Stellenwert rekombinanter Insuline in der Therapie des Typ 2-Diabetes Interne Bregenz Bernhard Föger 16. Februar 2005 LKH Bregenz Stellenwert rekombinanter Insuline in der Therapie des Typ 2-Diabetes

Fortschritte bei Typ 2 DM 1995 bis 2005 Interne Bregenz „umfassende Behandlung“ (4S, UKPDS HTN, LIFE, Steno-2, CARDS….) → konsequenter Zielwertorientierung → Entwicklung diabetesspezifischer Zielwerte „kontinuierliche“ Eskalation antihyperglykämischer Therapien → weil progressive Erkrankung → orale Kombinationen und OA/Insulin-kombinationen  „empowerment“

Steno-2 Interne Bregenz Steno-2 Studie (Gaede et al, NEJM, 2003) Intensivierte Therapie des Diabetes mellitus Hyperlipidämie Hypertension Microalbuminurie ASS Reduktion des micro- und macrovaskulären Risikos um 50 %

Pathogenese DM Typ 2 Interne Bregenz Insulinsekretion Blutzucker Normal Gestörte Zuckertoleranz Diabetes mellitus Zeit Insulinresistenz

FFS und Glukosetransport Insulin IRS-1/IRS-2 Ser/Thr- P lierung  IRS-1/IRS-2 Tyr- P lierung  Ser/Thr-K  Glukose  PI-3 K  LC-Acyl-CoA DAG PKC  GLUT-4  Glukose Fettsäure

Interne Bregenz Diabetes-diagnose According to Flegal K (NHANES III), National Center for Health Statistics, 1997; Diabetes Care 1997; 20: 7 5 10 15 42 34- 3.3- 87- 75- 4.9- 90- 86- 5.1- 93- 94- 5.2- 96- 102- 5.4- 98- 112- 5.5- 101- 120- 5.6- 104- 133- 5.7- 109- 154- 5.9- 120 195 6.2 Fasting Postprandial HbA1c Fasting blood glucose Postprandial blood glucose Retinopathy risk (%) Starting from a threshold, the retinopathy risk increases dramatically. mg/dL %

Auswahl von Antidiabetika Interne Bregenz Auswahl von Antidiabetika Pathophysiologie Akzeptanz Evidenz

„Process of Change“ Modell (nach Prochaska, Di Clemente) Pre-contemplation Contemplation Implementation Failure Maintenance

Pathophysiologie Typ 2- Diabetes (1) Klassifikation Typ 2 Diabetes korrekt ? GAD-AK ? pankreopriv ? Hepatogener DM ? Steroid-DM ? MODY ?

Pathophysiologie Typ 2- Diabetes (2) Diabetes-“stadium“ ? Fett-distribution C-peptid, Insulin, HbA1c, HOMA Hyperglykämie postabsorptiv oder postprandial ? Response auf versch. Antidiabetika ? Dosis versch. Antidiabetika ? Hyperosmolare bzw. ketoazidotische Entgleisungen ? ED (Diabetes-laufzeit) ? Mikro-, Makro-angiopathie ? Hypoglycemia unawareness ?

Pathophysiologie → Antidiabetikum ? postprandiale Hyperglykämie Acarbose Sulfonylharnstoffe Glinide Normal-Insulin Rasch-wirkende Analoga früher Typ 2-DM (A, B) später Typ 2-DM nach Korrektur der NBZ-werte  Steroid-DM, hepatogener DM

Pathophysiologie → Antidiabetikum ? postabsorptive Hyperglykämie Metformin Glitazone Basal-Insulin lang-wirkende Analoga „später“ Typ 2-DM

& postprandial nüchtern Kombination von Antidiabetika bei Typ 2 DM Acarbose Sulfonylharnstoffe Glinide Normal-Insulin Rasche Analoga & Metformin Glitazone Basal-Insulin lange Analoga postprandial nüchtern

Typische Fehler in der Diabetes-thx Optimierung der Glykämie Hypertonie Lipidprofil Thrombozytenfunktion Albuminurie Komplikationen glucozentrisch

β-zell-erschöpfung Vor/Nachteile von Antidiabetika (1) weniger β-zell-erschöpfung: Acarbose Metformin Glitazone mehr β-zell-erschöpfung: Sulfonylharnstoffe Glinide Insulin + Analoga ?

