Systemtherapie des Mammakarzinoms

Therapie des Mammakarzinoms Operation Strahlentherapie Lokale Therapie Hormontherapie Chemotherapie „Immuntherapie“ Systemische Therapie

gynäkologisch-onkologischen Therapie Prinzipien der gynäkologisch-onkologischen Therapie Medikamentöse Therapie Chemotherapie endokrine Therapie Formen der Immuntherapie (experimentell) Molekularbiologische Behandlungs-ansätze z. B. Formen der Gentherapie (experimentell)

Medikamentöse Therapie in der gynäkologischen Onkologie Grundlagen der Chemotherapie Pharmakologie Wachstumskinetik Nebenwirkungen Resistenzentwicklung

Medikamentöse Therapie in der gynäkologischen Onkologie Mechanismen der Resistenzentwicklung Mechanismus Exemplarische Substanzen Ungenügende Aktivierung 5-Fluorouracil Unzureichende Aufnahme in die Zelle Methotrexat Vermehrte Inaktivierung Alle Alkylantien Vermehrte Reparatur von DNA-Schäden Platinderivate Erhöhter Efflux aus der Zelle Anthrazykline Qualitative Veranderung der Topoisomerase II Doxorubicin

Medikamentöse Therapie in der gynäkologischen Onkologie Konsequenzen der Resistenzentwicklung Möglichst frühzeitiger Beginn der Chemotherapie Möglichst rasche Reduktion der Tumorzellzahl Primärer Einsatz mehrerer Zytostatika in Kombination, alternierend oder sequentiell

Medikamentöse Therapie in der gynäkologischen Onkologie Therapieziele Neoadjuvante (präoperative) Chemotherapie: Ziel: lokale Tumorreduktion und/oder frühzeitige Verhinderung einer systemischen Metastasierung Adjuvante Chemotherapie: Ziel: Verminderung des Rezidivrisikos durch die Eliminierung von Mikrometastasen Induktionstherapie mit kurativer Intention: Ziel: Erreichen einer komplettem Remission als Voraussetzung für mögliche Heilung Konsolidierungs-/Erhaltungstherapie: Ziel: Stabilisierung einer erreichten Remission Rezidivtherapie: Ziel: Chemotherapie nach Versagen der Induktionstherapie

Medikamentöse Therapie in der gynäkologischen Onkologie Applikationsformen Intravenös Oral Intrakavitär Intraperitoneal Intrapleural intraarteriell

Medikamentöse Therapie in der gynäkologischen Onkologie Nebenwirkungen der Chemotherapie Hämatologische Gastointestinale Pulmonale Kardiale Hepatotoxizität Neurotoxizität Dermatologische Gonadale Zweitneoplasien

St. Gallen-Empfehlungen Risikoeinteilung Erhöhtes Risiko < 35 Jahre oder Rez. neg. G 2-3 Tumor > 2cm N + N - oder und

St. Gallen-Empfehlungen Risikoeinteilung Rezeptor-positiv Rezeptor-negativ prä Ov. Suppr. + Tam/ CT**+ Tam Tam * oder CT** + Tam * CT** Erhöhtes Risiko post post * Anastrozol bei Tamoxifenkontraindikation (entsprechend Zulassung) ** Anthrazyklinhaltig

St. Gallen-Empfehlungen Risikoeinteilung Rezeptor-positiv Rezeptor-negativ prä post Ov. Suppr. + Tam/ CT ** + Tam Tam* oder CT ** + Tam * CT** Tam oder nichts Tam * oder nichts keine Daten jedes andere Risiko Minimales post CT** * Anastrozol bei Tamoxifenkontraindikation (entsprechend Zulassung) ** Anthrazyklinhaltig, CMF nur bei minimalem Risiko (Wahrscheinlichkeit 10 Jahres DFS > 90 %)

Therapie beim metastasierten Mammakarzinom Metastasiertes Mammakarzinom = nach heutigem Kenntnisstand nicht heilbar ! Therapieführung: individualisiert, krankheitsadaptiert = so wenig wie nötig!

