Patientenmanagement unter Pradaxa Paul Kyrle Univ. Klinik f. Innere Medizin I AKH/Medizinische Universität Wien www.thrombosezentrum.at 25.9.2013

Vorhofflimmern selten bei Personen < 50 Jahre betrifft ~ 10% aller Personen > 80 Jahre mittleres Alter: 72 Jahre jeder 4. > 40 Jahre erhöht das Insultrisiko auf das 5-fache Ursache für 15% aller Insulte Morbidität und Mortalität höher als bei Schlaganfällen anderer Genese

Risikostratifizierung Vorhofflimmern Risikostratifizierung CHADS2 (US, Canada) CHA2DS2 VASc (ESC)

Vorhofflimmern - Risikofaktoren für Insult/systemische Embolie CHA2DS2-VASc - Score ESC Guidelines, Eur Heart J 2012

ESC Guidelines 2012

ESC Guidelines, Eur Heart J 2012

VKA und Vorhofflimmern Effektive Schlaganfallprävention, aber 50% der Patienten unbehandelt 50% der Patienten nicht therapie-adhärent 50% der Zeit im therapeutische INR- Bereich

Wie viele Patienten werden behandelt? Indizierter Einsatz von Warfarin (%) Gesamteinsatz = 55% Alter (Jahre) 100 <55 80 60 40 20 55–64 65–74 75–84 85 44% 58% 61% 57% 35% Go A et al. Ann Intern Med 1999;131:927–34 8

Wie lange nehmen die Patienten VKA? Glader, Stroke 2010;41:397–401

Wie lange sind die Patienten im therapeutischen INR-Bereich? 35% 34% 30% 65% 66% 70% (1) Eichinger (2012), (2) RE-LY (NEJM 2009), (3) Watzke (Thromb Res 2002)

Antikoagulanzien

Features of Dabigatran Brand name Pradaxa Target thrombin Molecular weight (D) 628 Prodrug Yes Bioavailability (%) 6 Time to peak (h) 2 Half life (h) 12-17 Renal excretion (%) 80

Studiendesign Warfarin INR 2.0-3.0 n=6.022 Dabigatran 2x110 mg n=6.015 Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern Studiendesign 18.113 Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern und > 1 zusätzlichen Risikofaktor Prospective Randomized Open-Label Blinded-Endpoint R Warfarin INR 2.0-3.0 n=6.022 Dabigatran 2x110 mg n=6.015 Dabigatran 2x150 mg n=6.076

RE-LY - Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern Endpunkte Primärer Endpunkt: Inzidenz von Insulten (inkl. hämorrhagischen) und systemischen Thromboembolien Sekundäre Endpunkte: Inzidenz von Insulten (inkl. hämorrhagischen) + systemischen Thromboembolien + Mortalität Inzidenz von Insulten (inkl. hämorrhagischen) + systemischen Thromboembolien + Pulmonalembolien + Myokardinfarkten + Tod vaskulärer Ursache (inkl. blutungsbedingte Todesfälle) Sicherheitsendpunkte: Blutungen aller Schweregrade und jeglicher Lokalisation, intrazerebrale Blutungen, andere intrakranielle Blutungen Leberfunktion andere unerwünschte Wirkungen Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875–6

Studienpopulation Dabigatran 2x110 mg Dabigatran 2x150 mg Warfarin RE-LY - Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern Studienpopulation Dabigatran 2x110 mg Dabigatran 2x150 mg Warfarin Randomisiert 6015 6076 6022 Alter (Jahre) 71.4 71.5 71.6 Männer (%) 64.3 63.2 63.3 VH-Flimmern persistierend paroxysmal permanent 32.4 32.1 35.4 31.4 32.6 36.0 32.0 33.8 34.1 VKA Naïve (%) 49.9 49.8 51.4 Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875–6 15

Studienpopulation RE-LY - Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern Dabigatran 2x110 mg Dabigatran 2x150 mg Warfarin Randomisiert 6015 6076 6022 Risikofaktoren Z. n. Insult/TIA (%) Z. n. Myokardinfarkt (%) Herzinsuffizienz (%) Diabetes mellitus (%) Hypertonie (%) 19.9 16.8 32.2 23.4 78.8 20.3 16.9 31.8 23.1 78.9 19.8 16.1 31.9 CHADS2-Score Mittelwert 0-1 (%) 2 (%) 3+ (%) 2.1 32.6 34.7 32.7 2.2 35.2 30.9 37.0 32.1 Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875–6 16