UKPDS: DM Typ 2-eine progrediente Erkrankung 9 8 HbA1c (%) Konventionell Glibenclamid Chlorpropamid Metformin Insulin 7 6 Jahre 2 4 6 8 10 UKPDS 33. Lancet 1998; 352: 837-853.

Tripod-studie: -zell Protektion nach GDM (1) Frauen nach GDM Placebo (n=133) TRO 400mg/d Randomisierung Follow-up: FPG alle 3 Monate IVGTT zu Monat 3 OGTT jedes Jahr Buchanan TA, Diabetes 51: 2796 (2002)

Tripod-studie: -zell Protektion nach GDM (2) Placebo Troglitazon 14 -55% (!) 12 10 letzter OGTT 8 Monate nach Ende der doppelblinden Medikationsgabe 8 Diabetesinzidenzrate (%/a) 6 4 PLACEBO TRO 2 Buchanan TA, Diabetes 51: 2796 (2002)

Gewichtszunahme Vor/Nachteile von Antidiabetika (2) weniger Gewichtszunahme: Acarbose Metformin III. Gen.-Sulfonylharnstoffe Glinide Lispro, Aspart, Glulisine Glargine, Detemir mehr Gewichtszunahme: Glitazone (qual ?) II. Gen.-Sulfonylharnstoffe Normal-Insulin NPH-Insulin

UKPDS: Gewichtszunahme

KG unter Insulin Detemir in Phase III-Studien Studies in type 2 diabetes # ## † ‡ Standl Vague De Leeuw Pieber Home Russell- Jones Herm ansen Rašlová Haak Körpergewichtsänderung (kg) Insulin Detemir NPH Insulin * -1 -0.5 0.5 1 1.5 2 *p<0.05, Insulin Detemir vs NPH Insulin

Hypoglykämie Vor/Nachteile von Antidiabetika (2) weniger Hypoglykämie: Acarbose Metformin Glitazone III. Gen.-Sulfonylharnstoffe Glinide Lispro, Aspart, Glulisine Glargine, Detemir mehr Hypoglykämie: II. Gen.-Sulfonylharnstoffe Normal-Insulin NPH-Insulin

UKPDS: Hypoglykämien alle Hypoglykämien schwere Hypoglykämien Insulin Glibenclamid Chlorpropamid Metformin Konventionell adipöse Patienten (pp) Jahre nach Randomisierung

weniger antiatherogen: Vor/Nachteile von Antidiabetika (2) antiatherogen mehr antiatherogen: Acarbose Metformin Glitazone weniger antiatherogen: Sulfonylharnstoffe Glinide Insulin + Analoga

Nach Breuer H-WM, St.Carolus Hospital Görlitz, 2000 CV Risiko: HbA1c vs. Glc-spitzen? 135 mg/dl HbA 1c 7.8 % Zeit Nach Breuer H-WM, St.Carolus Hospital Görlitz, 2000

UKPDS 34: Herzinfarkt

RSG  die In-stent Restenose bei DM Typ 2 47% Placebo RSG 4mg/d 56 -75% (!) 48 40 N=100; QCA nach 6 Mo (Def. >50%) KG, Glc idem; FFA, TG, hsCRP niedriger 32 Restenoserate (%/6 Mo) 12% 24 16 PLACEBO 8 RSG Sung HC, Diabetes 52: A19 (2003)

Stufenplan zur antihyperglykämischen Thx des DM Typ 2 Basierend auf DDG 2003 ÖDG 2004 Arzt & Vernunft 2004 ADA 2005 IDF 1999 EDPG 1998

ADA: Glykämische Kontrollziele Parameter Normal Ziel Intervention Glukose (mg/dl) Nüchtern Plasma <110 90-130 >150 Prä-prandial Vollblut <100 80-120 >140 Bedtime Vollblut <110 100-140 >160 Postprandial Vollblut <140 120-160 >180 HbA1c (%) <6 <7 >8 ADA; Diabetes Care (2004) 25: S33

IDF: Glykämische Kontrollziele Low Risk Arterial Risk Microvascular Risk Parameter Glukose (mg/dl) Nüchtern Plasma <110 >110 >125 Prä-prandial Vollblut <100 >100 >110 Postprandial Vollblut <135 >135 >160 HbA1c (%) <6.5 <6.5 <7.5 IDF; Diabetic Medicine (1999) 16: S1

