Prof. Dr. med. Sigmund Silber FESC, FACC, FAHA München Kardiologische Kassenarztpraxis Akademische Lehrpraxis der Ludwig-Maximilians-Universität Klinik Belegarzt für Herzkatheter, Interventionen

Wieviel Diabetologie braucht man in der Kardiologie ? Prävalenz des Diabetes mellitus Typ 2 Kardiologische Besonderheiten bei Diabetes mellitus Diagnostik des Diabetes mellitus in der kardiologischen Sprechstunde gemäß DMP (Disease Management Programm) Therapieoptionen des Diabetes mellitus gemäß DMP Therapieziele im DMP Diabetes mellitus Wann soll von der Kardiologie zur Diabetologie überwiesen werden ?

Wieviel Diabetologie braucht man in der Kardiologie ? Prävalenz des Diabetes mellitus Typ 2 Kardiologische Besonderheiten bei Diabetes mellitus Diagnostik des Diabetes mellitus in der kardiologischen Sprechstunde gemäß DMP (Disease Management Programm) Therapieoptionen des Diabetes mellitus gemäß DMP Therapieziele im DMP Diabetes mellitus Wann soll von der Kardiologie zur Diabetologie überwiesen werden ?

Prävalenz des Diabetes mellitus - in der Welt -

Prävalenz des Diabetes mellitus - in Deutschland -

Prävalenz des Diabetes mellitus - in der kardiologischen Praxis -

Wieviel Diabetologie braucht man in der Kardiologie ? Prävalenz des Diabetes mellitus Typ 2 Kardiologische Besonderheiten bei Diabetes mellitus Diagnostik des Diabetes mellitus in der kardiologischen Sprechstunde gemäß DMP (Disease Management Programm) Therapieoptionen des Diabetes mellitus gemäß DMP Therapieziele im DMP Diabetes mellitus Wann soll von der Kardiologie zur Diabetologie überwiesen werden ?

Erhöhte Mortalität nach Herzinfarkt bei Patienten mit Diabetes mellitus 0 30 90 180 270 360 I I I I I Days after ACS 14 – 12 – 10 – 8 – 6 – 4 – 2 – 0 - Diabetes STEMI 13.2% No Diabetes STEMI 8.1% Diabetes NSTEMI 7.2% No Diabetes NSTEMI 3.1% Donahoe et al: JAMA, 298:765-775; (2007)

RESOLUTE Pooled Diabetic Analysis All Patients – Cardiac Death/TVMI to 2 Years 20% Non-Diabetics (n = 3595) Diabetics Non-Insulin (n = 1080) Diabetics Insulin (n = 455) 15% Cumulative Incidence of Cardiac Death/TVMI 10% 9.6% 6.6% 5% 5.2% 4.9% 3.8% 3.5% 0% 6 12 18 24 Time After Initial Procedure (months) No. at risk Non-Diabetics 3595 3543 3442 3387 3306 Non-IDDM 1080 1075 1041 1017 1005 IDDM 455 445 423 416 400 Error bars indicate a point-wise two-sided 95% confidence interval (±1.96*SE). Standard Error based on the Greenwood Formula. Silber S. et al, JACC Intv, 2013; 6: 366-377

Endotheliale Dysfunktion Erhöhte Thrombozytenaggregation Mögliche Gründe für die erhöhten Ereignisraten bei Patienten mit Diabetes mellitus: Endotheliale Dysfunktion Erhöhte Thrombozytenaggregation Veränderte Koagulation / Fibrinolyse Gesteigerte Proliferation glatter Muskelzellen

Wieviel Diabetologie braucht man in der Kardiologie ? Prävalenz des Diabetes mellitus Typ 2 Kardiologische Besonderheiten bei Diabetes mellitus Diagnostik des Diabetes mellitus in der kardiologischen Sprechstunde gemäß DMP (Disease Management Programm) Therapieoptionen des Diabetes mellitus gemäß DMP Therapieziele im DMP Diabetes mellitus Wann soll von der Kardiologie zur Diabetologie überwiesen werden ?

Stand Mai 2016

Pat. kommt zum „Check-Up“ oder zum HK: Zur kardiologischen Erstuntersuchung nicht nur das LDL-Cholesterin, sondern auch das HbA1c mitbringen !

Wieviel Diabetologie braucht man in der Kardiologie ? Prävalenz des Diabetes mellitus Typ 2 Kardiologische Besonderheiten bei Diabetes mellitus Diagnostik des Diabetes mellitus in der kardiologischen Sprechstunde gemäß DMP (Disease Management Programm) Therapieoptionen des Diabetes mellitus gemäß DMP Therapieziele im DMP Diabetes mellitus Wann soll von der Kardiologie zur Diabetologie überwiesen werden ?