Therapie beim metastasierten Mammakarzinom Zielsetzung langfristiger Erhalt der körperlichen Leistungsfähigkeit langfristiger Erhalt einer guten Lebensqualität Linderung tumorbedingter Beschwerden Lebensverlängerung

Therapie beim metastasierten Mammakarzinom Therapie-Tailoring Krankheitsadaptierte, individualisierte Therapie nach : Allgemeinzustand/Karnofsky-Index Patientenpräferenz Progredienz der Erkrankung Beschwerdebild Metastasierungsmuster Hormonrezeptorstatus HER2/neu Status vorausgegangene Therapien (adjuvant/palliativ)

Wirksamkeit der first-line Monotherapie Beim metastasierten Mammakarzinom " Etablierte Substanzen " objektive Remissionsrate Substanz [Mittelwert in %] Doxorubicin 43 Cyclophosphamid 36 5-Fluorouracil 28 Mitoxantron 27 Methotrexat 26

Wirksamkeit der first-line Monotherapie beim metastasierten Mammakarzinom " Neue Substanzen " Substanz objektive Remissionsrate Paclitaxel 32 - 62 Docetaxel 52 - 68 Vinorelbin 40 - 52 Gemcitabine 25 - 41 Liposomales Doxorubicin ca. 30 Capecitabine ca. 25 Topotecan 10 - 20

Medikamentöse Therapie in der gynäkologischen Onkologie Grundlagen der Hormontherapie Gewebe und Funktion der Genitalorgane und der Brüstdrüse unterliegen dem Einfluß der Steroidhormone Effekte der Östrogene sind an das Vorhandensein spezifischer Steroidrezeptoren gebunden Steroidrezeptoren kommen ubiquitär im Ovar, Endometrium und der Brust vor

Östrogensynthese

X 17 ß-Estradiol Wochen Jahre Ovar Nebenniere Gn-RH Analoga Aromatase- LH-RH LH FSH Östradiol Progesteron Ovar Gn-RH Analoga Zeit LH / FSH GnRH Analoga C. Jackisch Aromatase- hemmer X Androgene Aromatase Nebenniere ACTH Östradiol Typ Orimeten Aromatasehemmer III. Generation inaktivator Östradiol Antiestrogene Wochen Jahre Antiöstrogene steroidal nicht steroidal 17 ß-Estradiol ER ER = ER- = ER- ER = Muskulatur = Fettgewebe Brustkrebszelle

Medikamentöse Therapie in der gynäkologischen Onkologie Formen der Hormontherapie Ablative Therapie: Ziel: Unterbindung der hormonellen Stimulation von Tumorzellen Entfernung der hormonproduzierenden Organe (z. B. Oophorektomie) Blockierung der hormonelle Effekte an der Zielzelle (z.B. Antiöstrogene) Suppression der Körpereigenen Steridproduktion (z. B. GnRH-Agonisten)

Medikamentöse Therapie in der gynäkologischen Onkologie Formen der Hormontherapie Additive Therapie: Ziel: Downregulation von Steroidrezeptoren in rezeptorpositiven Tumorzellen Anwendung von Gestagenen (z.B. Megestrolazetat) Anabole Nebenwirkung nützlich zur Behandlung der Tumokachexie

Medikamentöse Therapie in der gynäkologischen Onkologie Formen der Hormontherapie Inhibierende Therapie: Ziel: Verminderung der Östrogenproduktion Unterdrückung der Umwandlung von Androstendion zu Östron (Aromatisierung) Substanzgruppe der Aromatsehemmer bzw. Inaktivatoren

„Antikörpertherapie“ beim Mammakarzinom - HER2-Überexpression verkürzt das Leben - Frauen mit HER2-positivem Mammakarzinom haben ein verkürztes Gesamtüberleben Medianes Überleben HER2-positiv 3 Jahre HER2-negativ 6–7 Jahre Slamon et al. 1987

