19. Deutscher Lebertag 20. November 2018

Rolle im Stoffwechsel - die Leber übernimmt viele Aufgaben - Produktion von Eiweiß (Proteinsynthese) Speicherung und Bereitstellung von Energiesubstraten (Glukose, Fette) Abbau von Stoffwechsel-endprodukten und Medika-menten (Glukuronierung, Konjugation) Quelle: Deutsche Leberhilfe e.V. Quelle: vCell.de

Chronische Lebererkrankungen schrittweiser Umbau des Lebergewebes zu Narbengewebe Leberverfettung Fibrose Zirrhose Copyright: Komplikationen (z.B. Lebertumor) Slide zur Verfügung gestellt von Prof. Galle und PD Schattenberg, Mainz

Zeichen der Leberzirrhose im Spätstadium Gefäß-Umgehungs-Kreisläufe Schleimhautveränderungen Haut-veränderungen Gefäßzeichnung Wasser-einlagerung im Bauch Gelbsucht Quellen: Wassereinlagerung im Bauch, Gelbsucht: Prof. Wolfgang Stremmel, Dr. Jens Encke, Heidelberg | Gefäß-Umgehungskreisläufe, Gefäßzeichnungen, Schleimhautveränderungen: Prof. Wolfgang Stremmel, Prof. Karl Heinz Weiss, Heidelberg | Hautveränderungen: Prof. Peter R. Galle, PD Dr. Jörn Schattenberg, Mainz

Symptome im Frühstadium von Lebererkrankungen Abgeschlagenheit, Leistungsminderung (Müdigkeit ist der Schmerz der Leber) Völlegefühl im Bauch Neigung zu Blähungen Früherkennung aber Symptome können auch fehlen. Bestimmung Leberwerte durch Hausarzt

Früherkennung durch Blutuntersuchungen Leberentzündung Transaminasen (Leberwerte): GOT, GPT, gGT (Gamma-GT) GPT: Früherkennung einer Lebererkrankung gGT: Lebererkrankungen, aber auch Risiko von Herzerkrankungen bei Patienten mit Fettleber Leberfunktion Körper stärken/Proteine bauen (Transportproteine, Blutgerinnung, Körperabwehr) Entgiftung und Ausscheidung über Galle (Medikamente, Stoffwechselprodukte)

Bluttest zur Ursachenabklärung Virushepatitis Nachweis von Antikörpern und Virusbestandteilen Fettleber Blutfette, Blutzucker, Vitamine und Spurenelemente Autoimmune Erkrankungen Auto-Antikörper, immunologische, ggf. genetische Untersuchungen Eisenspeichererkrankung Eisen, Ferritin, Transferrin, genetische Testungen

Ultraschalluntersuchung der Leber Indirekte Beurteilung des Lebergewebes Flüssigkeit (Aszites) Der Aufbau der Leber („Struktur“) und die Durchblutung können beurteilt werden Hinweis auf Leber-tumoren Verfettung der Leber Kontrastmittel kann ergänzende Informationen liefern Vernarbtes Lebergewebe (Zirrhose) Quelle: Prof. Wolfgang Stremmel, Dr. Jens Enck, Heidelberg

Untersuchung der Leber Nicht-invasive Diagnostik Haut Leber Transiente Elastographie (TE) und Acoustic Radiation Force Impulse Imaging (ARFI) zur Abschätzung des Fibrosegrades Ultraschall-basierte Verfahren zum Einsatz in der Verlaufsuntersuchung Verschiedene Systeme - unterschiedlicher Anbieter Auch Blutuntersuchungen können teilweise ergänzende Informationen liefern (ELF, Fibrotest) SONDE Quelle: Castera, L., et al. (2008). J Hepatol 48(5): 835-847.