UKPDS 34: mikrovaskuläre EP adipöse Patienten (pp) Jahre nach Randomisierung

BMI>26, IR-stigmata, HG pp/pa Interne Bregenz DM Typ 2 B: step 1 BMI>26, IR-stigmata, HG pp/pa HbA1c 7-9,5 Metformin

Interne Bregenz DM Typ 2 B: step 2 BMI>26, IR-stigmata, HbA1c 7-8,5 auf Metformin HG pa: Metformin + TZD HG pp: Metformin + SHST

Interne Bregenz DM Typ 2 B: step 3a BMI>26, IR-stigmata, HbA1c >7,5 auf Met und TZD Restdefekt = HG pa:  TZD ex; Metformin und bed-time NPH oder Metformin und morning glargine

Interne Bregenz DM Typ 2 B: step 3b BMI>26, IR-stigmata, HbA1c >7,5 auf Met und SHST Prädominierender Rest-defekt ?  HG pa: Met, SHST + Basal-insulin oder M, SHST + TZD* HG pp: SHST ex; M + prandiales Insulin *für triple-OA dzt. noch keine EMEA-zulassung

oral: Metformin +/- SHST Interne Bregenz DM Typ 2 B: step 4 BMI>26, IR-stigmata, HbA1c >7,5 auf Thx 3a oral: Metformin +/- SHST und MIT oder 2-3 x tgl. Fixmischungen NIS/FIT

Stufenplan zur Thx des DM Typ 2 Lepore M et al, Diabetes 2000; 49: 2142 - 2148.

Stufenplan zur Thx des DM Typ 2 *HMR 1964 = Insulin Glulisin (kurzwirksam) **NN 304 = Insulin Detemir (langwirksam) Gly Arg Insulin Glargin Insulin Lispro Insulin Aspart HMR 1964 * NN 304 ** Lys Glu Pro Thr Asn 20 15 10 5 A-Kette 25 B-Kette Fettsäure Asp

HOE 901/4001: „one pill, one shot“ Design n=697 DM Typ 2, SHST mono or combi (>3mg Amaryl), HbA1c 7,5 bis 10 Initial dose calculation: (baseline FBG [mg/dL] – 50)/10 Dose titration target: FBG 100 mg/dL Bedtime NPH insulin + breakfast glimepiride (3 mg) Bedtime insulin glargine + breakfast glimepiride (3 mg) Morning insulin glargine + breakfast glimepiride (3 mg) Screening phase Week –4 to Week –1 Week 0 (baseline) Week 24 (endpoint) Titration/treatment phase 2 days Observation A Fritsche, M-A Schweitzer, H-U Häring and the HOE901/4001 Study Group; Diabetes 2002; 51 (Suppl 2): A54

HOE 901/4001: Baseline Bedtime NPH insulin (N=232) insulin glargine Morning (N=236) Male n (%) 119 (51.3) 132 (58.1) 122 (51.7) Female n (%) 113 (48.7) 95 (41.9) 114 (48.3) Age ( yrs)* 61.8 ± 8.5 60.0 9.4 60.5 9.0 Weight (kg)* 81.0 14.9 82.1 13.6 80.7 15.8 BMI (kg/m 2 )* 28.9 3.9 28.7 28.6 4.5 HbA 1c (%) 9.1 Duration of diabetes ( 9.9 6.0 9.5 7.0 10.8 Duration of OAD ( 8.4 5.8 7.2 5.2 6.1 C-peptide ( nmol/L)* 1.1 0.68 1.0 0.59 0.66 *Mean SD

HOE 901/4001: I° EP  = –0.82%  = –0.95%  = –1.26% Baseline Endpoint 7.0 7.5 8.0 8.5 9.0 9.5 Bedtime NPH insulin insulin glargine Morning 9.1 8.3 8.1 7.9  = –0.82%  = –0.95%  = –1.26% p = 0.009 p = 0.0002 Mean HbA1c (%) Baseline Endpoint A Fritsche, M-A Schweitzer, H-U Häring and the HOE901/4001 Study Group; Diabetes 2002; 51 (Suppl 2): A54

Proportion of patients (%) HOE 901/4001: II° EP Responder rates: HbA1c <8% 40% 50% 60% Bedtime NPH insulin insulin glargine Morning 43.9% 53.8% 57.9% p = 0.046 p = 0.002 Proportion of patients (%) A Fritsche, M-A Schweitzer, H-U Häring and the HOE901/4001 Study Group; Diabetes 2002; 51 (Suppl 2): A54