Primärer Endpunkt: Insult / systemische Embolie RE-LY - Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern Primärer Endpunkt: Insult / systemische Embolie * p<0.001 für Non-Inferiority vs. Warfarin ‡ p<0.001 für Superiority vs. Warfarin RR 0.90 (95% CI: 0.74-1.10) RR 0.65 (95% CI: 0.52-0.81) * ‡ * % pro Jahr -10% -35% Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875–6

RE-LY - Stroke/systemic embolism New oral anticoagulants in atrial fibrillation RE-LY - Stroke/systemic embolism

Hämorrhagische Insulte RE-LY - Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern Hämorrhagische Insulte RR 0.31 (95% CI: 0.17-0.56) RR 0.26 (95% CI: 0.14-0.49) Ereignisse -69% -74% * * * p<0.001 vs. Warfarin Connolly, N Engl J Med 2009

Blutungsrisiko gesamt RE-LY - Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern Blutungsrisiko gesamt RR 0.78 (95% CI: 0.74-0.83) RR 0.91 (95% CI: 0.85-0.97) % pro Jahr -22% -9% Connolly, N Engl J Med 2009

Intrakranielle Blutungen RE-LY - Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern Intrakranielle Blutungen Warfarin D 2x110 mg D 2x150 mg 0.02 RRR 60% RRR 69% Cumulative hazard rates 0.01 RR 0.40 (95% CI: 0.3–0.6) RR 0.31 (95% CI: 0.2–0.5) 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Jahre Connolly, N Engl J Med 2009

Pradaxa: Zulassung bei Vorhofflimmern Neue Antikoagulantien bei Vorhofflimmern Pradaxa: Zulassung bei Vorhofflimmern Alle Patienten, die die RE-LY-Kriterien erfüllen Nicht-valvuläres VHFL und Z. n. Schlaganfall, TIA oder systemischer Embolie oder Linksventrikuläre Auswurffraktion < 40% oder Symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA II) oder Alter > 75 Jahre oder Alter > 65 Jahre + DM, KHK oder art. Hypertonie There are 2 important consequences of recurrent venous thromboembolism. One complication is the development of the post-thrombotic syndrome, or worsening of an preexisting PTS if venous thrombosis occurs in the same leg. The PTS is often associated with serious consequences for patient, such as life-style alterations, loss of work or frequent hospitalizations. It also results in a considerable increase in health costs. Much more important, 5 to 10 percent of the patients with recurrent thrombosis die from pulmonary embolism. Therfore, prevention of recurrent VTE is of utmost clinical importance. 22

ESC Guidelines 2012

Fallbericht 57 jährige Frau Zuweisung: „paroxysmales VHFL, labile HTN, CHADS Score 2, dzt. 15 mg Xarelto, Pradaxa von WGKK nicht bewilligt“ lt. Patientin RR manchmal etwas höher, keine Medikamente, CHA2DS2 VASc = 1 (weibl. Geschlecht) There are 2 important consequences of recurrent venous thromboembolism. One complication is the development of the post-thrombotic syndrome, or worsening of an preexisting PTS if venous thrombosis occurs in the same leg. The PTS is often associated with serious consequences for patient, such as life-style alterations, loss of work or frequent hospitalizations. It also results in a considerable increase in health costs. Much more important, 5 to 10 percent of the patients with recurrent thrombosis die from pulmonary embolism. Therfore, prevention of recurrent VTE is of utmost clinical importance. 24

Fallbericht 67 J, männl. Z. n. Mitralklappenrekonstruktion, mech. AKE, red. Linksventrikelfunktion, pAVK IIb Z. n. mehreren art. Embolien (unter INR 2-3) und Thrombektomien 7/2012: Marcoumar  Pradaxa 2 x 150mg (+ 2 x 75mg Plavix) 8/2012: Embolie Bein, kritische Ischämie 25

Pradaxa: Zulassung bei Vorhofflimmern Neue Antikoagulantien bei Vorhofflimmern Pradaxa: Zulassung bei Vorhofflimmern Alle Patienten, die die RE-LY-Kriterien erfüllen Nicht-valvuläres VHFL und Z. n. Schlaganfall, TIA oder systemischer Embolie oder Linksventrikuläre Auswurffraktion < 40% oder Symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA II) oder Alter > 75 Jahre oder Alter > 65 Jahre + DM, KHK oder art. Hypertonie There are 2 important consequences of recurrent venous thromboembolism. One complication is the development of the post-thrombotic syndrome, or worsening of an preexisting PTS if venous thrombosis occurs in the same leg. The PTS is often associated with serious consequences for patient, such as life-style alterations, loss of work or frequent hospitalizations. It also results in a considerable increase in health costs. Much more important, 5 to 10 percent of the patients with recurrent thrombosis die from pulmonary embolism. Therfore, prevention of recurrent VTE is of utmost clinical importance. 26

