Neues aus der Diabetologie Qualitätszirkel Castrop-Rauxel 3.3.2011 Michael Birgel Diabeteszentrum Dortmund 1

Individuationshintergrund des Referenten

Dr. Michael Birgel Internist, Diabetologe DDG Oberarzt des DIABETESZENTRUMS Klinikum Dortmund Assistenzarzt am Deutschen Diabetes Zentrum Düssel- dorf, EVK Düsseldorf Als Internist: St. Franziskus-Hospital Köln Seit 08/08: in Dortmund Schwerer Stand: als Rheinländer in Westfalen

Individuationshintergrund Therapie mit oralen Antidiabetika Stellenwert der oralen Antidiabetika Inkretine / GLP1-Analoga Neue orale Antidiabetika: SGLT2-Inhibitoren 5

Prävalenzschätzungen des Diabetes (20-79 Jahre), 2010 Comparative prevalence IDF Diabetes Atlas, 4th edition 6

Prävalenzschätzungen des Diabetes (20-79 Jahre), 2030 Comparative prevalence IDF Diabetes Atlas, 4th edition 7

Diabetes in Deutschland

Leitlinien der DDG: Therapie des Typ-2-Diabetes Evidenzbasierte Leitlinien der Deutschen Diabetologischen Gesellschaft: Medikamentöse antihyperglykämische Therapie des Diabetes mellitus Typ 2, Stand Oktober 2008

Ziel der Behandlung des Typ 2 Diabetes mellitus Vermeidung von hyperglykämiebedingten Beschwerden: Exsikkose, Juckreiz, Schwindel, Wundheilungsstörungen, Immunsuppression Vermeidung diabetesbezogener Folgeerkrankungen Insbesondere Vermeidung von kardiovaskulärer Erkrankungen Vermeidung von Nebenwirkungen durch die Therapie: Gewichtszunahme Hypoglykämien Polypharmazie Was ist gesichert?

Risiko eines kardiovaskulären Ereignisses bei einem Typ 2 Diabetes mellitus Was ist gesichert? The Emerging Risk Factors Collaboration, Lancet (2010) 375: 2215-2222

Mortalität in Abhängigkeit zum HbA1c Metformin + Sulfonylharnstoff Insulinbasiertes Regime Currie et al, Lancet (2010) 375: 481-489)

Kardiovaskuläre Mortalität in einer dänischen Population (1998-2003) Patienten mit Diabetes haben eine erhöhte kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität In dieser Studie zeigen Haffner et al., dass Patienten mit Typ 2 Diabetes, die noch keinen Herzinfarkt hatten, das gleiche Risiko zu sterben oder einen Herzinfarkt zu bekommen haben, wie Nicht-Diabetiker, die bereits einen Herzinfarkt gehabt hatten. Hat ein Diabetiker bereits einen Herzinfarkt gehabt, ist sein Risiko für einen weiteren Infarkt extrem erhöht. Die Autoren fordern dazu auf, kardiovaskuläre Risikofaktoren bei Patienten mit Typ 2 Diabetes genauso aggressiv zu behandeln wie bei Nicht-Diabetikern nach einem Herzinfarkt (Sekundärprävention). Schramm et al., Circulation 2008; 117; 1945-1954

Kardiovaskuläre Morbidität in einer dänischen Population (1998-2003) Patienten mit Diabetes haben eine erhöhte kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität In dieser Studie zeigen Haffner et al., dass Patienten mit Typ 2 Diabetes, die noch keinen Herzinfarkt hatten, das gleiche Risiko zu sterben oder einen Herzinfarkt zu bekommen haben, wie Nicht-Diabetiker, die bereits einen Herzinfarkt gehabt hatten. Hat ein Diabetiker bereits einen Herzinfarkt gehabt, ist sein Risiko für einen weiteren Infarkt extrem erhöht. Die Autoren fordern dazu auf, kardiovaskuläre Risikofaktoren bei Patienten mit Typ 2 Diabetes genauso aggressiv zu behandeln wie bei Nicht-Diabetikern nach einem Herzinfarkt (Sekundärprävention). Schramm et al., Circulation 2008; 117; 1945-1954