Untersuchung der Leber Direkte Beurteilung des Lebergewebes (Biopsie) Untersuchung des Gewebes erlaubt Aufschluss über Ätiologie, Ausmaß der Entzündung, Schädigung (Staging und Grading) Die Leberbiopsie hat ein niedriges Komplikationsrisiko Quelle: B. Straub (Univesitätsmedizin Mainz) Fortgeschrittene Fibrose bei Steatohepatitis Fettleber mit Entzündung

Untersuchung der Leber Direkte Beurteilung der Leber (Laparoskopie) Aufschluss über die Beschaffenheit der gesamten Leber Gezielte Gewebe-entnahmen möglich Blutstillung nach Gewebsentnahme bei erhöhtem Komplika-tionsrisiko (Zirrhose) Zwerchfell Grobknotige Leberzirrhose Slide zur Verfügung gestellt von Prof. Galle und PD Schattenberg, Mainz

Fettleber die häufigste Lebererkrankung Alkohol Übergewicht Zucker- krankheit (Diabetes) Medikamente Alkoholische Fettleber (AFL) Nicht-Alkoholische Fettleber (NAFLD) Fettleberentzündung (Steatohepatitis)

Alkoholische Fettleber Fetteinlagerung in die Leber durch Alkoholkonsum Genetische Faktoren beeinflussen verträgliche Menge Behandlung Alkoholkonsum einstellen, damit sich die Leber erholen kann! Slide zur Verfügung gestellt von Prof. Galle und PD Schattenberg, Mainz

Wie viel Alkohol ist für die gesunde Leber unschädlich? Frauen Männer Alkohol 10 g/Tag 20 g/Tag entsprechend Bier: 0,25 l oder Wein: 1/8 l Bier: 0,5 l Wein: 1/4 l Moderater Alkoholkonsum nach DGE

Prävalenz in Europa Frankreich, Spanien, Deutschland, Italien, UK Erkrankungs-Spektrum Non-Alcoholic Fatty Liver NAFLD 72.3 Million Non-Alcoholic Steatohepatitis NASH 12.6 Million 2.5 Million NASH with F3/F4 Fibrosis Razavi, H et al. Disease burden report for Europe 2017

Increasing prognostic value Die histologischen Veränderungen bei NAFLD haben eine prognostische Bedeutung Fibrose hast die größte Bedeutung als unabhängiger Faktor auf die Mortalität Fibrosis Portal inflammation Increasing prognostic value NASH Ballooning Angulo P, et al. Gastroenterology. 2015;149:389-397. Loomba R, et al. Gastroenterology. 2015;149:278-281.

NAFLD – die häufigste Lebererkrankung Prävalenz (Häufigkeit) in den entsprechenden Ländern Metaanalyse von 729 Studien, 86 eingeschlossen Younossi et al. (2016) Hepatology. 64(1):73-84.

Die nicht-alkoholische Fettleber Erkrankungsspektrum mit vielen Facetten Schuppan und Schattenberg (2013) J Gastroenterol Hepatol 28 Suppl 1, 68-76. 18

Nicht-alkoholische Fettleber (NAFLD) Kalorien- zufuhr Kalorien- verbrauch Ursachen Ernährung, Übergewicht und Bewegungsmangel Stoffwechselerkrankungen (Fettstoffwechsel, Zuckererkrankung) Medikamente Genetische Ursachen („Veranlagung“) Behandlung Übergewicht reduzieren (5-10% des Ausgangsgewichts) sportliche Betätigung (3–5 Stunden/Woche) Behandlung der Risikofaktoren Medikamentöse Therapieformen 2020 erwartet

Anstieg der Prävalenz in der US-Bevölkerung NHANES 1999 – 2002 vs. 2009 – 2012 Nicht-invasive Schätzung Zunehmende Prävalenz der NASH- und NASH-Zirrhose Kabbany A et al. (2017) Am J Gastroenterol. 112(4):581-587