RE-ALIGN: Dabigatran bei mech. Herzklappen Eikelboom, N Engl J Med 2013

Welche Dosis soll verwendet werden? VHFL - Dabigatran Welche Dosis soll verwendet werden? < 80 Jahre: 2 x 150 mg/Tag There are 2 important consequences of recurrent venous thromboembolism. One complication is the development of the post-thrombotic syndrome, or worsening of an preexisting PTS if venous thrombosis occurs in the same leg. The PTS is often associated with serious consequences for patient, such as life-style alterations, loss of work or frequent hospitalizations. It also results in a considerable increase in health costs. Much more important, 5 to 10 percent of the patients with recurrent thrombosis die from pulmonary embolism. Therfore, prevention of recurrent VTE is of utmost clinical importance. 28 28

Welche Dosis soll verwendet werden? VHFL - Dabigatran Welche Dosis soll verwendet werden? 2 x 110 mg/Tag ist empfohlen Patienten > 80 Jahre Verapamil (Isoptin®) als Begleitmedikation   2 x 110 mg/Tag ist zu erwägen Patienten zwischen 75 und 80 Jahren mit erhöhtem Blutungs- und niedrigem Thromboembolierisiko Patienten mit hohem Blutungsrisiko und beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl 30-50 ml/min) Patienten mit Gastritis, Ösophagitis oder gastro-ösophagealem Reflux 29

Wer soll von VKA umgestellt werden? VHFL – neue Antikoagulantien Wer soll von VKA umgestellt werden? Patientenpräferenz TTR < 60 – 70% Z. n. schwerer (z.B. zerebraler) Blutung There are 2 important consequences of recurrent venous thromboembolism. One complication is the development of the post-thrombotic syndrome, or worsening of an preexisting PTS if venous thrombosis occurs in the same leg. The PTS is often associated with serious consequences for patient, such as life-style alterations, loss of work or frequent hospitalizations. It also results in a considerable increase in health costs. Much more important, 5 to 10 percent of the patients with recurrent thrombosis die from pulmonary embolism. Therfore, prevention of recurrent VTE is of utmost clinical importance. 30

Wer soll nicht umgestellt werden? VHFL – neue Antikoagulantien Wer soll nicht umgestellt werden? Patientenpräferenz Schwere Niereninsuffizienz (CrCl < 30 ml/Min) Patienten mit stabiler INR (TTR > 70%) ? Patienten mit (koronarer) arterieller VK ( VKA-Monotherapie) ? There are 2 important consequences of recurrent venous thromboembolism. One complication is the development of the post-thrombotic syndrome, or worsening of an preexisting PTS if venous thrombosis occurs in the same leg. The PTS is often associated with serious consequences for patient, such as life-style alterations, loss of work or frequent hospitalizations. It also results in a considerable increase in health costs. Much more important, 5 to 10 percent of the patients with recurrent thrombosis die from pulmonary embolism. Therfore, prevention of recurrent VTE is of utmost clinical importance. 31

Wie wird umgestellt? INR < 2: Pradaxa sofort VHFL – neue Antikoagulantien Wie wird umgestellt? INR < 2: Pradaxa sofort INR > 2: VKA absetzen  kurzfristige INR-Ko  Pradaxa , wenn INR < 2 There are 2 important consequences of recurrent venous thromboembolism. One complication is the development of the post-thrombotic syndrome, or worsening of an preexisting PTS if venous thrombosis occurs in the same leg. The PTS is often associated with serious consequences for patient, such as life-style alterations, loss of work or frequent hospitalizations. It also results in a considerable increase in health costs. Much more important, 5 to 10 percent of the patients with recurrent thrombosis die from pulmonary embolism. Therfore, prevention of recurrent VTE is of utmost clinical importance. 32

PRÄOPERATIVES VORGEHEN UNTERBRECHUNG DER THERAPIE MIT VKA PRÄOPERATIVES VORGEHEN MARCOUMAR ABSETZEN SINTROM ABSETZEN THROMBOSEPROPHYLAXE VKA PAUSE Tage -6 -5 -4 -3 -2 -1 0P INR Kontrolle wenn < 1.5: OP möglich INR Kontrolle wenn >2.0: 6-10 mg Konakion p.o. INR Kontrolle wenn >2.0 (>2.5): tgl. INR Kontrollen wenn <2.0 (<2.5): NMH (hohes/mäßiges Thromboserisiko)