Therapieoptionen bei Diabetes mellitus Typ 2 in der Kardiologie: Schulung, Lebensstil, Blutdruck, Lipide, KHK etc. 👍 🍜 hohes Hypoglykämierisiko, Gewichtszunahme Acarbose, gastrointestinale NW ähnlich wie Sulfonylharnstoffe, aufgrund G-BA Beschluss 7/2016: in Deutschland nicht mehr erhältlich Sulfonylharnstoff, hohes Hypoglykämierisiko, Gewichtszunahme Glitazone (z.B. Actos): von GKV nicht mehr erstattet

Therapieoptionen bei Diabetes mellitus Typ 2 in der Kardiologie: Schulung, Lebensstil, Blutdruck, Lipide, KHK etc. 👍 🍜 oral, z.B. Sitagliptin (Januvia, Xelevia) Saxagliptin (Onglyza) oral, z.B. Dapagliflozin (Forxiga) Empagliflozin (Jardiance) s.c., z.B. Liraglutid (Victoza), Exenatide (Byetta),

Therapieoptionen bei Diabetes mellitus Typ 2 in der Kardiologie: Schulung, Lebensstil, Blutdruck, Lipide, KHK etc. 👍 🍜

September 2015

September 2016

September 2016   Diabetes mellitus Typ-2 ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankung Diabetes mellitus Typ-2 mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung Monotherapie Zusatznutzen nicht belegt Zweifachkombination mit Metformin Anhaltspunkt für geringen Zusatznutzen Anhaltspunkt für beträchtlichen Zusatznutzen Zweifachkombinationmit anderem oralen Antidiabetikum Dreifachkombination Zusätzlich zu Insulin

Empagliflozin Empagliflozin ist ein hochselektiver Hemmer des Natrium- Glucose-Cotransporters 2 (SGLT2) in der Niere Senkung der Blutglucose wird erreicht durch Reduktion der renalen Glucosereabsorption und somit Erhöhung der Glucoseausscheidung über den Urin Ausscheidung von ca. 80 g Glucose/Tag ≙ ~ 320 kcal/Tag

EMPA-REG OUTCOME STUDIE: Placebo (n=2333) Screening (n=11531) Randomisierung und Behandlung (n=7020) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) Randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie Empagliflozin wurde zusätzlich zur leitlinienorientierten Standardtherapie gegeben Primärer Endpunkt: kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall Innerhalb der ersten 12 Wochen sollte die antidiabetische Standardtherapie nicht angepasst/erhöht werden, um das Risiko von Hypoglykämien zu minimieren Zinman B et al. New England Journal of Medicine Sep 2015, DOI: 10.1056/NEJMoa1504720.

Evidence-Based Medicine (EBM)-Score für die EMPA-REG OUTCOME Studie Evidence-Based Medicine (EBM)-Score for the die EMPA-REG OUTCOME Study Klinischer primärer Endpunkt Primary clinical endpoint Ja/Yes = 3 Nein/No = 0 3 Doppelblind (einschließlich Ärzte) Double-blind (including physicians) Ja/Yes = 1 1 Beobachtungsintervall für den primären Endpunkt ≥ 6 Monate Follow-up interval for the primary endpoint ≥ 6 months Multicenter (mindestens 3 Zentren) Multicenter (at least 3 centers) Externes und vom Steering Comittee unabhängiges CEC / DSMB External and independent from Steering Comittee CEC / DSMB Primärer Endpunkt erreicht Primary endpoint reached Power von ≥ 80% für den primären Endpunkt erreicht Power of ≥ 80% for the primary endpoint reached Follow-up für angiographischen primären Endpunkt ≥ 80% oder ≥ 95% für klinischen primären Endpunkt Follow-up for angiographic primary endpoint ≥ 80% or ≥ 95% for clincial primary endpoint Gesamt EBM-Score Total EBM-Score 10 „Silber Score“ für randomisierte, kontrollierte Studien. Es sind maximal 10 Scorepunkte möglich. „Silber Score“ for randomized, controlled studies. There is a possible maximum of 10 score points. (J Interven Cardiol 19: 485-492, 2006)

Wichtigste Einschluss- und Ausschlusskriterien Wichtigste Einschlusskriterien Erwachsene mit Typ-2-Diabetes und BMI ≤45 kg/m2 HbA1c 7–10 % bestehende kardiovaskuläre Vorerkrankung mit: Angiogr. dokumentierte KHK oder Z. n. Myokardinfarkt oder Z.n. Schlaganfall oder periphere arterielle Verschlusskrankheit Wichtigstes Ausschlusskriterium eGFR <30 ml/min/1,73m2 (MDRD) Anpassung der Insulindosis max. ≤10 % der Baselinedosis für 12 Wochen vor Randomisierung Zinman B et al. New England Journal of Medicine Sep 2015, DOI: 10.1056/NEJMoa1504720.

