Lipidmanagement aus nephrologischer Sicht Dr. M. Nischwitz

Assoziation zwischen LDL-Cholesterin und KHK Umrechnung LDL-Cholesterin: 1 mmol/l = 38,67 mg/dl Collins R et al, Lancet 2016

Reduktion des kardiovaskulären Risikos durch LDL-Senkung Umrechnung LDL-Cholesterin: 1 mmol/l = 38,67 mg/dl Collins R et al, Lancet 2016

Plaqueregression durch LDL-Absenkung (IVUS) PAV = Percent Atheroma Volume Plaqueregression bei Absenkung auf LDL-Werte < 70 mg/dl Nicholls SJ, JAMA 2007

Fragen, die sich der Nephrologe stellt Gilt das auch für Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz? Auf welche Zielwerte soll ich meine Patienten einstellen? Welche Medikamente soll ich einsetzen? Welche Rolle spielen Alter des Patienten oder Stadium der Niereninsuffizienz? Sollen Dialysepatienten mit Statinen behandelt werden? => … dann fragen wir die Leitlinien! OK …. Aber welche?

„Fire and Forget“ - AHA/ACC 2013 LDL-Cholesterin-Zielwerte treten in den Hintergrund Empfehlung zur hochdosierten Statintherapie für eine Vielzahl von Patientengruppen klinisch manifeste atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung primär erhöhter LDL-Zielwerte > 190 mg/dl Diabetes mellitus Typ 1 oder 2 mit bestehendem LDL-Cholesterinwert > 70 mg/dl 10-Jahres-Risiko für atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung > 7,5% (nach einem neuen Scoresystem) und bestehender LDL-Cholesterinwert > 70 mg/dl Ausgangsrisiko wird mit neuem Scoringsystem bestimmt: http://my.americanheart.org/cvriskcalculator Patienten mit hohem Ausgangsrisiko (s.o.) sollen hochdosierte Statintherapie erhalten: d.h. Atorvastatin 40-80 mg oder Rosuvastatin 20-40 mg Patienten mit mittlerem Ausgangsrisiko oder Unverträglichkeit hoher Statindosen sollen niedrigere Statindosis erhalten (d.h. Atorvastatin 10-20 mg, Rosuvastatin 5-10 mg, auch Simvastatin, Fluvastatin, Pravastatin als mögliche Optionen)

„Treat to Target“ – ESC/EAS 2016 Wohl vergleichbare Ergebnisse mit beiden Strategien zu erzielen (Gohlke H., Kardiologe 2014) Komplette Abkehr von Zielwerten wird als nicht immer patientengerecht bewertet Mit dem USA verwendeten Risikoscore wurde bisher in keiner Studie randomisiert Ebenfalls in Europa wird allerdings Notwendigkeit einer Risikostratifikation betont Allerdings fließen mehr Variablen in die individuelle Festlegung der Zielwerte ein Therapieempfehlungen beschränken sich nicht auf Statine

European Heart Journal (2016) 37, 2999-3058

Mortalität und kardiovaskuläre Mortalität in Abhängigkeit von eGFR und Albumin-Kreatinin-Ratio (ACR) Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium, Lancet. 2010 Jun 12; 375(9731): 2073–2081.

Kardiovaskuläres Risiko bei CKD höher als bei Diabetes Tonelli M, Lancet 2012; 380:807-814

European Heart Journal (2016) 37, 2999-3058

Statine – „Rule of 6“ Kein Abbau über Cytochrom P450 European Heart Journal (2016) 37, 2999-3058

IMPROVE-IT-Studie

Erkenntnisse aus IMPROVE-IT Einsatz von Ezetrol ist sicher Nicht-Statin verhindert kardiovaskuläre Ereignisse Trotz niedriger Ausgangswerte zeigt weitere LDL-Absenkung zusätzlichen Benefit („the lower the better“) Cannon CP, NEJM 2015