NAFLD und Mortalität Leber-spezifische Mortalitätsrate Mortalitätsrate Systematische Literaturrecherche an NAFL-Kohorten mit 17.000 Patienten-Jahren Leber-spezifische Mortalitätsrate Mortalitätsrate Todesursachen: 1. Herz-Kreislauferkrankungen (kardiovaskulär) 2. Nicht Leber-spezifische Tumoren 3. Leber-spezifische Ursachen Dulai et al. (2017) Hepatology 65:1557-1565

Fettleber (NAFLD) Risiko für die Entwicklung von Diabetes mellitus Kumulative Diabetes-Inzidenz 70% der Patienten mit Fettleber haben normale Transaminasen Fettgehalt in der Leber korreliert mit dem Risiko der Entstehung eines Diabetes mellitus 0,40 Kein NAFL NAFL (NFS niedrig) NAFL; (NFS mittel oder hoch) 0,30 Kumulative Diabetes-Inzidenz 0,20 0,10 0,00 1 2 3 4 5 6 7 Dauer (Jahre) Chang, Y., et al. (2013). Am J Gastroenterol 108(12): 1861-1868.

Genetische Faktoren beeinflussen Erkrankungsausprägung Genetische Varianten beeinflussen die Erkrankungs- ausprägung und die Risiken des Progress Zu den am besten untersuchten Genen zählt PNPLA3 (Adiponutrin) TM6SF2 beeinflusst das Risiko einer NASH und Arteriosklerose gegenläufig Anstee, Q. M., et al. (2016). Gastroenterology 150(8): 1728-1744 e1727. Romeo, S., et al. (2008). Nat Genet 40(12): 1461-1465.

Stoffwechselerkrankungen - Eisenspeicherkrankheit - Eisenspeicherkrankheit (Hämochromatose) ist die häufigste erbliche Stoffwechselerkrankung (1:200) Führt zu Leberentzündung und Zirrhose… …und kann Entzündungen der Gelenke (Schmerzen) und der Bauchspeicheldrüse (Diabetes mellitus) sowie Herzschwäche (-insuffizienz) verursachen Erkennbar an: familiärer Belastung (Krankheitsgeschichte) Laboruntersuchung und genetische Untersuchung aus dem Blut Therapie durch Aderlässe (Entfernung des Eisens)

Hepatitis A Vorbeugen Übertragung durch verunreinigte Lebensmittel Quelle: CDC Hepatitis A Übertragung durch verunreinigte Lebensmittel kann auch sexuell übertragen werden (oral-anale Praktiken) Heilt aus, kann jedoch (selten) zum akuten Leberversagen führen Impfung auf Hygiene achten („wash it, peel it, cook it or forget it“) Vorbeugen

Hepatitis B (HBV) Vorbeugen Infektion: > 95% klinische „Ausheilung“ mit der Bildung von Antikörpern; < 5% führen zur chronischen Leberentzündung – im Erwachsenenalter Bei Infektionen im Kindesalter: häufiger chronische Verläufe Übertragung durch Blut und Geschlechtsverkehr aktive Impfung von Kindern und Risikopersonen (medizinisches Personal, Angehörige, Leberkranke) geschützter Geschlechtsverkehr (Kondome) Vorbeugen

Verbreitung der Hepatitis B Quelle: CDC Report 2006, www.cdc.gov Prävalenz in Deutschland wird auf 0,6 % geschätzt

Neue Nomenklatur der chronischen Hepatitis B (EASL 2017) Natürlicher Verlauf wird in 5 Phasen unterteilt HBeAg positive HBeAg negative Phase 1 Phase 2 Phase 3 Phase 4 Phase 5 Chronic HBV infection Chronic hepatitis B Resolved HBV infection HBsAg High High/ intermediate Low Intermediate Negative HBeAg Positive HBV DNA >107 IU/mL 104–107 IU/mL <2,000 IU/mL* >2,000 IU/mL <10 IU/mL‡ ALT Normal Elevated Elevated† Liver disease None/minimal Moderate/ severe None None§ Old terminology Immune tolerant Immune reactive HBeAg positive Inactive carrier HBeAg negative chronic hepatitis HBsAg negative /anti-HBc positive Chronic hepatitis B Chronic HBV infection ALT, alanine aminotransferase; cccDNA, covalently closed circular DNA; HBeAg, hepatitis B ‘e’ antigen; HBsAg, hepatitis B surface antigen; HCC, hepatocellular carcinoma; ULN, upper limit of normal http://easl.eu/medias/cpg/management-of-hepatitis-B-virus-infection/English-report.pdf