Baseline-Charakteristika: Placebo (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) 25 mg (n=2342) HbA1c (%) 8,08 8,07 8,06 Metformin 74,3 % 73,7 % 73,9 % Sulfonylharnstoffe 42,5 % 42,0 % 43,9 % Insulin 48,6 % 48,3 % 47,8 % Statine 76,0 % 77,9 % 77,0 % Acetylsalicylsäure 82,6 % 82,7 % Clopidogrel 10,7 % 10,8 % 10,3 % Daten von Patienten die ≥ 1 Dosis der Behandlung erhielten. *Medikation als Monotherapie oder in Kombination **Placebo, n=1135; Empagliflozin 10 mg, n=1132; Empagliflozin 25 mg, n=1120 Zinman B et al. New England Journal of Medicine Sep 2015, DOI: 10.1056/NEJMoa1504720.

Baseline-Charakteristika: Placebo (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) Jeglicher kardiovaskulärer Risikofaktor 98,9 % 99,5 % 99,2 % Koronare Herzerkrankung 75,6 % 76,0 % 75,3 % Koronare Mehrgefäßerkrankung 47,1 % 46,0 % 47,0 % Z. n. Myokardinfarkt 46,4 % 47,2 % 46,2 % Z. n. koronarer Bypassoperation 24,1 % 25,3 % 24,8 % Z. n. Schlaganfall 23,7 % 22,8 % 23,4 % Periphere arterielle Verschlusskrankheit 20,5 % 19,8 % 22,1 % Koronare Gefäßerkrankungen sind definiert als eine Komponente aus vorheriger Myokardinfarkt, Aorta-koronarer Bypass, koronare Mehrgefäßerkrankung, koronare Eingefäßerkrankung. Informationen zur koronaren Eingefäßerkrankung lag für einen Patienten aus der Placebo-Gruppe nicht vor. Herzinsuffizienz: basiert auf streng standardisierter Abfrage MedDRA “cardiac failure” *Basierend auf streng standardisierter Abfrage MedDRA “cardiac failure” Zinman B et al. New England Journal of Medicine Sep 2015, DOI: 10.1056/NEJMoa1504720.

Sicherheit und Verträglichkeit: Placebo (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) Hypoglykämien 27,9 % 28,0 % 27,6 % Volumenmangel 4,9 % 5,3 % Genitalinfektionen - Männer 1,5 % 5,4 % 4,6 % Genitalinfektionen - Frauen 2,6 % 9,2 % 10,8 % Genitalinfektionen, die zum Abbruch führten 0,1 % 0,8 % 0,6 % Harnwegsinfektionen 18,1 % 18,2 % 17,8 % Harnwegsinfektionen, die zum Abbruch führten 0,4 % 0,9 % Koronare Gefäßerkrankungen sind definiert als eine Komponente aus vorheriger Myokardinfarkt, Aorta-koronarer Bypass, koronare Mehrgefäßerkrankung, koronare Eingefäßerkrankung. Informationen zur koronaren Eingefäßerkrankung lag für einen Patienten aus der Placebo-Gruppe nicht vor. Herzinsuffizienz: basiert auf streng standardisierter Abfrage MedDRA “cardiac failure” *Basierend auf streng standardisierter Abfrage MedDRA “cardiac failure” Zinman B et al. New England Journal of Medicine Sep 2015, DOI: 10.1056/NEJMoa1504720.

Ergebnisse: HbA1c: Gewicht Taillenumfang RR systolisch Koronare Gefäßerkrankungen sind definiert als eine Komponente aus vorheriger Myokardinfarkt, Aorta-koronarer Bypass, koronare Mehrgefäßerkrankung, koronare Eingefäßerkrankung. Informationen zur koronaren Eingefäßerkrankung lag für einen Patienten aus der Placebo-Gruppe nicht vor. Herzinsuffizienz: basiert auf streng standardisierter Abfrage MedDRA “cardiac failure” RR systolisch

Primärer klinischer Endpunkt erreicht Primärer Endpunkt: Primärer klinischer Endpunkt erreicht HR 0,86 (95,02% KI 0,74; 0,99) p=0,0382* Patienten mit Ereignis (%) Monate Kumulative Inzidenzfunktion. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event (schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse); HR, Hazard Ratio. * Zweiseitige Tests wurden zum Nachweis der Überlegenheit durchgeführt (statistische Signifikanz war gezeigt wenn p≤0,0498). Zinman B et al. New England Journal of Medicine Sep 2015, DOI: 10.1056/NEJMoa1504720.