ACCORD, ADVANCE, VADT ACCORD ADVANCE VADT Anzahl 10251 11140 1791 Mittleres Alter (J) 62 66 60 Diabetesdauer (J) 10 8 11,5 KHK-Anamnese (%) 35 32 40 Mittlerer HbA1c (%) 8,1 7,2 9,4 BMI (kg/m2) 28 31 Insulintherapie zu Beginn 1,5 52 Ziel-HbA1c < 6,0 vs. 7-8 < 6,5 < 6,0 Erreichter HbA1c (%) 6,4 vs. 7,5 6,3 vs. 7,0 6,9 vs. 8,4

ACCORD, ADVANCE, VADT ACCORD ADVANCE VADT Insulintherapie am Studienende 77 vs 55 40 vs 24 89 vs 74 TZD am Studienende 91 vs 58 17 vs 11 53 vs 42 Statintherapie am Studienende 88 46 vs 48 85 vs 83 Gewichtsverlauf Intensiviert Standard +3,5 +0,4 -0,1 -1,0 +7,8 +3,4 Schwere Hypoglykämien 16,2 5,1 2,7 1,5 21,2 9,9 HR für Primären Outcome 0,90 (0,78-1,04) 0,94 (0,83-1,06) 0,88 (0,74-1,42) HR für Mortalität 1,22 (1,01-1,46) 0,93 (0,83-1,06) 1,07 (0,81-1,42)

Intensivierte Einstellung oder konventionelle Therapie? Was ist gesichert? S. Martin, DMW (2010) 135: 11299-1301

Orale Antidiabetika Was ist gesichert?

Die “alten” oralen Antidiabetika und ihre Wirkungsweise Pankreatische β-Zellen steigern Insulinsekretion Sulfonylharnstoffe (z.B. Glimepirid) Glinide (z.B. Repaglinid, Nateglinid) Leber Verringerte Glukoseproduktion Muskel- und Fettgewebe Erhöhte Glukoseaufnahme Therapieansätze Biguanide (z.B. Metformin) Glitazone (z.B. Rosiglitazon) Glitazone (z.B. Rosiglitazon) Biguanide (z.B. Metformin) Darm verzögert intestinale Kohlehydratresorption α-Glukosidasehemmer (z.B. Acarbose) Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360–372

Welche medikamentöse Optionen gibt es (noch)? Alpha-Glukosidase-Hemmer (Acarbose – Glucobay ®) Sulfonylharnstoffe (Glibenclamid – Euglukon N ®, Glimepirid – Amaryl ®) Glinide (Repaglinid – NovoNorm®, Nateglinid - Starlix ®) Biguanide (Metformin – Glukophage ®) Thiazolidindione (Pioglitazon – Actos ®, Rosiglitazon – Avandia ®) DPP IV-Hemmer GLP1-Agonisten (Exenatide, Liraglutide, Exenatide-LAR)

Biguanide - Metformin Hemmung der hepatischen Glukoneogenese und Verbesserung der Glukoseutilisation im Muskel und Fettgewebe Cave: v.a. bei Niereninsuffizienz erhöhte Gefahr der Laktatazidose Relative Kontraindikation: stenosierende Gefäßerkrankungen und Erkrankungen, die mit einer vermehrten Hypoxie / Hypotonie einhergehen. Cave: vor Kontrastmittelgabe ca. 48 Stunden Pausierung der Therapie. Vor Operationen Stop der Therapie NW: Diarrhoen, bei chronischer Einnahme Vitamin B-Mangel, Folsäuremangel

UKPDS - 10 Jahresanalyse Metformin Konventionell P-Wert Diabetesbezogene Endpunkte 29,8 43,3 0,0023 Diabetesbezogene Todesfälle 7,5 12,7 0,017 Gesamtsterblichkeit 13,5 20,6 0,011 Myokardinfarkte 11,0 18,0 0,01 Apoplex 3,3 5,5 0,13 Mikrovaskuläre Ereignisse 6,7 9,2 0,19