FOURIER-Studie

Studiendesign der FOURIER-Studie Evolocumab sc 140 mg Q2W oder 420 mg QM Placebo sc Q2W oder QM LDL-C ≥70 mg/dl (1,8 mmol/l) oder non-HDL-C ≥100 mg/dl (2,6 mmol/l) Screening und hoch- oder moderat-dosierte Statintherapie (± Ezetimib) 27.564 stabile Hochrisiko-Patienten mit bekannter KHK: vorhergehender Myokardinfarkt (MI), Schlaganfall oder symptomatische pAVK Doppelblind, Randomisierung Follow-Up Median 2,2 Jahre Primärer Endpunkt : Kardiovaskulärer Tod, MI, Schlaganfall, koronare Revaskularisierung, Hospitalisierung aufgrund instabiler Angina pectoris Sekundärer Hauptendpunkt: Kardiovaskulärer Tod, MI, Schlaganfall Sabatine MS et al. Am Heart J 2016;173:94-101

Ergebnisse der FOURIER-Studie Sabatine et al, NEJM 2017

Outcome der FOURIER-Studie (1) Sabatine et al, NEJM 2017

Outcome der FOURIER-Studie (2) AMGEN Scientific Communications / Sabatine et al, NEJM 2017

ODYSSEY OUTCOMES - Studie Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, Bhatt DL, Bittner VA, Diaz R, Edelberg JM, Goodman SG, Hanotin C, Harrington RA, Jukema JW, Lecorps G, Mahaffey KW, Moryusef A, Pordy R, Quintero K, Roe MT, Sasiela WJ, Tamby J-F, Tricoci P, White HD, Zeiher AM, for the ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes After Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med 2018;379(22):2097–2107. The ODYSSEY OUTCOMES trial was funded by Sanofi and Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Schwartz GG et al. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes After Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med 2018;379(22):2097–2107. Schwartz GG et al., N Engl J Med. 2018 Nov 29;379(22):2097-2107

Studiendesign der ODYSSEY OUTCOMES-Studie 18924 Patienten mit ACS innerhalb der letzten 1 bis 12 Monate Run-in von 2−16 Wochen unter Hochdosis* bzw. maximal–toleriertem Atorvastatin oder Rosuvastatin LDL ≥ 70 mg/dl (≥ 1,8 mmol/l) oder non-HDL ≥ 100 mg/dl (≥ 2,6 mmol/l) oder Apolipoprotein B ≥ 80 mg/dl Randomisierung Alirocumab SC Q2W Placebo SC Q2W Patienten und Studienärzte waren über den gesamten Zeitraum der Studie bezüglich Therapie und Lipidwerte verblindet *40-80 mg Atorva- oder 20-40 mg Rosuvastatin; ACS: akutes Koronarsyndrom; SC: subkutan; Q2W: 2-wöchentlich Schwartz GG et al. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes After Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med 2018;379(22):2097–2107. Schwartz GG et al., N Engl J Med. 2018 Nov 29;379(22):2097-2107

ODYSSEY OUTCOMES LDL-Zielwertbereich Verblindete Dosisanpassungen wurden durchgeführt - Dosisreduktion (150 mg Q2W auf 75 mg Q2W* bzw. 75 mg Q2W auf Placebo Q2W**) Unterhalb akzeptiertem LDL-Bereich Akzeptierter LDL-Bereich LDL-Ziel-bereich Bereich unerwünscht hoher LDL-Ausgangswerte Alirocumab LDL in mg/dl (mmol/l) 15 25 50 70 (0,4) (0,6) (1,3) (1,8) *wenn an zwei aufeinanderfolgenden Messungen der LDL-Wert < 25 mg/dl (< 0,65 mmol/l) bzw. ** < 15 mg/dl (< 0,39 mmol/l) Modifiziert nach Schwartz GG et al. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes After Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med 2018;379(22):2097–2107. Schwartz GG et al., N Engl J Med. 2018 Nov 29;379(22):2097-2107