Proportion of patients (%) HOE 901/4001: II° EP nächtliche Hypoglykämien p=0.001 50% p=0.07 (ns) 38.2% 40% 30% 22.9% Proportion of patients (%) 16.5% 20% 10% 0% Bedtime NPH insulin Bedtime insulin glargine Morning insulin glargine A Fritsche, M-A Schweitzer, H-U Häring and the HOE901/4001 Study Group; Diabetes 2002; 51 (Suppl 2): A54

HOE 901/4001: Ergebnis verbessertes HbA1c (-0,44%) bei glztg. halbierter Frequenz an nächtlichen Hypoglykämien → Glargine erster Fortschritt im Basalinsulinersatz seit Einführung von NPH → morgendliche Gabe von Glargine bsd. effektiv und sicher bei fortgeschrittenem DM Typ 2 ist eine Optimierung der Glykämie ausschliesslich durch Basalinsulinersatz nicht möglich → prandialer Insulinersatz bei spätem DM Typ 2 sinnvoll

HOE 901/4002: TTT-Studie n=764 DM Typ 2, OA (SU, MET, TZD), HbA1c 7,5 bis 10 (mean 8,6) Week 24 (endpoint) NPH insulin + continued OHAs Insulin glargine + continued OHAs Screening phase Week –4 to week –1 Week 0 (baseline) Treatment phase Insulin starting dose: 10 IU/day Dose titration target: FPG 100 mg/dL Matthew C Riddle, Julio Rosenstock and the HOE901/4002 Study Group; Diabetes 2002; 51 (Suppl 2): A113

HOE 901/4002: TTT-Studie Baseline Endpoint n=367 n=389

TTT-Studie: Mittlere Basalinsulindosis (Studienende = 6 Monate)

TTT-Studie: symptomatische nächtl. Hypoglykämien Number of symptomatic nocturnal hypoglycemia events p <0.002 Insulin glargine NPH insulin

TTT-Studie: symptomatische nächtl. Hypoglykämien Number of episodes of symptomatic hypoglycemia by hour * *p <0.05 vs insulin glargine B L D Basal insulin B = breakfast L = lunch D = dinner 50 100 150 200 250 300 350 20 22 24 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Time of day (h) Number of episodes Insulin glargine NPH insulin

HOE 901/4002: Ergebnis bei äquivalenter glykämischer Kontrolle führt die Verwendung von Lantus zu einer Reduktion der Frequenz nächtlicher Hypoglykämien um -40%

INITIATE: Design n=233 DM Typ 2, OA, HbA1c >8 (mean 9,7) Week 24 (endpoint) Bipahsic Insulin Aspart 30/70 + Metformin 2550mg Insulin glargine (beditme) + Metformin 2550mg Screening phase Week –4 to week –1 Week 0 (baseline) Treatment phase Insulin starting dose: 10 IU/day Dose titration target: FPG 100 mg/dL Raskin P, Diabetes Care 28(2), (2005): 260-265

INITIATE: Results BiAsp: Glargine: HbA1c 6,9 +/-1,2 HbA1c -2,79 +/-0,11 Subjects >8,5%: HbA1c -3,13 +/-1,63 < 7%: 66% Minor hypo: 3,4 ↑ KG: 5,4 Insulin Dose: 78 U Glargine: HbA1c 7,41 +/-1,2  HbA1c -2,36 +/-0,11 HbA1c – 2,6 +/- 1,5 < 7%: 40% Minor hypo: 0,7 ↑ KG: 3,5 Insulin Dose: 51 U all p<0,05 Raskin P, Diabetes Care 28(2), (2005): 260-265

INITIATE: Ergebnis insbesondere bei Ausgangswerten >8,5% HbA1c auf optimierter oraler Therapie stellt eine 2-3x tgl. Thx mit analogen Insulin-Mischungen eine weitere sinnvolle Option der Therapie-intensivierung dar.

Take Home Message Interne Bregenz rasch wirksame Analoga: → klare Vorteile Konvenienz, KG, Hypoglykämie → moderate Vorteile Glykämie (Fixmischungen + NIS) lang wirksame Analoga: → moderate Vorteile Glykämie obige Vorteile sind am klarsten bei DM Typ 1 zu demonstrieren, sind jedoch auch bei DM Typ 2 fassbar

Interne Bregenz Danke ! „www.diabetes.org“