Testosteron: neue Präparate, neueDaten 32. Winterthurer Fortbildungskurs “Hormonsubstitution” 3. Juni 2010 Testosteron: neue Präparate, neueDaten E. Nieschlag Centrum für Reproduktionsmedizin und Andrologie der Universität Münster WHO Kooperationszentrum für Forschung in männlicher Reproduktion EAA Ausbildungszentrum für Andrologie

das Hormon, das den Mann zum Manne macht. Testosteron, das Hormon, das den Mann zum Manne macht. FE 764

Testosteron-Zielorgane Gehirn Kognitive Funktionen Sozialisierung Dominanz Libido Kehlkopf Wachstum Muskeln Zunahme an Vo- lumen und Kraft Niere Stimulation des Erythropoetins Leber Eiweißsynthese Geschlechtsorgane Knochenmark Peniswachstum und Potenz Prostata, Samenbläschen und Nebenhoden Stimulation der Stammzellen Haut Knochen Haarwachstum Glatzenbildung Sebumproduktion Beschleunigung des line- aren Wachstums, Schluß der Epiphysenfugen F 1975 D

Therapie mit Testosteron Indikation Präparate Schwellenwerte Überwachung

Diagnosen bei 1670 hypogonadalen Patienten des IRM, Münster Primärer Hypogonadismus (610 = 37 %) Sekundärer Hypogonadismus (619 = 37 %) Klinefelter-Syndrom 298 Anorchie, erworben 207 Unbekannte Ursache 45 Hodenatrophie 19 Anorchie, angeboren 14 XYY-Syndrom 12 XX-Mann 8 Noonan-Syndrom 7 Hyperprolaktinämie 175 Pubertas tarda (KEV) 173 Hypophysentumor 97 Isolierter hypogonadotroper Hypogonadismus (IHH) 62 Unbekannte Ursache 62 Kallmann-Syndrom 43 Isolierter LH-Mangel 5 Prader-Labhart-Syndrom 2 Altershypogonadismus (LOH) (441 = 26 %) F 1944D

F 1550D Nieschlag et al. in: Speckmann et al. “Physiologie” 5. Auflage, 2008 F 1550D

Gesamt-Testosteron (nmol/L) Freies Testosteron (pmol/L) 10 40 30 20 50 n=376 Gesamtes und freies Testosteron im Serum von 376 gesunden Männern Gesamt-Testosteron (nmol/L) 250 1000 750 500 20 30 40 50 60 70 80 90 100 n=376 (Zitzmann & Nieschlag, Internist 44; 1313, 2003) Alter (Jahre) Freies Testosteron (pmol/L) FB 197D

Probability of late-onset hypogonadism (LOH) (T < 10.4 nmol/l) based on 1475 men from the Boston Area Community Health (BACH) survey (Araujo et al. J Clin Endocrinol Metab 92: 4241 - 47, 2007)

Probability of late-onset hypogonadism (LOH) (T < 10.4 nmol/l) based on 1475 men from the Boston Area Community Health (BACH) survey (Araujo et al. J Clin Endocrinol Metab 92: 4241 - 47, 2007) FB 315

Altersbeschwerden / Symptome Altershypogonadismus Hypothyreose GH-Mangel Malignome Kardiovaskuläre Krankheiten Diabetes COPD Verlust von Antriebskraft Depressive Stimmung Nachlassende kognitive Funktionen Schlafstörungen Libidoverlust Vermehrte Fettmasse (Abdomen) Muskelschwund Anämie / Osteoporose Hitze / Schwitzen Erektile Dysfunktion FB182D

Altershypogonadismus des Mannes (Nieschlag, Swerdloff, Wang et al. Int J Androl 28:125-127, 2005) (Wang, Nieschlag, Swerdloff et al . Eur J Endocrinol 2008 Altershypogonadismus des Mannes Deutsche Übersetzung im Journal für Reproduktionsmedizin und Endokrinologie 2010 Definition Syndrom des fortschreitenden Alters mit charakteristischen Symptomen und erniedrigtem Testosteron (unter dem Bereich junger Männer) Diagnose Nach Ausschluß anderer Krankheits- bilder klinisch und biochemisch. FE 666D

Männliches Klimakterium? Partielles Androgendefizit Andropause? Männliche Menopause? Männliches Klimakterium? Partielles Androgendefizit beim alternden Mann (PADAM)? Testosterone Deficiency Syndrome (TDS) ? Altershypogonadismus ( late-onset hypogonadism = LOH) FB 114D

Therapie mit Testosteron Indikation Präparate Schwellenwerte Überwachung

Historische Entwicklung von Testosteron-Präparaten zur klinischen Anwendung 1940 1954 1977 2006 FE 567-4

Pharmacokinetics of testosterone enanthate (i.m.) and testosterone undecanoate (p.o.) 1 Woche 2 Wochen Testosteron (nmol/l) Testosteron (nmol/l) 3 Wochen 4 Wochen Nieschlag & Behre (eds) „Testosterone“ 3rd ed Cambridge Univ Press 2004 Wochen FE620E