Behandlungsziele bei chronischer Hepatitis B Recommendations Main endpoint Induction of long-term suppression of HBV DNA I 1 Valuable endpoint Induction of HBeAg loss (± anti-HBe seroconversion) in HBeAg-positive patients with chronic hepatitis B* II-1 Additional endpoint ALT normalization (biochemical response)† Optimal endpoint HBsAg loss (± anti-HBs seroconversion)‡ Grade of evidence Grade of recommendation *Often represents a partial immune control of the chronic HBV infection; †Achieved in most patients with long-term suppression of HBV replication; ‡Indicates profound suppression of HBV replication and viral protein expression EASL CPG HBV. J Hepatol 2017;67:370–98

Hepatitis C (HCV) Vorbeugen Heilt in 50 bis 90% nicht von selbst aus Führt zu einer chronischen Leberentzündung Übertragung durch Blut und Drogenkonsum; niedriges Risiko bei Geschlechtsverkehr Hygienemaßnahmen bei Tätowierungen oder Körperschmuck Bei Drogengebrauch keine Utensilien gemeinsam benutzen Verzicht auf verletzungsträchtige Sexualpraktiken (wegen Blutkontakt) Alle Blutprodukte in Deutschland werden heute auf HCV getestet Vorbeugen De Vos R, Verslype C, Depla E, Fevery J, Van Damme B, Desmet V, Roskams T. J Hepatol 2002;37:370-379.

Neue Medikamente zur Behandlung der chronischen HCV-Infektion Neue und Interferon-freie Behandlungsmöglichkeiten für alle Genotypen durch direkt antiviral wirkende (DAA) Medikamente 31 Lange C et al EMBO Mol Med 2014

Behandlung der Hepatitis C ist einfach geworden Klinischer Kontext Genotyp 1+4 SOF/VEL GLE/PIB ELB/GRZ Nicht vorbehandelt GT1-6 12 Wochen (unabhängig von Zirrhose) GT1-6 (Keine Zirrhose) 8 Wochen (Kompensierte Zirrhose) GT1b: 12 Wochen GT1a (VL< 800.000 IU) 12 Wochen (Zirrhose 12-16 Wochen) GT4 (VL< 800.000) 12 Wochen Interferon vorbehandelt * (unabhängig von Zirrhose) GT3: ggf. plus RBV GT1, 2, 4, 5, 6 Keine Zirrhose: 8 Wochen Kompensierte Zirrhose: 12 Wochen GT3: 16 Wochen Wie oberhalb Pangenotypische Behandlungsregime *PR ± SOF für GLE/PIB und PR ± BOC, SMV, or TVR für SOF/VEL. Fachinformation GLE/PIB 2017 und SOF/VEL 2017 Carvalho et al. UEGW 2017 P0705

Hepatitis E (HEV): eine häufige Ursache erhöhter Leberwerte Mostly Asia, Africa China and Southeast Asia http://easl.eu - EASL-Clinical-Practice-Guidelines-on-hepatitis-E-virus-infection

Empfehlungen zur HEV-Diagnostik (EASL-Leitlinie) Recommendations Travellers with hepatitis returning from areas endemic for HEV GT 1 or 2 should be tested for HEV A 1 Pregnant women with HEV GT 1 or 2 should be cared for in a high-dependency setting, and transferred to a liver transplant unit if liver failure occurs Level of evidence Grade of recommendation Recommendations Should test for HEV in: All patients with symptoms consistent with acute hepatitis A 1 Suggest testing for HEV in: Patients with unexplained flares of chronic liver disease C 2 Level of evidence Grade of recommendation Recommendations Should test for HEV in: All immunosuppressed patients with unexplained abnormal LFTs A 1 Grade of evidence Grade of recommendation http://easl.eu - EASL-Clinical-Practice-Guidelines-on-hepatitis-E-virus-infection