Kardiovaskulärer Tod HR 0,62 (95% KI 0,49; 0,77) p<0,0001 Patienten mit Ereignis (%) Monate Kumulative Inzidenzfunktion. HR, Hazard Ratio Zinman B et al. New England Journal of Medicine Sep 2015, DOI: 10.1056/NEJMoa1504720.

Kardiovaskulärer Tod NNT = 39 über 3 Jahre Empagliflozin 10 mg HR 0,65 (95% KI 0,50; 0,85) p=0,0016 Empagliflozin 25 mg HR 0,59 (95% KI 0,45; 0,77) p=0,0001 Patienten mit Ereignis (%) NNT = 39 über 3 Jahre Monate Kumulative Inzidenzfunktion. HR, Hazard Ratio Zinman B et al. New England Journal of Medicine Sep 2015, DOI: 10.1056/NEJMoa1504720.

Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz HR 0,65 (95% KI 0,50; 0,85) p=0,0017 Patienten mit Ereignis (%) Monate Kumulative Inzidenzfunktion. HR, Hazard Ratio Zinman B et al. New England Journal of Medicine Sep 2015, DOI: 10.1056/NEJMoa1504720.

Consistent Effect of Empagliflozin on Cardiovascular Death in Subgroups by Type of Cardiovascular Disease: Results from EMPA-REG OUTCOME® Zinman B, et al. Presented by David Fitchett at the American Heart Association Scientific Sessions 2016 12–16 November, New Orleans, Louisiana, USA

Gesamtmortalität in Untergruppen nach Art der kardiovask. Erkrankung Empagliflozin Placebo p-value for interaction n with events/N (%) All patients 269/4687 (5.7) 194/2333 (8.3) Single vessel coronary artery disease 0.6172 No 240/4189 (5.7) 177/2094 (8.5) Yes 29/498 (5.8) 17/238 (7.1) Multi-vessel coronary artery disease 0.8602 149/2508 (5.9) 103/1233 (8.4) 120/2179 (5.5) 91/1100 (8.3) History of myocardial infarction 0.5739 129/2497 (5.2) 90/1250 (7.2) 140/2190 (6.4) 104/1083 (9.6) History of coronary artery bypass graft 0.2695 209/3512 (6.0) 144/1770 (8.1) 60/1175 (5.1) 50/563 (8.9) Peripheral artery disease 0.5652 195/3704 (5.3) 139/1853 (7.5) 74/982 (7.5) 55/479 (11.5) History of stroke 0.7743 193/3603 (5.4) 134/1779 (7.5) 76/1084 (7.0) 60/553 (10.8) Heart failure* 0.4566 213/4225 (5.0) 159/2089 (7.6) 56/462 (12.1) 35/244 (14.3) History of atrial fibrillation† 0.1930 239/4440 (5.4) 163/2191 (7.4) 30/247 (12.1) 31/142 (21.8) All-cause mortality Hazard ratio (95% CI) All-cause mortality: Table 15.2.4.1.5: 1 STATANA All patients Table 45.2.15.1 Prior MI Table 45.2.16.1 Prior CABG Table 45.2.17.1 Prior PAD Table 45.2.18.1 Prior stroke Table 45.2.19.1 Prior single vessel CAD Table 45.2.20.1 Prior multivessel CAD Table 45.2.21.1 Prior atrial fibrillation Table 45.2.22.1 Prior atrial flutter Table 45.2.23.1 Prior HF or HHF Favors empagliflozin Favors placebo Cox regression analysis in patients treated with ≥1 dose of study drug. P-values for interaction of subgroup by treatment are presented. *Based on narrow standardized MedDRA query ‘cardiac failure’. †Based on 1 MedDRA preferred term. MedDRA, Medical Dictionary for Regulatory Activities.