Laktatazidose unter Metformin Auftreten von Laktatazidosen unter dem Biguanid Phenformin (Marktrücknahme Ende der 70er Jahre). Laut Empfehlungen soll Metformin ca. 48 Stunden vor einer Operation abgesetzt werden. Kontraindikationen für das Metformin sind zusätzliche Erkrankungen, die für eine Laktatazidose (Gewebeminderperfusion) prädisponieren: Niereninsuffizienz Schwere Herzinsuffizienz pAVK Respiratorische Insuffizienz ?ADA

Laktatazidose unter Metformin Im klinischen Alltag werden die Kontraindikationen wenig berücksichtigt: 54 - 73% der Patienten in zwei Studien hatten mindestens eine Kontraindikation (Holstein `97, Sulkin `92) gegen die Einnahme des Metformins. Das errechnete Risiko für das Erleben einer Laktatazidose beträgt 10:100.000 Patienten mit einem Diabetes mellitus (ohne Behandlung mit Metformin). Bei den mit Metformin behandelten Patienten liegt das Risiko bei 2-9 : 100.000. ?ADA

Laktatazidose unter Metformin ?ADA Salpeter et al. 2003; Arch Intern Med 163: 2694-2602

Mortalität bei schwerer Herzinsuffizienz - LV-Funktion 25% - NYHA-Stadium III-IV in 87% der Fälle ?ADA J Card. Fail 2010; 16:200-206

Metformin und Krebsrisiko Erhöhtes Risiko beim Diabetes eine Karzinomerkrankung zu erleben RR Colorektales Karzinom 1,23 Pankreas-Karzinom 1,70 HCC 2,5 Endometrium-Ca 2,1 Mammakarzinom 1,2 NHL 1,35 Prostatakarzinom 0,84 ?ADA

Metformin und Krebsrisiko Zodiac 16: Metformin senkt die Karzinommortalität ?ADA Landmann et al, Diabetes Care 2010; 33:322-326

Metformin und Krebsrisiko Krebsrisiko in Abhängigkeit zur Diabetestherapie ?ADA Currie et al, Diabetologia 2009; 52:1766-1777

Biguanide - Metformin Vorteile Nachteile Reduktion makrovaskulärer Komplikationen Pathophysiologisch orientierte Therapie Gewichtsabnahme Nicht β-zytotrop Positive Endpunktdaten (für adipöse Patienten) Weitere Komponenten des metabolischen Syndroms werden günstig beeinflußt (Lipidparameter, CRP, PAI 1, Thrombozytenhyperaktivität) Reduktion von Karzinomauftreten? Viele Kontraindikationen (häufige Nichtbeachtung) Gastrointestinale Nebenwirkungen Erhöhtes Risiko für Laktatazdiosen bei Nichtbeachtung der KI (dies ist meiner Ansicht nach im Fluss) Evidenzbasierte Leitlinien der DDG

Acarbose - Glucobay Alphaglukosidase-Hemmer Vermindert die schnelle Aufnahme der Glukose aus dem Darm und verhindert den schnellen Blutzuckeranstieg Nebenwirkung: Flatulenz! Verbesserung der glykämischen Kontrolle (HbA1c: -0.8%), keine Effekte auf Lipide, Körpergewicht. Effekt auf kardiovaskuläre Endpunkte unklar Cochrane Database Sys Rev 2005, Apr 18

Sulfonylharnstoffe Sekretolytika Erhöhung der Insulinausschüttung am Pankreasorgan durch eine Blockierung von Kaliumkanälen über spezifische Sulfonylharnstoffrezeptoren (SUR). Nachweis von Rezeptoren auch am Herzen Blockierung der ATP-sensitiven Kaliumkanäle. Über eine Aktivierung dieser Kanäle wird aber die Ischämie getriggerte Präkonditionierung vermittelt. Cave: Niereninsuffizienz Schnelleres Sekundärversagen unter Sulfonylharnstoffen beobachtet im Vergleich zu Glitazonen und Metformin

Cleveland et al., Circulation 1997; 96: 29-32 Sulfonylharnstoffe Cleveland et al., Circulation 1997; 96: 29-32

?ADA Tsoulaki et al; BMJ 2009; 339: 4731

?ADA Tsoulaki et al; BMJ 2009; 339: 4731

Mortalität bei der Kombinationstherapie mit SH Rao et al, Diabetes Care (2008) 31:1672-1678

