18. Deutscher Lebertag – 20. November 2017

Rolle im Stoffwechsel - die Leber übernimmt viele Aufgaben - Produktion von Eiweiß (Proteinsynthese) Speicherung und Bereitstellung von Energiesubstraten (Glukose, Fette) Abbau von Stoffwechsel-endprodukten und Medika-menten (Glukuronierung, Konjugation) Quelle: Deutsche Leberhilfe e.V. Quelle: vCell.de

Chronische Lebererkrankungen schrittweiser Umbau des Lebergewebes zu Narbengewebe Leberverfettung Fibrose Zirrhose Komplikationen (z.B. Lebertumor)

Zeichen der Leberzirrhose im Spätstadium Gefäß-Umgehungs-Kreisläufe Schleimhautveränderungen Haut-veränderungen Gefäßzeichnung Wasser-einlagerung im Bauch Gelbsucht

Symptome im Frühstadium von Lebererkrankungen Abgeschlagenheit, Leistungsminderung (Müdigkeit ist der Schmerz der Leber) Völlegefühl im Bauch Neigung zu Blähungen Früherkennung aber Symptome können auch fehlen. Bestimmung Leberwerte durch Hausarzt

Früherkennung durch Blutuntersuchungen Leberentzündung Transaminasen (Leberwerte): GOT, GPT, gGT (Gamma-GT) GPT: Früherkennung einer Lebererkrankung gGT: Lebererkrankungen, aber auch Risiko von Herzerkrankungen bei Patienten mit Fettleber Leberfunktion Körper stärken/Proteine bauen (Transportproteine, Blutgerinnung, Körperabwehr) Entgiftung und Ausscheidung über Galle (Medikamente, Stoffwechselprodukte)

Bluttest zur Ursachenabklärung Virushepatitis Nachweis von Antikörpern und Virusbestandteilen Fettleber Blutfette, Blutzucker, Vitamine und Spurenelemente Autoimmune Erkrankungen Auto-Antikörper, immunologische, ggf. genetische Untersuchungen Eisenspeichererkrankung Eisen, Ferritin, Transferrin, genetische Testungen

Ultraschalluntersuchung der Leber Indirekte Beurteilung des Lebergewebes Flüssigkeit (Aszites) Der Aufbau der Leber („Struktur“) und die Durchblutung können beurteilt werden Hinweis auf Lebertumoren Verfettung der Leber Kontrastmittel kann ergänzende Informationen liefern Vernarbtes Lebergewebe (Zirrhose)

Untersuchung der Leber Nicht-invasive Diagnostik Transiente Elastographie (TE) und Acoustic Radiation Force Impulse Imaging (ARFI) zur Abschätzung des Fibrosegrades Ultraschall-basierte Verfahren zum Einsatz in der Verlaufsuntersuchung Verschiedene Systeme - unterschiedlicher Anbieter Auch Blutuntersuchungen können teilweise ergänzende Informationen liefern (ELF, Fibrotest) Haut Leber SONDE Quelle: L.Castera, J. Hepatology 2009

Untersuchung der Leber Direkte Beurteilung des Lebergewebes (Biopsie) Untersuchung des Gewebes erlaubt Aufschluss über Ätiologie, Ausmaß der Entzündung, Schädigung (Staging und Grading) Die Leberbiopsie hat ein niedriges Komplikationsrisiko Vermehrung von Bindegewebe Fettleber mit Entzündung

Untersuchung der Leber Direkte Beurteilung der Leber (Laparoskopie) Aufschluss über die Beschaffenheit der gesamten Leber Gezielte Gewebe-entnahmen möglich Blutstillung nach Gewebsentnahme bei erhöhtem Komplika-tionsrisiko (Zirrhose) Zwerchfell Grobknotige Leberzirrhose

Fettleber die häufigste Lebererkrankung Alkohol Übergewicht Zucker- krankheit (Diabetes) Medikamente Alkoholische Fettleber (AFL) Nicht-Alkoholische Fettleber (NAFL) Fettleberentzündung (Steatohepatitis)

Alkoholische Fettleber Fetteinlagerung in die Leber durch Alkoholkonsum Genetische Faktoren beeinflussen verträgliche Menge Behandlung Alkoholkonsum einstellen, damit sich die Leber erholen kann!