ODYSSEY OUTCOMES LDL-Senkung (On-Treatment-Analyse*) (2,7) (2,3) (1,9) (1,5) (1,2) (0,8) (0,4) *On-treatment: ausgeschlossen wurden LDL-Werte von Patienten mit frühzeitigem Studienabbruch oder verblindetem Switch auf Placebo 75% der Zeit unter Behandlung erfolgte mit der Alirocumab 75mg Wirkstärke Modifiziert nach Schwartz GG et al. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes After Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med 2018;379(22):2097–2107. Schwartz GG et al., N Engl J Med. 2018 Nov 29;379(22):2097-2107

ODYSSEY OUTCOMES Primärer Wirksamkeitsendpunkt: 4-Punkt-MACE Signifikante Senkung des LDL-Wertes führte zu einem reduzierten Risiko für das Erreichen des primären kombinierten Endpunkts (KHK-Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall oder instabile Angina pectoris, die Hospitalisierung erforderte) unter Alirocumab Absolute Risikoreduktion (ARR) um 1,6% in Vergleich zur Placebo-Gruppe Relative Risikoreduktion um 15 % (HR 0,85% [95% CI 0,78-0,93], p<0,001) im Vergleich zu Placebo-behandelten Patienten Placebo Alirocumab Kaplan-Meier Raten für den primären Endpunkt nach 4 Jahren betrugen 12,5% (95% CI, 11,5-13,5) in der Alirocumab- und 14,5% (95% CI, 13,5-15,6) in der Placebo-Gruppe KHK: koronare Herzkrankheit; RRR: relative Risikoreduktion; MACE: major adverse cardiovascular events Modifiziert nach Schwartz GG et al. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes After Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med 2018;379(22):2097–2107. Schwartz GG et al., N Engl J Med. 2018 Nov 29;379(22):2097-2107

ODYSSEY OUTCOMES Sekundärer Endpunkt: Tod jedweder Ursache In der ODYSSEY OUTCOMES- Studie verstarben numerisch weniger Patienten in der Alirocumab-Gruppe im Vergleich zur Placebo- Gruppe* Absolute Risikoreduktion (ARR) um 0,6 % in Vergleich zur Placebo-Gruppe Relative Risikoreduktion um 15 % (HR 0,85 % [95 %-KI: 0,73–0,98) im Vergleich zu Placebo-behandelten Patienten Placebo Alirocumab RRR = relative Risikoreduktion * 334 Patienten (3,5 %) in der Alirocumab- und 392 Patienten (4,1 %) in der Placebo-Gruppe (HR 0,85 (95 %-KI: 0,73–0,98) Modifiziert nach Schwartz GG et al. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes After Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med 2018;379(22):2097–2107, supplementary appendix. Schwartz GG et al., N Engl J Med. 2018 Nov 29;379(22):2097-2107

Frage: Gilt das alles auch für Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz?

Einfluß von Statinen auf eGFR und Proteinurie Sandhu et al, J Am Soc Nephrol 2006; 17: 2006-2016 eGFR: Benefit 1,22 ml/min pro Jahr Proteinurie: Reduktion um 0,58 units per SD „ Statin therapy seems to reduce proteiuria modestly and results in a small reduction in the rate of kidney function loss, especially in populations with cardiovaskular disease.“

Altersabhängigkeit des kardiovaskulären Risikos bei chronischer Niereninsuffizienz Kidney International Supplements (2013) 3, 271-279

Assoziation zwischen LDL-Cholesterin und Herzinfarktrisiko in Abhängigkeit von der eGFR Einfluss des LDL-Cholesterins auf kardiovaskuläre Ereignisse fällt mit zunehmendem Ausmaß der Niereninsuffizienz Kidney International Supplements (2013) 3, 271-279

Koexistenz von Veränderungen der Intima und der Media bei Patienten mit CKD Koronare Atherosklerose bei Patienten in verschiedenen Stadien der Niereninsuffizienz Drüeke & Massy, Nature Reviews Nephrology 6, 723-725 (2017)

Koexistenz von Veränderungen der Intima und der Media bei Patienten mit CKD Mit zunehmender Niereninsuffizienz bekommt die Mediasklerose immer größeren Anteil CAC = Cororary Artery Calcium Mathew et al, Kidney International 2017