Zeitpunkt für das Absetzen von Dabigatran VHFL – Dabigatran Wann kann operiert werden (elektiv)? Nierenfunktion (CrCl in ml/min) Geschätzte Halbwertszeit (Stunden) Zeitpunkt für das Absetzen von Dabigatran Hohes Blutungsrisiko oder größerer Eingriff Standardrisiko ≥ 80 ca. 13 2 Tage vorher 24 Stunden vorher ≥ 50 bis < 80 ca. 15 2‑3 Tage vorher 1‑2 Tage vorher ≥ 30 bis < 50 ca. 18 4 Tage vorher 2‑3 Tage vorher (> 48 Stunden) 35

Überbrückung mit Heparin? Neuen oralen Antikoagulanzien Überbrückung mit Heparin? Nein!

POSTOPERATIVES VORGEHEN UNTERBRECHUNG DER THERAPIE MIT VKA POSTOPERATIVES VORGEHEN THERAPEUTISCHE NMH DOSIS PROPHYLAKTISCHE HOHES/MÄßIGES THROMBOSERISIKO NMH ABSETZEN WENN INR >2.0 VKA WIEDERBEGINN Tage 0P +1 +2 +3 +4 +5 +6 VKA WIEDERBEGINN GERINGES THROMBOSERISIKO NMH ABSETZEN WENN INR >2.0 ÜBLICHE THROMBOSEPROPHYLAXE

Sind Blutgerinnungsuntersuchungen erforderlich? VHFL – neue Antikoagulantien Sind Blutgerinnungsuntersuchungen erforderlich? Kein Gerinnungsmonitoring There are 2 important consequences of recurrent venous thromboembolism. One complication is the development of the post-thrombotic syndrome, or worsening of an preexisting PTS if venous thrombosis occurs in the same leg. The PTS is often associated with serious consequences for patient, such as life-style alterations, loss of work or frequent hospitalizations. It also results in a considerable increase in health costs. Much more important, 5 to 10 percent of the patients with recurrent thrombosis die from pulmonary embolism. Therfore, prevention of recurrent VTE is of utmost clinical importance. 38

Fallbericht 74-jähriger Mann Zuweisung: „Thrombinzeit > 90 Sekunden, Beg. und Therapieempfehlung erbeten“ VHFL, St. p. SM-Implantation, St. p. Ablation CHA2DS2 Vasc = 1 (Alter > 65) Pradaxa 2 x 110 mg There are 2 important consequences of recurrent venous thromboembolism. One complication is the development of the post-thrombotic syndrome, or worsening of an preexisting PTS if venous thrombosis occurs in the same leg. The PTS is often associated with serious consequences for patient, such as life-style alterations, loss of work or frequent hospitalizations. It also results in a considerable increase in health costs. Much more important, 5 to 10 percent of the patients with recurrent thrombosis die from pulmonary embolism. Therfore, prevention of recurrent VTE is of utmost clinical importance. 39

Laboreffekte von Dabigatran van Ryn, Thromb Haemost 2010

Wann sind Laborkontrollen erforderlich? VHFL – neue Antikoagulantien Wann sind Laborkontrollen erforderlich? Vor Therapiebeginn: CrCl im Notfall vor Operationen (?) There are 2 important consequences of recurrent venous thromboembolism. One complication is the development of the post-thrombotic syndrome, or worsening of an preexisting PTS if venous thrombosis occurs in the same leg. The PTS is often associated with serious consequences for patient, such as life-style alterations, loss of work or frequent hospitalizations. It also results in a considerable increase in health costs. Much more important, 5 to 10 percent of the patients with recurrent thrombosis die from pulmonary embolism. Therfore, prevention of recurrent VTE is of utmost clinical importance. 41

Pradaxa® Empfohlene Gerinnungstests Aufgrund seiner vorhersagbaren gerinnungshemmenden Aktivität ist bei einer Therapie mit Pradaxa® kein Routine-Gerinnungsmonitoring notwendig. Gerinnungsparameter für Notfallsituationen1-3 Gerinnungsparameter Erhöhtes Blutungsrisiko bei minimalen Wirkstoffspiegel (Fälligkeit der nächsten Dosis) bei einem Wert von Cmax (ng/ml) ca. 2h nach Einnahme Cthrough (ng/ml) ca. 10-16h nach Einnahme aPTT (akt. part. Thromboplastinzeit) > 80 Sekunden 2-3 fache Verlängerung der aPTT Hemoclot® (Verdünnte Thrombinzeit) > 200 ng/ml SPAF 150 mg 2x tgl. 175 (117-275) 91 ( 61-143) SPAF 110 mg 2x tgl. 126 ( 85-200) 65 ( 43-102) 1. Pradaxa ®150mg Fachinformation; Peyrafitte M et al. J Thromb Haemost 2011;9(Suppl 2):660 Abstract P-WE-445; 3.Hemoclot ®Thrombin Inhibitor Assay (HYPHEN Biomed) 42