Primär biliäre Cholangitis (PBC) PBC ist eine seltene, autoimmune cholestatische Lebererkrankung Frauen weitaus häufiger betroffen (10:1) Häufigkeit (Prävalenz) etwa 13,5 auf 100.000 Einwohner Poupon R J Hepatol. 2010;52(5):745-758 Selmi C et al. Lancet 2011;377(9777):1600-1609 Invernizzi P et al. Dig Liv Dis 2010;42(6):401-408.

Pathophysiologie – PBC Gallensäure-Synthese und Sekretion Immunzell-aktivierung Zelltod-Prozesse Fibrogenese EASL J Hepatol 2017 pii: S0168-8278(17)30186-1. doi: 10.1016/j.jhep.2017.03.022

Langzeitüberleben unter Therapie mit UDCA PBC – Prognostische Faktoren auf dem Prüfstand Kohorten-Studie (n= 3902) Transplantations-freies Über-leben mit und ohne UDCA 17% der Patienten erfuhren keine Reduktion der ALP (alkalische Phosphatase) trotz UDCA nach 12 Monaten Überleben besser als in der Gruppe ohne Therapie ALP-Reduktion nach 12 Monaten – prognostischer Parameter ALP-Reduktion ist nicht der einzige Prädiktor für das Überleben unter UDCA Harms et al. ILC 2018, PS-008

PBC – fehlendes Ansprechen oder Unverträglichkeit? Standardtherapie - -

Behandlung der PBC – alte und neue Therapeutika Die Standardtherapie ist UDCA und führt bei >75% der Patienten zum Ansprechen Neue Behandlung bei fehlendem Ansprechen Primärer Endpunkt: Erreichen eines ALP-Wertes < 1,67x ULN mit einem Bilirubin-Wert ≤ ULN und einer ≥ 15% ALP-Reduktion Modifiziert nach EASL J Hepatol 2017 pii: S0168-8278(17)30186-1. doi: 10.1016/j.jhep.2017.03.022 Nevens F et al. N Engl J Med. 2016 Aug 18;375(7):631-43

Bezurso Studie - biochemisches Ansprechen durch Fibrate Biochemisches Ansprechen definiert durch Normalisierung des Bilirubin, ALP, Transaminasen, Albumin, INR nach 24 Monaten Corpechot et al. EASL 2017 LB-01 Corpechot C et al. N Engl J Med. 2018 Jun 7;378(23):2171-2181

Überblick PSC PSC ist eine chronische, cholestatische Lebererkrankung Entzündung und Fibrose der intrahepatischen und extrahepatischen Gallengänge (Gallengänge innerhalb und ausserhalb der Leber) Prävalenz (variiert): 6 bis 16 auf 100.000 Einwohner > 60% der PSC-Patienten sind männlich Mittleres Erkrankungsalter: 30 – 40 Jahre Auftreten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED): 60 – 80% Hirschfield GM et al. Lancet 2013;382:1587; Boonstra K et al. J Hepatol. 2012;56(5):1181-1188; Maggs JR, Chapman RW. Curr Opin Gastroenterol 2008;24:377-383; Eaton JE et al. Gastroenterology 2013;145:521-536.

