015

28 COBRA versus COBRA-Light
COBRA 60mg COBRA-Light 30mg Kein Unterschied. Ter Wee MM, den Uyl D, Boers M et al. Intensive combination treatment regimes, including prednisolon, are effective in treating patients with early RA. Ann Rheum Dis 2015

29 Neuropathischer Schmerz bei RA
159 Patienten painDETECT Fragebogen: 17% neuropathischer Schmerzanteil. 21% neuropathischer Schmerz. Begleitfibromyalgie? Koop SM, ten Klooster PM, et al. Neuropathic-like pain features and cross-sectional association in RA. Arthritis Res Ther. 2015

30 Osteoarthritis

31 Osteoarthrose ein Risikofaktor für eine KHK?
2158 Personen >65a ohne KHK 1336 mit Osteoarthrose mehr Risikofaktoren: Übergewicht, Hypertonie, hohes LDL, höheres CRP, schlechtere Nierenfunktion. Koronares Ereignis HR 1,22

32 Osteoarthrose und KHK Starke Assoziation zwischen Arthrose und KHK:
Hüfte und Knie Mehr als 2 Gelenke Frauen>Männer Wang H, Bai J, et al Osteoarthritis and the risk of cardiovascular disease. Sci Rep 2016

33 Fettgewebe und Entzündung

34 Diabetische Arthropathie

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36 Schlaf und Bewegungsmangel
1900 Menschen mit Gonarthrose Alter 63-66a Schlechter Schlaf weniger Bewegung Arthritis Care & Research 22 May 2018

37 Therapie der Osteoarthrose
NSAR Opioide Nahrungsergänzungsmittel Physiotherapie Stammzelltherapie Monoklonale Antikörper gegen NGF Operation

38 Medikamentöse Therapie NSAR
ASS Arylprorionsäurederivate (Ibuprofen, Flurbiprofen, Naproxen, Ketoprofen, Tiaprofensäure) Arylessigsäurederivate (Diclofenac) Indolessigsäurederivate (Indometacin) Antranilsäurederivate (Mefenamsäure) Oxicame

39 NSAR Coxibe Parecoxib Etoricoxib Celecoxib Rofecoxib Lumiracoxib
Valdecoxib

40 Nächtliche Schmerzen

41 Deutschland

42 Precision Study Celecoxib Ibuprofen Naproxen
Endpunkt: Kardiovaskulärer Tod, nichtfataler MCI, nichtfataler cerebraler Insult.

43 Precision-Study Cardiovaskuläre Ereignisse
Celecoxib 188 (2,3%) Naproxen 201 (2,5%) Ibuprofen 218 (2,7%) Nissen SE, Yeomans ND, et al. Cardiovascular Safty of Celecoxib, Naproxen or Ibuprofen for Arthritis. N Engl J Med. 2016;375:

44 Celecoxib Weist kein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko gegenüber den traditionellen NSAR auf. Es ist immer wesentlich, in welcher Patientenpopulation NSAR verabreicht werden. Cave NSAR bei akuten Atemwegsinfekt. Wen YC, et al. A Nationwide Case-Crossover Study The Journal of Infevctious Diseases 2017

45 Paracetamol Hat als Monosubstanz keine Wirkung bei Gelenkschmerzen, die über das Placeboniveau hinausgeht. Kombinationspartner: NSAR, Muskelrelaxantien, Opioide.

46 Opioide beim Arthroseschmerz
12 RCT mit 17 Behandlungsarmen 4375 Patienten. ……eine kurz bis mittelfristige Therapie kann erwogen werden…

47 Space Trial Vergleich Opioid versus nonopioid Therapie bei Knie- und Hüftarthrosen 12 Monate -Schmerz -Funktionseinschränkung -Nebenwirkungen Opioid: Oxycodon, Hydrocordon/Acetaminophen.Tapentadol Nonopioid: Acetaminophen oder andere NSAR.

48 SPACE Trial Funktionseinschränkung: Opioide und Nicht-Opioide gleich gut wirksam. Schmerzintensität: Nicht-Opioide besser. Nebenwirkungen: Nicht-Opioide besser.