86-jährige Frau Hypertonie, DM II CHA2DS2 VASc: 5 P Marcoumar, INR 2.0-3.0, TTR ~ 60% BB, LB, NB im Normbereich möchte auf eine neues Antikoagulans umgestellt werden 2 x 150 mg Pradaxa? 2 x 110 mg Pradaxa? auf Marcoumar belassen?

Renal function (Cockroft-Gault) Neue Antikoagulanzien bei Vorhofflimmern Renal function (Cockroft-Gault)

Renal function (Cockroft-Gault) Neue Antikoagulanzien bei Vorhofflimmern Renal function (Cockroft-Gault) 86 48 kg 1.2 CCr = 25.5 ml/min

83-jähriger Mann Vorhofflimmern Art. Hypertonie Herzinsuffizienz, EF 30% Antikoagulation?

83-jähriger Mann CHADS2: 3 P CHA2DS2VASc: 4 P Marcoumar, INR 2.0-3.0 1 a später Sturz in Straßenbahn Subduralhämatom INR >7.0

83-jähriger Mann Krea 1.3, 80 kg CCr ~ 50 ml/min Pradaxa 2 x 110 mg tgl. 6 Mo später stat. Aufnahme wg. GI-Blutung Kreatinin 2.6 mg/dl

Wer soll nicht umgestellt werden? VHFL – neue Antikoagulantien Wer soll nicht umgestellt werden? Patientenpräferenz Patienten mit stabiler INR (TTR > 70%) ? Patienten mit (koronarer) arterieller VK ( VKA-Monotherapie) ? Schwere Niereninsuffizienz (CrCl < 30 ml/Min) There are 2 important consequences of recurrent venous thromboembolism. One complication is the development of the post-thrombotic syndrome, or worsening of an preexisting PTS if venous thrombosis occurs in the same leg. The PTS is often associated with serious consequences for patient, such as life-style alterations, loss of work or frequent hospitalizations. It also results in a considerable increase in health costs. Much more important, 5 to 10 percent of the patients with recurrent thrombosis die from pulmonary embolism. Therfore, prevention of recurrent VTE is of utmost clinical importance. 49

Pradaxa - Gegenanzeigen Vorhofflimmern Pradaxa - Gegenanzeigen Valvuläres Vorhofflimmern Künstliche Herzklappen Kreatininclearance (ml/min) < 30 nl/min Bekannte Hepatopathie Schwere Gerinnungsstörung Schwangerschaft/Stillzeit Komedikation: Ketoconazol, Cyclosporin, Itraconazol, Tacrolimus, Rifampicin, Carbamzepin, Phenytoin, Johanniskraut, HIV-Proteasehemmer, Dronedaron

Sind Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten zu erwarten? VHFL - Dabigatran Sind Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten zu erwarten? There are 2 important consequences of recurrent venous thromboembolism. One complication is the development of the post-thrombotic syndrome, or worsening of an preexisting PTS if venous thrombosis occurs in the same leg. The PTS is often associated with serious consequences for patient, such as life-style alterations, loss of work or frequent hospitalizations. It also results in a considerable increase in health costs. Much more important, 5 to 10 percent of the patients with recurrent thrombosis die from pulmonary embolism. Therfore, prevention of recurrent VTE is of utmost clinical importance. 51

Was ist bei einer Blutung zu tun? VHFL – neue Antikoagulantien Was ist bei einer Blutung zu tun? There are 2 important consequences of recurrent venous thromboembolism. One complication is the development of the post-thrombotic syndrome, or worsening of an preexisting PTS if venous thrombosis occurs in the same leg. The PTS is often associated with serious consequences for patient, such as life-style alterations, loss of work or frequent hospitalizations. It also results in a considerable increase in health costs. Much more important, 5 to 10 percent of the patients with recurrent thrombosis die from pulmonary embolism. Therfore, prevention of recurrent VTE is of utmost clinical importance. 52

Afib and coronary stenting