Wie viel Alkohol ist für die gesunde Leber unschädlich? Frauen Männer Alkohol 10 g/Tag 20 g/Tag entsprechend Bier: 0,25 l oder Wein: 1/8 l Bier: 0,5 l Wein: 1/4 l Moderater Alkoholkonsum nach DGE

NAFL – die häufigste Lebererkrankung Prävalenz (Häufigkeit) in den entsprechenden Ländern Metaanalyse von 729 Studien, 86 eingeschlossen Younossi et al. (2016) Hepatology. 64(1):73-84.

Die nicht-alkoholische Fettleber Erkrankungsspektrum mit vielen Facetten Schuppan und Schattenberg (2013) J Gastroenterol Hepatol 28 Suppl 1, 68-76. 16

Nicht-alkoholische Fettleber (NAFL) Kalorien- zufuhr Kalorien- verbrauch Ursachen Ernährung, Übergewicht und Bewegungsmangel Stoffwechselerkrankungen (Fettstoffwechsel, Zuckererkrankung) Medikamente Genetische Ursachen („Veranlagung“) Behandlung Übergewicht reduzieren (5-10% des Ausgangsgewichts) sportliche Betätigung (3–5 Stunden/Woche) Behandlung der Risikofaktoren Noch keine medikamentöse Therapie zugelassen; Phase-III-Studien auf dem Weg

Anstieg der Prävalenz in der US-Bevölkerung NHANES 1999 – 2002 vs. 2009 – 2012 Nicht-invasive Schätzung Zunehmende Prävalenz der NASH- und NASH-Zirrhose Kabbany A et al. (2017) Am J Gastroenterol. 112(4):581-587

NAFL und Mortalität Leber-spezifische Mortalitätsrate Mortalitätsrate Systematische Literaturrecherche an NAFL-Kohorten mit 17.000 Patienten-Jahren Leber-spezifische Mortalitätsrate Mortalitätsrate Previously Eckstedt and Yonoussi Todesursachen: 1. Herz-Kreislauferkrankungen (kardiovaskulär) 2. Nicht Leber-spezifische Tumoren 3. Leber-spezifische Ursachen Dulai et al. (2017) Hepatology 65:1557-1565

Fettleber Risiko für die Entwicklung von Diabetes mellitus Kumulative Diabetes-Inzidenz 0,40 70% der Patienten mit Fettleber haben normale Transaminasen Fettgehalt in der Leber korreliert mit dem Risiko der Entstehung eines Diabetes mellitus Kein NAFL NAFL (NFS niedrig) NAFL; (NFS mittel oder hoch) 0,30 Kumulative Diabetes-Inzidenz 0,20 0,10 0,00 1 2 3 4 5 6 7 Dauer (Jahre)

Bedeutung von genetischen Risiken Update 2017 Genetische Varianten beeinflussen die Erkrankungsausprägung und die Risiken des Progress Zu den am besten untersuchten Genen zählt PNPLA3 (Adiponutrin) TM6SF2 beeinflusst das Risiko einer NASH und Arteriosklerose gegenläufig

Stoffwechselerkrankungen - Eisenspeicherkrankheit - Eisenspeicherkrankheit (Hämochromatose) ist die häufigste erbliche Stoffwechselerkrankung (1:200) Führt zu Leberentzündung und Zirrhose… …und kann Entzündungen der Gelenke (Schmerzen) und der Bauchspeicheldrüse (Diabetes mellitus), sowie Herzschwäche (-insuffizienz) verursachen Erkennbar an: familiärer Belastung (Krankheitsgeschichte) Laboruntersuchung und genetische Untersuchung aus dem Blut Therapie durch Aderlässe (Entfernung des Eisens)

Hepatitis A Vorbeugen Übertragung durch verunreinigte Lebensmittel kann auch sexuell übertragen werden (oral-anale Praktiken) Heilt aus, kann jedoch (selten) zum akuten Leberversagen führen Impfung auf Hygiene achten („wash it, peel it, cook it or forget it“) Quelle: CDC Vorbeugen