Kardiovaskul. Tod in Untergruppen nach Art der kardiovask. Erkrankung Empagliflozin Placebo p-value for interaction n with events/N (%) All patients 172/4687 (3.7) 137/2333 (5.9) Single vessel coronary artery disease 0.6471 No 152/4189 (3.6) 124/2094 (5.9) Yes 20/498 (4.0) 13/238 (5.5) Multi-vessel coronary artery disease 0.3271 101/2508 (4.0) 71/1233 (5.8) 71/2179 (3.3) 66/1100 (6.0) History of myocardial infarction 0.6670 71/2497 (2.8) 55/1250 (4.4) 101/2190 (4.6) 82/1083 (7.6) History of coronary artery bypass graft 0.3976 137/3512 (3.9) 105/1770 (5.9) 35/1175 (3.0) 32/563 (5.7) Peripheral artery disease 0.6684 128/3704 (3.5) 101/1853 (5.5) 44/982 (4.5) 36/479 (7.5) History of stroke 0.5558 125/3603 (3.5) 93/1779 (5.2) 47/1084 (4.3) 44/553 (8.0) Heart failure* 0.5601 134/4225 (3.2) 110/2089 (5.3) 38/462 (8.2) 27/244 (11.1) History of atrial fibrillation† 0.5570 151/4440 (3.4) 116/2191 (5.3) 21/247 (8.5) 21/142 (14.8) CV death Hazard ratio (95% CI) CV death: Table 10.1.1.1 All patients Table 10.1.15.1 Prior MI Table 10.1.16.1 Prior CABG Table 10.1.17.1 Prior PAD Table 10.1.18.1 Prior stroke Table 10.1.19.1 Prior single vessel CAD Table 10.1.20.1 Prior multivessel CAD Table 10.1.21.1 Prior atrial fibrillation Table 10.1.22.1 Prior atrial flutter Table 10.1.23.1 Prior HF or HHF Table 52.1.3 Antihypertensive, lipid-lowering and anti-coagulant therapy. Favors empagliflozin Favors placebo Cox regression analysis in patients treated with ≥1 dose of study drug. P-values for interaction of subgroup by treatment are presented. *Based on narrow standardized MedDRA query ‘cardiac failure’. †Based on 1 MedDRA preferred term. MedDRA, Medical Dictionary for Regulatory Activities.

Kardiovaskuläre Mortalität Gesamtmortalität Kardiovaskuläre Mortalität Diabetes Obes Metab 2016, 18, 1034, (2016)

Wieviel Diabetologie braucht man in der Kardiologie ? Prävalenz des Diabetes mellitus Typ 2 Kardiologische Besonderheiten bei Diabetes mellitus Diagnostik des Diabetes mellitus in der kardiologischen Sprechstunde gemäß DMP (Disease Management Programm) Therapieoptionen des Diabetes mellitus gemäß DMP Therapieziele im DMP Diabetes mellitus Wann soll von der Kardiologie zur Diabetologie überwiesen werden ?

Wieviel Diabetologie braucht man in der Kardiologie ? Prävalenz des Diabetes mellitus Typ 2 Kardiologische Besonderheiten bei Diabetes mellitus Diagnostik des Diabetes mellitus in der kardiologischen Sprechstunde gemäß DMP (Disease Management Programm) Therapieoptionen des Diabetes mellitus gemäß DMP Therapieziele im DMP Diabetes mellitus Wann soll von der Kardiologie zur Diabetologie überwiesen werden ?

Wieviel Diabetologie braucht man in der Kardiologie ? Fazit : Es ist eine wichtige Aufgabe der Kardiologie, bei Pat., die zur kardiologischen Untersuchung kommen („Check-Up“, atypische Symptomatik oder zum HK), nach dem Vorliegen eines Diabetes mellitus Typ 2 zu fahnden. Selbstverständlich muss bei Pat. mit Diabetes mellitus eine Änderung des Lebensstils (Schulungen !), sowie eine optimale Einstellung evtl. vorhandener weiterer kardiovaskulärer Risikofaktoren vorgenommen werden. Die „kleine Diabetestherapie“ zur Erreichung eines individuell-optimalen HbA1c Zielwertes kann auch in der kardiologischen Sprechstunde durchgeführt werden. In der medikamentösen Therapie reichen zur oralen Gabe Metformin, Gliptine und Empagliflozin, sowie zur subkutanen Injektion GLP-1 Rezeptoragonisten aus. Da es eine genuine Aufgabe der Kardiologie ist, die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität zu senken, sollte im Rahmen einer Kombinationstherapie die Gabe von Empagliflozin schon frühzeitig erwogen werden. Die pharmakologischen Prozesse, die unter Empagliflozin zu einer Reduktion der kardiovaskulären Prognoseverbesserung führen („kardiorenale Protektion“), müssen noch weiter erforscht werden.