Veränderter Lipidstoffwechsel bei Patienten mit CKD HDL scheint ab Kreatinin > 1,5 mg/dl durch Remodelling und dadurch reduzierte NO-Bioverfügbarkeit seine protektive Wirkung zu verlieren Speer et al, Nephrol Dial Transplant 2013

Veränderter Lipidstoffwechsel bei Patienten mit CKD Mögliche Veränderungen, die Atherogenität begünstigen: reduzierter Katabolismus von Chylomikronen und endogenen Liopoproteinpartikeln Chylomikronen-Remnants und „small dense-LDL“ akkumulieren posttranslationale Modifikationen von Apolipoproteinen hohe Lp(a)-Konzentrationen Ritz & Wanner, JASN 2008;19:1065-1070

Effekt von Statinen bei Niereninsuffizienz Palmer et al, Ann Intern Med 2012; 157:263-275

Studienlage zu Statintherapie bei Dialysepatienten Ausgangsdaten 4D-Studie AURORA-Studie SHARP-Studie Einschlußkriterien 1255 Dialysepatienten (18-80 Jahre) 2776 Dialysepatienten (50-80 Jahre) 9438 Patienten, davon 3023 Dialysepatienten Dauer 4 Jahre 3,8 Jahre 4,9 Jahre Basis GFR < 15 ml/min mittlere GFR 27 ml/min Vorerkrankungen 100% DM2, 45% pAVK, 20% MI, Stroke, PCI, 35% HI 25% DM2, 40% CVD, 10% MI, 15% pAVK 25% DM2, 15% CVD, Kein MI oder PCI Therapie 20 mg Atorvastatin vs. Placebo 10 mg Rosuvastatin vs. Placebo 20 mg Simvastatin / 10 mg Ezetimib vs. Placebo LDL-Baseline (mg/dl) 125 100 110 LDL-Absenkung (%) - 39 - 43 (nach 1 Jahr) - 33 (zum Studienende) Primäre Endpunkte CV-Tod, MI, tödlicher und nicht-tödlicher Apoplex CV-Tod, nicht-tödlicher MI und Apoplex CV-Tod, MI, Apoplex, Revaskularisation Sekundäre Endpunkte Kardiale und cerebro- vaskuläre Ereignisse Gesamtmortalität, kardiale und vaskuläre Ereignisse Progression der CKD bei Prädialysepatienten Ereignisrate 33% über die Studienzeit 8,25% pro Jahr 28% über die Studienzeit 7,36% pro Jahr 13,4% über die Studienzeit 2,7% pro Jahr Ergebnisse prim. EP Gesamtmortalität 8% (nicht signifikant) nicht signifikant 4% (nicht signifikant) 17% (signifikant) Nicht signifikant Wanner et al, NEJM 2005 Fellström et al, NEJM 2009 SHARP Collab. Group, AmHJ 2010

4D-Studie Kein statistisch signifikanter Unterschied Wanner et al, NEJM 2005;353:238-248 Ritz & Wanner, JASN 2008;19:1065-1070

IMPROVE-IT (post hoc Analyse) eGFR und kardiovaskuläre Ereignisse eGFR > 90 ml/min/1.73m2 eGFR 60-89 ml/min/1.73m2 eGFR 45-59 ml/min/1.73m2 eGFR < 45 ml/min/1.73m2 Stanifer et al, J Am Soc Nephrol 2017;28:3034-3043

Evolucumab bei CKD-Patienten In FOURIER-Studie: n = 8077 Patienten mit eGFR > 90 ml/min (CKD G1) n = 15034 Patienten mit eGFR 60-89 ml/min (CKD G2) n = 4443 Patienten mit eGFR 20-59 ml/min (CKD > 3) LDL-Senkung war über alle CKD-Stadien hinweg vergleichbar (58,2 vs. 59,4 vs. 58,7%) Unerwünschte Ereignisse traten unabhängig vom CKD-Stadium auf Im Kontrollarm waren Ereignisraten der primären und sekundären Endpunkte umso höher, je schwerer die CKD ausgeprägt war Relative Risikoreduktion (RRR) war in allen CKD-Gruppen vergleichbar Absulute Risikoreduktion (ARR) für CV-Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall war im Trend bei Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz stärker ausgeprägt Charytan S.M. et al., ASN Congress 2018, Abstract FR-OR114