Hepatitis B (HBV) Vorbeugen Infektion: > 95% „Ausheilung“ mit der Bildung von Antikörpern; < 5% führen zur chronischen Leberentzündung – im Erwachsenenalter Bei Infektionen im Kindesalter: häufiger chronische Verläufe Übertragung durch Blut und Geschlechtsverkehr aktive Impfung von Kindern und Risikopersonen (medizinisches Personal, Angehörige, Leberkranke) geschützter Geschlechtsverkehr (Kondome) Vorbeugen

Verbreitung der Hepatitis B Quelle: CDC Report 2006, www.cdc.gov Prävalenz in Deutschland wird auf 0,6 % geschätzt

Behandlung der chronischen Hepatitis B Chronisch, wenn Infektion länger als 6 Monate besteht Therapie empfohlen bei erhöhten Leber-werten, Fibrose oder Komplikationen Behandlungsmöglichkeiten: Virusunterdrückung durch Nukleosid- bzw. Nukleotidanaloga (Tabletten) Immunstimulation durch Interferon alfa (Spritze) Therapie ist nicht heilend Heilende Therapien zu finden ist Forschungsziel

Hepatitis C (HCV) Vorbeugen Heilt in bis zu 90% nicht von selbst aus Führt zu einer chronischen Leberentzündung Übertragung durch Blut und Drogenkonsum; niedriges Risiko bei Geschlechtsverkehr Hygienemaßnahmen bei Tätowierungen oder Körperschmuck Bei Drogengebrauch keine Utensilien gemeinsam benutzen Verzicht auf verletzungsträchtige Sexualpraktiken (wegen Blutkontakt) Alle Blutprodukte in Deutschland werden heute auf HCV getestet Vorbeugen

Neue Medikamente zur Behandlung der chronischen HCV-Infektion Neue und Interferon-freie Behandlungsmöglichkeiten für alle Genotypen durch direkt antiviral wirkende (DAA) Medikamente 28 Lange C et al EMBO Mol Med 2014

Empfehlung der DGVS Behandlung HCV-Genotyp 1 Neue Medikamenten- Kombinationen wurden im Sommer 2017 zugelassen, die bei allen Genotypen wirken: Sofosbuvir/Velpatasvir /Voxilaprevir Glecaprevir/Pibrentasvir 29 https://www.dgvs.de/wissen-kompakt/leitlinien/leitlinien-der-dgvs/hepatitis-c/

Empfehlung der DGVS Behandlung HCV-Genotyp 2 Update 2017 VEL/SOF verhindern reduziertes Ansprechen bei Fusionsvarianten aus Genotyp 1b und 2k (St. Petersburg-Variante) https://www.dgvs.de/wissen-kompakt/leitlinien/leitlinien-der-dgvs/hepatitis-c/ 30

Empfehlung der DGVS Behandlung HCV-Genotyp 3 Update 2017 Beim GT3 können präexistente Resistenzen im NS5a-Bereich (insbesondere Y93H) die Ansprechraten reduzieren Neuzulassungen in 2017 können die Therapie von GT3-Patienten verändern 31 https://www.dgvs.de/wissen-kompakt/leitlinien/leitlinien-der-dgvs/hepatitis-c/

Primär biliäre Cholangitis (PBC) PBC ist eine seltene, autoimmune cholestatische Lebererkrankung Frauen weitaus häufiger betroffen (10:1) Häufigkeit (Prävalenz) etwa 13,5 auf 100.000 Einwohner Poupon R J Hepatol. 2010;52(5):745-758 Selmi C et al. Lancet 2011;377(9777):1600-1609 Invernizzi P et al. Dig Liv Dis 2010;42(6):401-408.