Chemotherapie +/- Herceptin® in der Erstlinientherapie des HER2-überexprimierenden Mammakarzinoms Wirksamkeit (Cut-off 10/1999, med. Nachbeobachtung: 35 Monate) H + Paclitaxel (n=92) Paclitaxel (n=96) Ansprechrate (%) Alle 41 17 3+ 49 17 Mediane Zeit bis zum Progress (Monate) 6,9 2,7 7,1 3,0 Alle: n=469 3+: n=349 Norton et al., Proc ASCO 1999

Chemotherapie +/- Herceptin® in der Erstlinientherapie des HER2-überexprimierenden Mammakarzinoms Gesamtüberleben Paclitaxel-Subgruppe: HER2 (3+) Patienten (Cut-off 10/1999, med. Nachbeobachtung: 35 Monate) Herceptin® + Paclitaxel Paclitaxel alleine 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Überlebenswahrscheinlichkeit 18 25 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Zeit (Monate) Norton et al., Proc ASCO Clin Oncol 1999

Wirkungsmechnismus von Herceptin Stark erhöhtes Auftreten von Wachstumssignalen durch Bindung von Liganden an die überexpremierten HER2-Rezeptoren. Die Folge ist unkontrolliertes Wachstum der Tumorzellen. Die HER2-Überexpression von Tumorzellen Herceptin® bindet an die HER2-Rezeptoren Herceptin® verhindert die Bindung von Liganden

Folkmans Hypothese 1971: Existenz des Tumor-Angiogenesefaktors VEGF “Ab einer Größe von 2-3 mm3 benötigen bösartige Tumore zu ihrer Versorgung mit Sauerstoff und Nährstoffen die Anbindung an das Blutgefäßsystem” Folkman, N Engl J Med 285:1182-1186, 1971

VEGF spielt die entscheidende Rolle in der Tumorangiogenese und beim Tumorwachstum VEGF ist bei vielen Tumorerkrankungen übermäßig stark vorhanden1 VEGF verstärkt die von Tumor verursachte Gefäßneubildung2 Durch VEGF gebildete Tumorgefäße sind “abnormal”2 VEGF ist ein Überlebensfaktor für unreife Tumorgefäße2 VEGF kann die Immunantwort gegen den Tumor unterdrücken3 For a tumour to increase beyond 1–2mm in diameter, it needs to form new vasculature. VEGF is critical in this process, as shown by the fact that expression of VEGF changes the morphology of vessels, resulting in a dramatic reduction in vessel diameter and increase in tortuosity.1 Tumour blood vessels are architecturally different from normal blood vessels. They are irregularly shaped, dilated, tortuous, and can have dead ends. They are not organised into definite venules, arterioles and capillaries like normal blood vessels, but instead have chaotic versions of all of them. These vessels are immature and reliant on growth factors such as VEGF for survival. The vascular network in tumours is often leaky and haemorrhagic, at least in part due to the overproduction of VEGF.1 Gabrilovich et al. (1999)2 showed that blocking the action of VEGF with an anti-VEGF antibody produced a much stronger antitumour effect in mice with established tumours when anti-VEGF antibody was given alongside immunotherapy compared with immunotherapy alone.   Bergers G, Benjamin LE. Tumorigenesis and the angiogenic switch. Nat Rev Cancer 2003;3:401–10. Gabrilovich DI, Ishida T, Nadaf S, Ohm J, Carbone DP. Antibodies to vascular endothelial growth factor enhance the efficacy to cancer immunotherapy by improving endogenous dendritic cell function. Clin Cancer Res 1999;5:2963–70. 1Ferrara N, et al. Endocr Rev 1997;18:4–25 2Bergers G, et al. Nat Rev Cancer 2003;3:401–10 3Gabrilovich DI, et al. Clin Cancer Res 1999;5:2963–70