Historische Entwicklung von Testosteron-Präparaten zur klinischen Anwendung 1992 1995 2008 1940 1954 1977 2006 FE 567-4

Historische Entwicklung von Testosteron-Präparaten zur klinischen Anwendung 1992 2002 2004 1940 1954 1995 1977 2006 2008 FE 567-4

Comparative pharmacokinetics of two testosterone gels (50 mg each) in 29 hypogonadal men (Marbury et al. Biopharm. Drug Dispos. 24:115-120, 2003) FE695

Multicenter trial of dermal or scrotal Testocur® gel (2.5% testosterone) in hypogonadal men over 3 years. (Nieschlag et al in preparation) T+DHT nmol/L 5 g gel dermal (n = 44) T+DHT nmol/L 1 g gel scrotal (n = 37) FE 897 19

148: 569 – 577, 2008 Axiron (by ACRUX Australia and ORION Finland)

Historische Entwicklung von Testosteron-Präparaten zur klinischen Anwendung 1992 2002 2004 1940 1954 1995 1977 2006 2008 2004 FE 567-4

Inserting the Striant tablet 4 hours after application 12 hours after application Tablet removal

Historische Entwicklung von Testosteron-Präparaten zur klinischen Anwendung 1992 2002 2004 1940 2004 1954 1995 1977 2006 2008 2004 FE 567-4

Long-term experience with Nebido: 11 years of continuous treatment (Nieschlag & Zitzmann, in preparation) 183 hypogonadal men 2135 injections in 12 (10-14) week intervals Age 37 ± 12 years (range 15-70) Cause of hypogonadism Primary: n = 99 Secondary: n = 70 Late-onset: n = 14 FE 877

Total Testosterone (nmol/L) Up to 11 years of continuous treatment of 183 hypogonadal men with testosterone undecanoate i.m. (Nieschlag & Zitzmann, in preparation) 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 2 3 4 6 7 8 9 11 years Total Testosterone (nmol/L) Baseline

Präparate zur Testosteron-Substitution Intramuskulär Testosteronenanthat Testoviron® Depot 250 250 mg/2-3 Wochen: Testosteron Depot® Testosteronundecanoat 1000 mg nach 6, dann alle 12 Wochen: Nebido® Transdermal Testosteron 50 mg in 5 g Gel tägl.: Androgel® / Testim ® Testogel ® / Tostran ® Axiron ® / Testocur ® Oral Testosteronundecanoat 3-4 Kapseln à 40 mg täglich: Andriol® / Testocaps® Buccal Testosteron 30 mg Tabletten 2 x täglich: Striant® FE 485 D

Geschätzte Jahreskosten verschiedener Testosteronpräparate (Stand 5/09) Form Dosierung Einzel- preis (SFR) Jahres-kosten (SFR) SL* Testoviron ® Depot (Schering) im Amp. à 250 mg, alle 3 Wo 18.55 321.- nein Nebido ® Amp. à 100 mg, alle 3 Mt 183.60 734.- ja (mit KGG**) Andriol ® (Organon) po 2-4 Kapseln à 40 mg/d 1.00 730.- bis 1460.- Androderm ® (AstraZeneca) td 2 Systeme à 2.5 mg/d 3.10 2266.- Testogel 50 mg ® 1-2 Beutel à 5 g/d 3.00 1095.- bis 2190.- (Zusammenstellung von PD Dr. Christian Meyer, Basel) *SL = Spezialitätenliste, ** KGG = Kostengutsprachegesuch 27

Altershypogonadismus des Mannes (Nieschlag, Swerdloff, Wang et al. Int. J. Androl. 28:125-127, 2005) (Wang, Nieschlag, Swerdloff et al. Europ J Endocrinol 2008) Definition - Syndrom des fortschreitenden Alters mit charakteristischen Symptomen und erniedrigtem Testosteron. Diagnose - Nach Ausschluß anderer Krankheitsbilder klinisch und biochemisch. Therapie - Nach Ausschluß eines Prostata-Karzinom, - Im 1. Jahr kurzwirkende Testosteronpräparate (transdermal, oral, buccal) gegenüber Depotpräparaten bevorzugen. Überwachung FE 666D

Therapie mit Testosteron Indikation Präparate Schwellenwerte Überwachung

Landesspezifische untere Grenzwerte als Indikator für Testosteron-Substitution (Nieschlag, Behre, Bouchard, Corrales, Jones, Stalla, Webb, Wu, Hum Reprod Update, 2004) Land nmol/l ng/100 ml D 10 (- 12) 288 (-346) E 9 260 GB 7,5 - 8,0 216 - 230 F 7,5 216 FE 660 D

20 74 69 15 84 12 65 10 67 8 75 Schwellenwerte des Testosterons Testosteron nmol / L Patienten (n) 20 Schwellenwerte des Testosterons für das Auf- Treten der Symptome des Altershypogona- dismus bei 434 Patienten des Instituts für Reproduktions- Medizin (Zitzmann, Faber & Nieschlag, JCEM 91, 4335-43, 2006) 74 Normal 69 15 Libidoverlust Verlust der Antriebskraft 84 12 Zunahme Fettmasse 65 10 Depressivität Konzentrationsmangel Diabetes mellitus type 2 (also non-obese men) 67 8 Hitze / Schwitzen Erektile Dysfunktion 75 FB 234 D