49 Kortison systemisch 40 mg Triamcinolon i.m. versus Placebo i.m. Schmerz in Ruhe und bei Belastung nach 2,4,6, und 12 Wochen. Triamcinolon war im gesamten Verlauf dem Placebo überlegen.

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51 Kortison intraartiklär bei Kniegelenksarthrose
140 Patienten Triamcinolon vs NaCl. 2 Jahre Beobachtungszeitraum. Injektion alle 12 Wochen. Signifikant stärkerer Knorpelverlust in der Triamcinolon Gruppe. McAlindon TE, LaValley MP et al. JAMA 2017

52 Vielen Dank für die Aufmerksamkeit

53 Therapie – Im Anfall Nichtsteroidale Antirheumatika Colchizin
Glucocorticoide IL-1-Antagonisten

54 NSAR Präparate mit kurzer Halbwertszeit und schnellem Wirkungseintritt
Diclofenac oder Indometazin in Dosen von 25 bis 50 mg alle 4 bis 6 Stunden Dosierung wird für die Dauer der Entzündungssymptomatik – in der Regel 2 bis 3 Tage – beibehalten und dann mit einer reduzierten Erhaltungsdosis von 25 bis 30 mg/Tag für bis zu 3 Monate fortgeführt.

55 Colchizin Pflanzenalkaloid Diagnostische Bedeutung
Wirkung setzt meist später als die der NSAR ein Üblicherweise wird anfangs 1 mg, danach in 4-stündlichen Intervallen 0,5 bis 1 mg Colchicin (Tagesmaximaldosis: 8 mg!) Die Dosisreduzierung erfolgt entsprechend dem Rückgang der klinischen Symptome.

56 ACTH Steigerung der endogenen Cortisolproduktion
Immunmodulierender Effekt auf Makrophagen Montero-Melendez T, et al. Role of melanocortin receptors in the regulation of gouty inflammation. Curr Rheumatol Rep 2011 Apr; 13(2)

57 Prednisolon in der Therapie der akuten Gicht
Die Wirksamkeit ist mehrfach nachgewiesen worden. Dosis ? Hoch : 60 mg am ersten Tag dann jeden Tag 10 mg weniger für weitere 6 Tage. Tief : 30 mg am ersten Tag, dann jeden Tag 5 mg weniger für weitere 6 Tage.

58 Outccomes Schmerzverbesserung in der Hochdosisgruppe.: 51,9%
Schmerzverbesserung in der Niedrigdosisgruppe: 43,7%

59 Kortison beim akuten Gichtanfall
30 mg über 3 Tage sind ausreichend. Anschließend 5 mg über 6 Tage.

60 Cortison Prednisolonstoßes beginnend mit 30 bis 40 mg/Tag) sind nur in den seltensten Fällen indiziert, wenn die bisher beschriebenen Maßnahmen nicht zum Erfolg geführt haben. Bei Befall größerer Gelenke ist die intraartikuläre Injektion mit Kortisonoidkristallsuspensionen ein nebenwirkungsarmes Mittel, um den Anfall innerhalb von etwa 12 Stunden zu beenden. Anschließend sollten jedoch auch hier noch kleinere Erhaltungsdosen eines NSAR oder von Colchicin verabfolgt werden, um Rezidive zu verhüten.

61 EULAR NEU (2016) Beim Gichtanfall sollte eine sofortige Selbstmedikation erfolgen. Orales Prednisolon, Colchicin und NSAR sind als Erstlinientherapie gleichwertig. IL-1 Blocker sind Reservermedikamente für Problemfälle. Die Indikation zur Harnsäuresenkung erfordert weiterhin die Diagnose einer Gicht, nicht einer asymptomatischen Hyperurikämie. Bei jungen Menschen nach dem 1. Anfall. Erstmals wird mit 3 mg/dl ein unterer Zielwert festgelegt.

62 Kaffee Bis 3 Tassen unbedenklich