Kombinationstherapie Metformin und SH: Kombinierter Endpunkt Hospitalisation und Mortalität Rao et al, Diabetes Care (2008) 31:1672-1678

ADOPT: Zunehmendes Monotherapieversagen im Verlauf der Zeit Kaplan-Meier-Schätzwerte der kumulativen Inzidenz des Monotherapieversagens (Nüchtern-BZ>180 mg/dl) nach 5 Jahren Hazard ratio (95% CI) Rosiglitazon vs. Metformin, 0,68 (0,55-0,85); p<0,001 Rosiglitazon vs. Glyburid, 0,37 (0,30--,45); p<0,001 Glyburid Kumulative Inzidenz des Monotherapieversagens (%) Metformin Rosiglitazon Jahre Nüchten-BZ = Nüchternblutzucker; ADOPT=A Diabetes Outcome Progression Trial Kahn SE et al. NEJM 2006;355:2427-2443

Sulfonylharnstoffe Vorteile Nachteile Für Glibenclamid positive Endpunktdaten für mikrovaskuläre Komplikationen (vor allem Retinopathie) Umfangreiche Erfahrung bei der Langzeitanwendung Hypoglykämiegefahr!!! Gewichtszunahme Wirkung lässt schneller nach als die von Metformin oder Rosiglitazon (ADOPT) Unklare Situation bei der Kombination mit Metformin Nachweis von SU-Rezeptoren auf dem Herzen Deutliche Akkumulation des Medikamentes bei Niereninsuffizienz Evidenzbasierte Leitlinien der DDG

Glinide Verbesserung der ersten Phase der Insulinsekretion Die erste Phase wird durch die rasche Änderung der Glukosekonzentration hervorgerufen (ratenabhängig), die zweite Phase hängt von der Höhe der Glucosekonzentration ab (konzentrationsabhängig).

Glinide Vorteile Nachteile Ausgeprägte Wirkung auf postprandiale Blutglukose Hypoglykämiegefahr Gewichtszunahme Fehlende Endpunktdaten Sicherheit in Kombination mit Metformin oder Glitazon ungeklärt. Evidenzbasierte Leitlinien der DDG

Thiazolidindione Antidiabetikum, nur als Kombinationstherapie zugelassen Spezifischer Ligand des PPARgamma (Rezeptor im Bereich von Fettgewebe, Muskulatur und Leber) Wirkt als Insulinsensitizer an den wichtigen Targetorganen des Insulins Erstes TZD (Troglitazon) wegen Leberversagen vom Markt genommen In 5% Ödembildung Kontraindikationen: Leberfunktionsstörung, Herzinsuffizienz ab NYHA-Stadium 1 Pioglitazon (Proactive-Studie): senkt das makrovaskuläre Risiko (sekundärer Endpunkt) Rosiglitazon (Record-Studie): stand im Verdacht einer erhöhten kardiovaskulären Mortalität. Dies wurde nicht bestätigt. GBA: Thiazolidindione sind nicht mehr erstattungsfähig!

Thiazolidindione - Glitazone Vorteile Nachteile Pathophysiologisch orientierte Therapie Keine Hypoglykämie unter Monotherapie Risikoredukiton des sek. Endpunktes in der Proactive-Studie Günstige Beeinflussung neuer kardiovaskulärer Surrogatparameter. Weitere Risikofaktoren werden beeinflußt (Lipidparameter, Blutdruck ) Verbesserung der Mikroalbuminurie Gewichtszunahme Unsicherheit bezüglich des kardiovaskulären Risikos bei Rosiglitazon Ödembildung Herzinsuffizienz Erhöhte Frakturrate distaler oberer oder unterer Extremitäten bei weiblichen Patienten Evidenzbasierte Leitlinien der DDG

Take home Zur Zeit existiert nur für Metformin bei übergewichtigen Typ 2-Diabetikern eine Therapieempfehlung (Evidenzgrad 1) zur Vermeidung von diabetesbezogenen Endpunkten. Eine Reduktion des HbA1c und damit eine Verbesserung der glykämischen Einstellung führt sehr wahrscheinlich zu einer Verbesserung der diabetesbezogenen Endpunkte.