Evolucumab bei CKD-Patienten Charytan S.M. et al., ASN Congress 2018, Abstract FR-OR114

ALERT-Studie Einsatz von Fluvastatin ist sicher bei Patienten nach NTx Trend zugunsten der Fluvastatin-Therapie bei Reduktion kardiovaskulärer Endpunkte Holdaas et al, Lancet 2003;361:2024-31

Nephrologische Leitlinien

Kapitel 1: Erfassung des Lipidstatus bei Erwachsenen mit CKD Wir empfehlen bei Erwachsenen mit neu identifizierter chronischer Nierenerkrankung (CKD), auch bei chronischen Dialysepatienten oder Nierentransplantierten, die Evaluierung eines Lipidprofils (Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin, Triglyzeride) (1C). Diskussionspunkt: Lp(a) ??? Auch ESC-Leitlinien ohne klare Position zu Lp(a) Wanner, Nephrologe 2014;9:46-47

Kapitel 2: Pharmakologische Cholesterinsenkung bei Erwachsenen 2.1.1 Wir empfehlen, dass Erwachsene im Alter über 50 Jahre mit einer eGFR < 60 ml/min/1,73m2 mit einem Statin oder einer Statin/Ezetimib-Kombination behandelt werden (GFR-Kategorien G3a-G5) (1A). 2.1.2 Wir empfehlen, dass Erwachsene im Alter über 50 Jahre mit einer eGFR > 60 ml/min/1,73m2 (GFR-Kategorien G1-G2) mit einem Statin behandelt werden (1B). Wanner, Nephrologe 2014;9:46-47

Kapitel 2: Pharmakologische Cholesterinsenkung bei Erwachsenen 2.2 Wir schlagen vor, dass Erwachsene im Alter von 18-49 Jahren mit chronischer Nierenerkrankung mit einem Statin behandelt werden, wenn sie eines oder mehrere Kriterien aufweisen (2A): - bekannte koronare Herzerkrankung (Myokardinfarkt oder koronare Revaskularisierung) - Diabetes mellitus - stattgehabter ischämischer Schlaganfall - eine geschätzte Zehnjahresinzidenz für Koronartod oder nichttödlichen Myokardinfarkt von > 10% Dies ist nicht für Dialysepatienten oder Nierentransplantierte gültig. Wanner, Nephrologe 2014;9:46-47

Kapitel 2: Pharmakologische Cholesterinsenkung bei Erwachsenen 2.3.1 Wir schlagen vor, dass bei Erwachsenen mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz keine Statin- oder Statin/Ezetimib-Therapie begonnen wird (2A). 2.3.2 Wir schlagen vor, dass Patienten mit einem Statin oder einer Statin/Ezetimib-Kombination weiterbehandelt werden, wenn sie diese bereits zum Zeitpunkt der Aufnahme in ein Dialyse- programm erhalten haben (2A). Wanner, Nephrologe 2014;9:46-47

Kapitel 2: Pharmakologische Cholesterinsenkung bei Erwachsenen 2.4 Wir schlagen vor, dass erwachsene Nierentransplantierte mit einem Statin behandelt werden (2A). Wanner, Nephrologe 2014;9:46-47

Fazit Lipidsenkung bei Patienten mit CKD sollte in frühen Stadien erfolgen hierzu ist die Datenlage relativ sicher Statine sollten bei Dialysepatienten im Allgemeinen nicht neu begonnen werden eine bestehende Therapie sollte jedoch fortgeführt werden Nierentransplantierte Patienten sollten mit Statinen behandelt werden bevorzugt mit Fluvastatin (oder Pravastatin): Cave Cytochrom P450-Stoffwechsel Datenlage zu PCSK9-Inhibitoren bei Patienten mit CKD noch unklar

für Ihre Aufmerksamkeit Herzlichen Dank