Avastin® bindet an VEGF keine Wechselwirkungen mit den Rezeptoren Avastin® verhindert die Wechselwirkungen zwischen VEGF und seinen Rezeptoren Avastin® bindet an VEGF keine Wechselwirkungen mit den Rezeptoren  Keine Aktivierung der Signalübertragung.  Rückbildung des Tumorgefäßsystems Avastin – P P– VEGF X X The humanised anti-VEGF monoclonal antibody (MAb) Avastin (bevacizumab) prevents the interaction of VEGF with its receptors, VEGF receptor-1 and VEGF receptor-2, on the surface of vascular endothelial cells. This prevents activation of the VEGF receptors and of the downstream signalling pathways that would normally lead to the growth, proliferation, migration and survival of endothelial cells. This ultimately leads to a reduction in microvascular growth, inhibits progression of metastatic disease and reduces intratumoral pressure, which may improve the delivery of cytotoxic agents. Wachstum Proliferation Migration Überleben

Effekte der gegen das Ziel VEGF gerichteten Therapie Frühe Effekte Anhaltende Effekte Rückbildung vorhandener unreiferTumorgefäße1-7 Hemmung der Blutgefäßneubildung des Tumors1,2,9,10 1 3 Normalisierung bestehender Tumorgefäße5-8 2 It has been proposed that anti-VEGF therapy exerts a “dynamic” anti-angiogenic effect on tumour vasculature throughout the course of its use, with important effects observed early and continued later in treatment. Two early effects of anti-VEGF therapy include regression of existing tumour microvasculature1-7 and normalisation of remaining tumour vasculature.5-8 A third important effect of anti-VEGF therapy—inhibition of new tumour vasculature1,2,9,10—may be considered a “continued effect” because it may contribute to additional benefits observed over longer periods of time. References: 1. Baluk P et al. Curr Opin Genet Dev. 2005;15:102-111. 2. Inai T et al. Am J Pathol. 2004;165:35-52. 3. Erber R et al. FASEB J. 2004;18:338-340. 4. Tong RT et al. Cancer Res. 2004;64:3731-3736. 5. Jain RK. Nat Med. 2001;7:987-989. 6. Jain RK. Science. 2005;307:58-62. 7. Lee CG et al. Cancer Res. 2000;60:5565-5570. 8. Willett CG et al. Nat Med. 2004;10:145-147. 9. Gerber HP et al. Cancer Res. 2005;65:671-680. 10. Warren RS et al. J Clin Invest. 1995;95:1789-1797. 1. Baluk P et al. Curr Opin Genet Dev. 2005;15:102-111. 2. Inai T et al. Am J Pathol. 2004;165:35-52. 3. Erber R et al. FASEB J. 2004;18:338-340. 4. Tong RT et al. Cancer Res. 2004;64:3731-3736. 5. Jain RK. Nat Med. 2001;7:987-989. 6. Jain RK. Science. 2005;307:58-62. 7. Lee CG et al. Cancer Res. 2000;60:5565-5570. 8. Willett CG et al. Nat Med. 2004;10:145-147. 9. Gerber HP et al. Cancer Res. 2005;65:671-680. 10. Warren RS et al. J Clin Invest. 1995;95:1789-1797.

Medikamentöse Therapie in der gynäkologischen Onkologie Komplementäre Therapien Krebsdiäten und Ernährungsempfehlungen Heilfasten Säftefasten u. eiweißarme Kuren Rohkostdiäten Vegetarische, vollwertige Kostformen Allgem. Ernährungsrichtlinien: (ß-Carotin, Retinol, Vitaminkombinationen A,C,E, Zink, Riboflavin, Selen etc.)

Medikamentöse Therapie in der gynäkologischen Onkologie Komplementäre Therapien Suggestive und parapsychologische Techniken Abwehrstimulation und stoffwechselaktive Substanzen O2, Ozon, Zelloxygenhefepräparate hochdosierte Vitamin C Gabe Faktor AF-2, NeyTumorin Physikalische und bioelektrische Methoden Elektroakupunktur Reflexzonentherapie Mikrowellentherapie Magnetfeldtherapie

Studien sind gut ! Kontrollarm ist die aktuelle Standardtherapie ! Therapievorteil durch experimentellen Arm ? Strenge Kontrolle durch Ethikkommission ! Lückenlose Dokumentation und Überwachung Angebot an erfahrenen Brustzentren Überlebensvorteil durch Studienteilnahme (Gnant et al, ASCO 2000)