Fallbeispiel 1: Sie werden konsiliarisch zu einer 56-jährigen neurochirurgischen Patientin geholt. Diese habe seit Jahren einen Diabetes mellitus, der mit Metformin 850 mg 1-0-1 behandelt wird. Die Kollegen haben das Metformin präoperativ und vor den entsprechenden bildgebenden Verfahren abgesetzt. Morgen wird die Patientin in die Rehabilitation verlegt. Die Blutzuckerwerte liegen postinterventionell zwischen 80 und 240 mg/dl, die Nüchternblutzuckerwerte sind eher gut. Der HbA1c-Wert liegt bei 8,2%. Es besteht eine arterielle Hypertonie. Leber- und Nierenwerte sind normwertig. Konsil: Bitte um Therapieoptimierung.

Fallbeispiel 1: Die Blutzuckereinstellung ist mit einem HbA1c-Wert von 8,2% ungenügend: gibt es Faktoren, die dies mitbegünstigen? Eine Insulineinstellung innerhalb eines Tages ist nicht möglich. Eine Erweiterung der medikamentösen Therapie ist denkbar: Acarbose (deutliche Nebenwirkungen) Sulfonylharnstoffe (in Kombination mit Metformin gibt es Hinweise auf eine erhöhte Mortalität) DPPIV-Hemmer

Fallbeispiel 1: Die Blutzuckereinstellung ist mit einem HbA1c-Wert von 8,2% ungenügend: gibt es Faktoren, die dies mitbegünstigen? Eine Insulineinstellung innerhalb eines Tages ist nicht möglich. Eine Erweiterung der medikamentösen Therapie ist notwendig und denkbar: Acarbose (deutliche Nebenwirkungen) Sulfonylharnstoffe (in Kombination mit Metformin gibt es Hinweise auf eine erhöhte Mortalität) DPPIV-Hemmer Therapiebeginn mit Sitagliptin 100 mg 1-0-0 oder Therapiebeginn mit Vildagliptin 50 mg 1-0-1 Gerne auch Kombinationspräparat mit Metformin für die bessere Therapieadherence.

Neue Antidiabetika Was ist gesichert?

Neue Antidiabetika Typ 2 Diabetes mellitus Duales Prinzip Insulinresistenz Betazelldysfunktion Alphazelldysfunktion Defekte Inselzellfunktion

Verringerter Inkretineffekt bei Patienten mit Typ-2-Diabetes Kontrollprobanden (n=8) Patienten mit Typ-2-Diabetes (n=14) Verringerter Inkretineffekt Normaler Inkretineffekt 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 80 60 40 20 80 60 40 20 nmol/l nmol/l IR-Insulin (mU/l) IR-Insulin (mU/l) 60 120 180 60 120 180 Zeit (min) Zeit (min) Orale Glukosegabe i.v. Glukoseinfusion IR = immunreaktiv Nauck M et al. Diabetologia 1986;29:46–52. Copyright © 1986 Springer-Verlag. Vilsbøll T, Holst JJ. Diabetologia 2004;47:357–366

Inselzelldysfunktion führt zu veränderter Dynamik von Insulin und Glukagon bei Typ-2-Diabetes 360 330 300 270 240 110 80 Mahlzeit Glukose (mg/dl) Typ-2-Diabetes (n=12) Normale Patienten (n=11) 120 90 60 30 Insulin* (μU/ml) aus Betazellen 140 130 120 110 100 90 Glukagon (pg/ml) aus Alphazellen *Insulin gemessen bei 5 Patienten. Müller WA et al. N Engl J Med 1970;283:109–115 Copyright © 1970 Massachusetts Medical Society. Alle Rechte vorbehalten. Zeit (Minuten) –60 60 120 180 240