Diagnosestellung bei cholestatischen Lebererkrankungen EASL Guidelines 2017 Schattenberg & Sarrazin, Springer CME 2017

MRC ist die primäre Diagnostik (moderate quality of evidence / strong indication) ERPC kann erwogen werden, wenn MRC und Biopsie kontraindiziert sind oder die Diagnose unklar beleibt (low quality of evidence, weak recommendation) ERC bei dominanten Strikturen oder zur Bürstenzytologie (low quality of evidence, strong recommendation) Spinkterotomie – case to case decission erwägen bei erschwerter Kanülierung Prophylaktische Antibiose vor ERC bei PSC (low quality of evidence, strong recommendation) Duktale Bürstenzytologie bei V.a. CCC (high quality evidence / strong recommendation) Aabakken et al. Endoscopy. 2017 Apr 18. doi: 10.1055/s-0043-107029.

Leberzirrhose - Lebertransplantation Slide zur Verfügung gestellt von Prof. Stremmel und Prof. Weiss, Heidelberg

Spektrum der Leberzirrhose Ikterus Ösophagusvarizen (Refraktärer) Aszites Hepatische Enzephalopathie Slide zur Verfügung gestellt von Prof. Galle und PD Schattenberg, Mainz

Anmeldungen zur Leber-Transplantation (UNOS) Jahrgangspezifische Analysen Hintergrund und Ziel: Jahrgangs-spezifische Meldungen zur LTx nach Ätiologie – Babyboomer-Generation mit hoher HCV-Prävalenz Methode: Retrospektive UNOS-Analyse (2005 – 2016) Ergebnisse: 1945–1965 Anstieg um 44.2% (2005 2016) 2016: NASH führende Indikation (32.8%) HCC: Alkoholische Lebererkrankungen und NAFLD > HCV Non-1945–1965 Alkoholische Lebererkrankungen (58.6% aller Meldungen) However, when evaluating trends in patients who received LT, overall, HCV still remained the leading indication among the 1945-1965 birth cohort in 2016, accounting for 35.4% of LT. When evaluating trends among the non-1945-1965 birth cohort, ALD far surpassed HCV and NASH as the predominant indication for WL registration, accounting for 58.6% of WL registrants in 2016. Similar trends were seen when stratified by HCC status, and in 2016, ALD accounted for 62.5% of all non-HCC WL registrants among the non-1945-1965 birth cohort. Similarly, ALD became the leading indication among LT recipients in the non-1945-1965 birth cohort. Shirazi et al. DDW 2018 , Abstract Sa1519 Wong RJ et al. Gastroenterology 2015.

Werden Sie Organspender ! Weitere Informationen im Internet www.dso.de www.bzga.de Slide zur Verfügung gestellt von Prof. Stremmel und Prof. Weiss, Heidelberg

Inzidenz der Leberzirrhose und Komplikationen Neuerkrankungen Leberkrebs und Neuerkrankungen Zirrhose (HCC) nehmen zu Ein an Häufigkeit zunehmender Tumor Höhepunkt der Neuerkrankungen (Inzidenz) liegt noch in der Zukunft; voraussichtlich im Jahr 2021 Beste et al. (2013) Gastroenterology 149, 1471-1482.e5

HCC-Screening Früherkennung beeinflusst Überleben Japan Spanien UK Hong Kong Überleben: 47 Monate 26 Monate 20 Monate 7 Monate Entdeckt durch Überwachung: 80% 35% 15% <10% Johnson P et al., EASL 2014, abs. O110 7

Zur Vorbeugung von Leberschäden empfehlen wir Gesunde ausgewogene Ernährung Übergewicht abbauen und Sport treiben Nur geringe Mengen an Alkohol Impfung gegen Virushepatitis A und B Vorsorgeuntersuchungen bei Risikogruppen (angeborene Lebererkrankungen, Familien-belastung, Ansteckungsrisiken durch Lebens-umstände)

Weitere Informationen Deutsche Leberhilfe e.V. www.leberhilfe.org Deutsche Leberstiftung www.deutsche-leberstiftung.de Gastro-Liga e.V. www.gastro-liga.de

Priv.-Doz. Dr. Jörn M. Schattenberg Autoren Prof. Dr. Peter R. Galle Priv.-Doz. Dr. Jörn M. Schattenberg I. Medizinische Klinik