Pathophysiologie – PBC Gallensäure-Synthese und Sekretion Immunzell-aktivierung Zelltod-Prozesse Fibrogenese EASL J Hepatol 2017 pii: S0168-8278(17)30186-1. doi: 10.1016/j.jhep.2017.03.022

Behandlung der PBC – alte und neue Therapeutika Die Standardtherapie ist UDCA und führt bei >75% der Patienten zum Ansprechen Neue Behandlung bei fehlendem Ansprechen Primärer Endpunkt: Erreichen eines AP-Wertes < 1,67x ULN mit einem Bilirubin-Wert ≤ ULN und einer ≥ 15% AP-Reduktion Nevens F et al. N Engl J Med. 2016 Aug 18;375(7):631-43 Modifiziert nach EASL J Hepatol 2017 pii: S0168-8278(17)30186-1. doi: 10.1016/j.jhep.2017.03.022

Überblick PSC PSC ist eine chronische, cholestatische Lebererkrankung Entzündung und Fibrose der intrahepatischen und extrahepatischen Gallengänge (Gallengänge innerhalb und ausserhalb der Leber) Prävalenz (variiert): 6 bis 16 auf 100.000 Einwohner > 60% der PSC-Patienten sind männlich Mittleres Erkrankungsalter: 30 – 40 Jahre Auftreten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED): 60 – 80% Hirschfield GM et al. Lancet 2013;382:1587; Boonstra K et al. J Hepatol. 2012;56(5):1181-1188; Maggs JR, Chapman RW. Curr Opin Gastroenterol 2008;24:377-383; Eaton JE et al. Gastroenterology 2013;145:521-536.

Diagnosestellung bei cholestatischen Lebererkrankungen EASL Guidelines 2017 EASL J Hepatol 2017 pii: S0168-8278(17)30186-1. doi: 10.1016/j.jhep.2017.03.022

MRC ist die primäre Diagnostik (moderate quality of evidence / strong indication) ERPC kann erwogen werden, wenn MRC und Biopsie kontraindiziert sind oder die Diagnose unklar beleibt (low quality of evidence, weak recommendation) ERC bei dominanten Strikturen oder zur Bürstenzytologie (low quality of evidence, strong recommendation) Spinkterotomie – case to case decission erwägen bei erschwerter Kanülierung Prophylaktische Antibiose vor ERC bei PSC (low quality of evidence, strong recommendation) Duktale Bürstenzytologie bei V.a. CCC (high quality evidence / strong recommendation) Aabakken et al. Endoscopy. 2017 Apr 18. doi: 10.1055/s-0043-107029.

Leberzirrhose - Lebertransplantation

Lebertransplantation Anmeldungen zur Transplantation in den USA Wong RJ et al. Gastroenterology 2015. 39 39

Werden Sie Organspender ! Weitere Informationen im Internet www.dso.de www.bzga.de

Komplikationen der Leberzirrhose Neuerkrankungen mit Leberkrebs (HCC-Inzidenz) nehmen zu Ein an Häufigkeit zunehmender Tumor Höhepunkt der Neuerkrankungen (Inzidenz) liegt noch in der Zukunft; voraussichtlich im Jahr 2021 Beste et al. (2013) Gastroenterology 149, 1471-1482.e5

HCC-Screening Früherkennung beeinflusst Überleben Japan Spanien UK Hong Kong Überleben: 47 Monate 26 Monate 20 Monate 7 Monate Entdeckt durch Überwachung: 80% 35% 15% <10% Johnson P et al., EASL 2014, abs. O110 7

Zur Vorbeugung von Leberschäden empfehlen wir Gesunde ausgewogene Ernährung Übergewicht abbauen und Sport treiben Nur geringe Mengen an Alkohol Impfung gegen Virushepatitis A und B Vorsorgeuntersuchungen bei Risikogruppen (angeborene Lebererkrankungen, Familienbelastung, Ansteckungsrisiken durch Lebensumstände)

Weitere Informationen Deutsche Leberhilfe e.V. www.leberhilfe.org Deutsche Leberstiftung www.deutsche-leberstiftung.de Gastro-Liga e.V. www.gastro-liga.de

Priv.-Doz. Dr. Jörn M. Schattenberg Autoren Prof. Dr. Peter R. Galle Priv.-Doz. Dr. Jörn M. Schattenberg I. Medizinische Klinik