DPP-4-Inhibitoren verbessern die Blutzuckereinstellung durch Steigerung der Inkretinspiegel bei Patienten mit Typ-2-Diabetes Nahrungs- aufnahme glukoseabhängig Insulin aus Betazellen (GLP-1 und GIP) Insulin erhöht periphere Glukose- aufnahme GI-Trakt Freisetzung von Inkretinen aus dem Darm Pankreas β-cells Verbesserte physiologische Blutzuckersteuerung Hyperglykämie α-cells DPP-4- Inhibitor X DPP-4 Enzym Glukagon aus Alphazellen (GLP-1) glukoseabhängig ↑Insulin und ↓Glukagon reduzieren hepatische Glukose- produktion Inaktive Inkretine DPP-4 = Dipeptidylpeptidase-4 Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483

Was ist gesichert? Neue Antidiabetika DPP4-Hemmer: Sitagliptin: Januvia ® (Janumet ®), Xelevia ® (Velmetia ®) (Merck, BerlinChemie) Vildagliptin: Galvus ® (Eucreas ®) (Novartis) Saxagliptin: Onglyza® (Bristol-Myers-Squibb / Astra-Zeneca) Alogliptin: noch nicht auf dem Markt (Takeda) GLP1-Analoga: Exenatide: Byetta ® (Lilly) Liraglutide: Victoza® (NovoNorddisk) Exenatide LAR Taspoglutide (Roche): wird nicht auf den Markt lanciert aufgrund von schweren Nebenwirkungen (Übelkeit, Erbrechen) Was ist gesichert?

Gewichtsverlauf bei oralen Antidiabetika

Gewichtsverlauf bei GLP1-Analoga

Vorteile bei der Behandlung mit Sitagliptin Sitagliptin ist für die Monotherapie zugelassen. Einsatz bei Kontraindikationen für Metformin Sitagliptin ist für die Kombination mit Insulin zugelassen. Einsparung von Insulinmengen Reduktion der Gewichtszunahme Ggfs. günstiger Einfluß auf den Appetit

GLP1-Effekt auf Pankreaszellen in vitro Pankreaszellen verlieren in vitro signifikant geringer durch die Inkubation mit GLP 1 ihre 3D Struktur. Falleli et al. Endocrinology 2003; 144:5149-5158.

DPPIV-Hemmer Vorteile Nachteile Theoretisch zu allen Therapieprinzipien mit zusätzlichem Effekt einsetzbar. Gewichtsneutral Hypoglykämiegefahr in Kombination mit Sulfonylharnstoffen Günstiges Nebenwirkungsprofil In präklinischen Studien: positive Effekte auf Betazellfunktion und -masse Keine Endpunktstudien Noch keine Langzeiterfahrungen Möglicher Link zu Pankreatitiden (FDA Warnung) Wirkung der ubiquitären DPPIV-Hemmung (Rolle?) Evidenzbasierte Leitlinien der DDG

Fallbeispiel 2: Sie behandeln seit Jahren einen 58-jährigen Manager (schwieriger Patiententyp). Die Einstellung des Diabetes mellitus Typ 2 ist über eine intensivierte konventionelle Insulintherapie (ICT) gegeben. Bei Übergewicht erhält der Patient zusätzlich Metformin. Theoretisch ist er mit der Materie der Diabetestherapie wunderbar vertraut. Praktisch geht gar nichts: Der Blutzucker wird so gut wie nie gemessen. Er wüsste, wieviel Insulin er zu den Mahlzeiten spritzen muss. Insulin wird sporadisch gespritzt. Häufig durch die Kleidung in den Oberarm. Letzten Monat habe er bei einer Autofahrt eine Hypoglykämie erlebt, der Auffahrunfall sei glücklicherweise nur ein Blechschaden gewesen. Der Polizei habe er nichts von seinem Diabetes mellitus erzählt. Nahrung wird unregelmässig zu sich genommen. Unter dem Insulin habe er 10 kg an Gewicht zugenommen. Seine Frau beklagt sich schon. Der HbA1c-Wert liegt bei 9,2%. Die Insulindosis beträgt pro Tag 48 iE.