Therapie mit Testosteron Indikation Präparate Schwellenwerte Überwachung

Testosteron-abhängige Parameter zur Überwachung einer Substitutionstherapie Allgemeines Wohlbefinden Antriebskraft und Stimmung Libido und sexuelle Aktivität (Erektionen, Ejakulationen, Verkehr) Serum-Testosteron Körpergewicht / BMI (Serum LH und FSH) Körperproportionen Erythrozyten / Hämoglobin Behaarung (Lipide / Fibrinolyse) Sebumproduktion Ejakulatvolumen Stimme Prostatagröße und -konsistenz PSA (über 45 Jahre) Knochendichte FE338 D

Knochendichte bei eugonadalen Männern (n = 224) hypogonadalen AdSoS m / s 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Alter (Jahre) Knochendichte bei eugonadalen Männern (n = 224) hypogonadalen (n = 156) T-substituierten (n = 141) (Zitzmann, Nieschlag et al. , Bone 31: 422-429, 2002) FE 617 D

Waist circumference n = 130 men 923 inj. cm Baseline Nadir levels 80,0 85,0 90,0 95,0 100,0 105,0 110,0 115,0 120,0 P = 0.001 n = 130 men 923 inj. cm Baseline Nadir levels at 5th injection (40 - 44th week) Mean nadir levels after 8th injection FE 893

HDL - Cholesterol mg/dL Baseline Nadir levels at 5th injection 20,0 25,0 30,0 35,0 40,0 45,0 50,0 55,0 60,0 65,0 70,0 P = 0.003 mg/dL Baseline Nadir levels at 5th injection (40 - 44th week) Mean nadir levels after 8th injection (max. 572th week)

Resting RR systolic mm/Hg Baseline Nadir levels at 5th injection 100,0 110,0 120,0 130,0 140,0 150,0 160,0 P = 0.003 mm/Hg Baseline Nadir levels at 5th injection (40 - 44th week) Mean nadir levels after 8th injection (max. 572th week)

Hematocrit during treatment 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Hematocrit during treatment years Hematocrit (%) Baseline

Altershypogonadismus des Mannes (Nieschlag, Swerdloff, Wang et al. Int. J. Androl. 28:125-127, 2005) (Wang, Nieschlag, Swerdloff et al. Europ J Endocrinol 2008) Definition - Syndrom des fortschreitenden Alters mit charakteristischen Symptomen und erniedrigtem Testosteron. Diagnose - Nach Ausschluß anderer Krankheitsbilder klinisch und biochemisch. Therapie - Nach Ausschluß eines Prostata-Karzinom, - Kurzwirkende Testosteronpräparate (transdermal, oral, buccal) im 1. Jahr gegenüber Depotpräparaten bevorzugen. Überwachung - Im 1. Jahr DRU, PSA und rotes Blutbild nach 3 bis 6 Monaten, danach jährlich. - Individuelle Dosisanpassung. - Auslassversuch FE 666D

Total PSA concentrations during treatment years Total PSA (µg/L) 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Baseline

Phosphodiesterase-5- inhibitoren Wenn Testosteron alleine die erektile Funktion nicht wiederherstellt, kann eine Kombination mit Phosphodiesterase-5- inhibitoren erwogen werden. FE 737

HbA1c (%) in 32 men with metabolic syndrome and diabetes type 2 randomized to supervised exercise and diet with or without transdermal testosterone gel (50 mg / day) for one year (Heufelder et al. J Androl 30: 725 – 733, 2009) without testosterone with testosterone FE 901

Placebo controlled effects of Nebido treatment (3 x 1000 mg TU im in 6 week intervals) on peak oxygen consumption and quadriceps maximal voluntary contraction in 35 patients with chronic heart failure under optimal medical therapy (Caminiti et al J Am Coll Cardiol 54: 919 – 927, 2009) FE 907

chronic stable angina pectoris treated by conventional medication plus Impact on exercise time and time to 1 mm ST depression in patients with chronic stable angina pectoris treated by conventional medication plus testosterone (Nebido 4 im injections) (n = 7) or placebo (n =6) (Mathur et al Europ J Endocrinol 161:443 – 449, 2009) FE 900

Pomerania population based Study of Health: Kaplan–Meier survival curves for low <8.7 nmol/L and higher serum testosterone > 8.7 nmol/L in 1954 men (20 – 79 yr) followed over +/- 7.2 years (Haring et al Eur Heart J e-pub February 17, 2010) Kaplan–Meier survival curves for low serum testosterone levels <8.7 nmol/L (<250 ng/dL) and higher serum testosterone levels >8.7 nmol/L (>250 ng/dL). Legend: Men with low serum testosterone levels had a significantly shorter survival than men with higher serum testosterone levels (log-rank test; P = .001). FB 334

2004 2009 2010 orders-hd-individuals@springer.com AA165

The End