Fallbeispiel 2: Das klingt nach einem schwierigen Fall! Der Patient hat eine „Compliancestörung“. Sie schicken den Patienten zum Psychologen bzw. zum Psychosomatiker (Akzeptanzstörung). Der Patient erhält eine erneute Schulung. Sie verändern das Behandlungskonzept.: Z.B. GLP1-Analoga: Patient erhält größtmögliche Freiheit bei guter Blutzuckerregulation. Patient hat die Chance, Gewicht zu reduzieren. Blutzuckermessungen müssen nicht mehr so akribisch durchgeführt werden. Hypoglykämiegefahr ist deutlich reduziert. Therapiebeginn mit Byetta 5 µg 1-0-1 s.c. vor den Mahlzeiten oder Therapiebeginn mit Victoza 0,6 µg s.c. 1-0-0 Beibehaltung der Metformintherapie Engmaschige Kontrolle, um eine Dekompensation frühzeitig zu bemerken

Das Gila Monster produziert ein GLP-ähnliches Hormon

Prozentsatz der Patienten mit Antikörpern Humanes GLP-1 100 80 Lys His Ala Thr Ser Phe Glu Gly Asp Val Tyr Leu Gln Ile Trp Arg Humanes GLP-1 100 80 60 43% 97% Aminosäure- Homologie zu humanem GLP-1 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Liraglutid Prozent (%) Val 40 C-16 Fettsäure Glu Ser Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser 20 8,6% Glu Phe Victoza®1 Exenatid + Metformin2 Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly Victoza® e: greater homology to native human GLP-1, less antibody formation Antibody data are from a meta-analysis of all LEAD studies (data on file). 53% Aminosäuren- Homologie zu humanem GLP-1 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Exenatid Leu Ser Arg Val Ala Glu Glu Glu Met Gln Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asp Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Studiendauer: Victoza®: 26 Wochen; Exenatid: 30 Wochen. 1Fachinformation Victoza® 2DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092 64

Zeit seit der Randomisierung (Wochen) Sowohl Liraglutide als auch Exenatide vermindern das Körpergewicht (Patienten mit Metformintherapie) Zeit seit der Randomisierung (Wochen) 4 8 12 16 20 26 -1 -2 Körpergewichts (kg) Veränderung des -3 NS EOT_14_2_extra_lbuj; Figure 14.2.218 Figure requires 2SE values and p-values, if any -4 -5  1x tgl. 1,8 mg Victoza®  2x tgl. 10 µg Exenatid Buse JB, Rosenstock J, Sesti G, Schmidt WE, Montanya E, Brett JH, Zychma M, Blonde L: Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised, parallel-group, multinational, open-label trial (LEAD-6). Lancet 2009;374:39–47 65

Ergebnisse: Einmal wöchentlich Exenatide: Drucker et al.: Exenatide once weekly… Ergebnisse: Einmal wöchentlich Exenatide: Mittlere HbA1c-Reduktion ist stärker (-0,33) Mehr Patienten erreichen einen HbA1c-Wert < 7% (77% vs. 61%) Mehr Patienten mit einem Ausgangs-HbA1c-Wert > 9% erreichen einen HbA1c-Wert < 7% (65% vs. 35%) Ähnlicher Gewichtsverlust von 3,7 kg nach 30 Wochen Deutlich erhöhte Antikörperspiegel gegen Exenatide Geringere Erniedrigung der postprandialen Werte als bei der zweimal täglichen Gabe von Exenatide Verringerung der Magenentleerungsstörung Drucker et al. Lancet 2008; 372:1240-1250.

Drucker et al.: Exenatide once weekly… Drucker et al. Lancet 2008; 372:1240-1250.

Hyperglykämischer Clamp Clampversuch: Exenatide vs. Insulin Glargin Exenatide Glargin Hyperglykämischer Clamp Bunck et al., Diabetes Care 2009; 32: 762-768

GLP1-Mimetika

GLP1-Mimetika

GLP1-Mimetika Dosierung: Exenatide: beginnend mit 2 x 5 µg s.c., dann Steigerung auf 2 x 10 µg s.c. Liraglutide: beginnend mit 0,6 µg s.c., Steigerung bis maximal 1,8 µg / die. Exenatide LAR (1 x wöchentlich): noch nicht auf dem Markt

GLP1-Mimetika Vorteile Nachteile Glukosekontrolle ohne Hypoglykämie-Risiko (bei Meiden der Kombination mit Sulfonylharnstoffen) Gewichtsabnahme Blutdrucksenkung In präklinischen Studien Effekte auf Betazellfunktion und –masse Gastrointestinale Nebenwirkungen Unzureichende Erfahrung bei der Langzeitanwendung Antikörperbildung Mögliche Interaktion mit anderen Arzneimitteln aufgrund einer verzögerten Magenentleerung Berichte über vermehrt Pankreatitiden bei Exenatide und Liraglutide Im Tiermodell vermehrt Schilddrüsenkarzinome unter Liraglutide Evidenzbasierte Leitlinien der DDG

Take home Mit den DPPIV-Hemmern und den GLP-Analoga gibt es neue Ansätze zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2. Gute Langzeitstudien mit harten Endpunkten (Verhinderung von kardiovaskulären Ereignissen oder Tod) gibt es zur Zeit noch nicht. Die Nebenwirkungen, v.a. gastrointestinal, sind vor allem zu Beginn der Therapie deutlich und bedürfen einer besonderen Aufklärung. Das Thema Pankreatitis (Exenatide und Liraglutide) und medulläre Schilddrüsencarcinome (Liraglutide) bedürfen weiterer Beachtung. Es gibt gute Hinweise, dass die Medikamente einen Effekt auf die Betazellprotektion haben und damit auch pathophysiologisch sinnvoll sind.

Noch neuere Antidiabetika Was ist gesichert?

SGLT2-Inhibitoren Was ist gesichert? S1 Segment des proximalen Nierentubulus

SGLT2-Inhibitoren Was ist gesichert? Die Niere spielt eine große Rolle in der Glukosehomöostase, sie macht ungefähr 20% der Glukoneogenese aus. Es werden ca. 180 g Glukose in der Niere jeden Tag filtriert und reabsorbiert. Sodium dependent glucose Transporter sind zu über 90% für die Gluckoserückresorption aus dem Urin verantwortlich. Diese Transporter finden sich im S1 und S2-Segment (proximaler Tubulus). Was ist gesichert?

SGLT2-Inhibitoren Was ist gesichert? Es gibt eine genetische Störung des SGLT2 Familiäre renale Glukosurie: führt zu einer signifikanten Glukosurie (bis zu 134 g/die) Keinen erhöhten Krankheitswert: insbesondere keine vermehrten Harnwegsinfekte, kein Diabetes, kein Nierenversagen Asymptomatische Patienten Berichtete Polyurie Elektrolytverschiebungen werden berichtet. Was ist gesichert?

SGLT2-Inhibitoren Was ist gesichert? In Typ 2 Diabetiker werden sowohl der SGLT2 und das GLUT2 hochreguliert. Inhibitoren sind in Entwicklung. Es kommt durch eine Inhibierung des Transporters zu einer erhöhten Glukosurie (ca. 80 g/die), beim Diabetiker kommt es zu einer Verbesserung des Blutzuckerstoffwechsels. Was ist gesichert?

SGLT2-Inhibitoren Was ist gesichert? Vorteile: Gewichtssenkung Kaum Hypoglykämiegefahr Mögliche Senkung des Blutdruckes Insulinunabhängiger Effekt Mögliche Nebenwirkungen sind: Polyurie Elektrolytverschiebungen Bakterielle Infektionen, v.a. Harnwegsinfekte Pilzinfektionen Was ist gesichert?

SGLT2-Inhibitoren: 24 Wochen-Ergebnisse Was ist gesichert? Bailey et al., Lancet 2010; 375: 2223-2233

Vielen Dank für die Aufmerksamkeit und schöne Restkarnevalstage

SGLT2-Inhibitoren: 24 Wochen-Ergebnisse Was ist gesichert? Bailey et al., Lancet 2010; 375: 2223-2233

SGLT2-Inhibitoren: Nebenwirkungen Plazebo Dapagliflozin 2,5 mg Dapagliflozin 5 mg Dapagliflozin 10 mg Hypoglykämie 4 (3%) 3 (2%) 5 (4%) Harnwegsinfekte 11 (8%) 6 (4%) 10 (7%) Infektionen des Genitaltrakts 7 (5%) 18 (13%) 12 (9%) Hypotension / Synkope 1(< 1%) 2 (1%) Was ist gesichert? Bailey et al., Lancet 2010; 375: 2223-2233