Warum ich? Genetische Risikofaktoren für tabakassoziierte Krebserkrankungen PD Dr. Angela Risch Abteilung Epigenomik und Krebsrisikofaktoren

Seite | PD Dr. Angela Risch Abteilung C010 Historische Einführung Bernardo Ramazzini ( ) Wenn ein Arzt ein Haus der Arbeiterklasse betritt sollte er mit einem Schemel Vorlieb nehmen, wenn es dort keinen vergoldeten Stuhl gibt. Er sollte sich für die Untersuchung Zeit nehmen, und zu den von Hippokrates empfohlenen Fragen sollte er noch eine zusätzliche stellen: Was ist Euer Beruf? De Morbis Artificum Diatriba, 1700.

Seite | PD Dr. Angela Risch Abteilung C010 Historische Einführung 1761 Nasale Tumoren durch Schnupftabak Sir Percival Pott Sir John Hill 1775 Hodensack Tumoren bei Schornsteinfegern

Seite | PD Dr. Angela Risch Abteilung C010 Historische Einführung 1895 Rehn: Blasenkrebs bei Anilin-Arbeitern Rehn bemerkte das häufige Vorkommen von Papillomen und Karzinomen der Blase bei Anilin-Fabrikarbeitern: "... so ist es doch außerordentlich auffallend, dass aus einer Anzahl von höchstens 45 Arbeitern, welche in dem betr. Fuchsinraum beschäftigt sind, drei an Blasengeschwulst erkrankten." Blasengeschwülste bei Fuchsin-Arbeitern. Archiv für klinische Chirurgie, Berlin, 1895, 50:

Seite | PD Dr. Angela Risch Abteilung C010 Historische Einführung 1915 Yamogiwa und Ichikawa: Hautkrebs bei Kaninchen durch Kohleteer 1930Cook, Hewitt, Hieger: Identifikation von 3,4-Benzo(a)pyren in Kohleteer Seit 1972: IARC bewertet systematisch Hinweise auf krebserregende Substanzen: 500 karzinogen im Tiermodell Für den Menschen: 74 krebserregend 56 wahrscheinlich krebserregend 225 möglicherweise krebserregend

Seite | PD Dr. Angela Risch Abteilung C010 Beispiele für Schadstoffassoziierte Tumore Speiseröhrenkrebs: eingelegtes Gemüse und Nitrosamine (China), Alkohol Lungenkrebs: Rauchen, Asbest Kopf-Hals Tumoren: Rauchen und Alkohol Harnblasenkrebs: Aromatische Amine Hautkrebs: Arsen im Trinkwasser (Taiwan, Chile)

Seite | PD Dr. Angela Risch Abteilung C010 Historische Einführung „Variability is the law of life, and as no two faces are the same, so no two bodies are alike, and no two individuals react alike and behave alike under the abnormal conditions which we know as disease.“ „If it were not for the great variability among individuals, medicine might as well be a science not an art.“ Sir William Osler, 1892

Seite | PD Dr. Angela Risch Abteilung C010 Krebsrisikofaktoren Gene…?Umwelt!

Seite | PD Dr. Angela Risch Abteilung C010 Schadstoffbelastung Krebsrisiko Hochrisikogen-Träger Empfindliche Personen Gesamtpopulation Resistente Personen Das Krebsrisiko bei Schadstoffbelastung Charakterisierung der Gen-Umweltinteraktionen Identifizierung von Hochrisikogruppen Ziele:

Seite | PD Dr. Angela Risch Abteilung C010 Genetischer Polymorphismus Das humane Genom enthält Gene 2 nicht verwandte Personen gleichen Geschlechts sind zu 99,9% gleich Genetischer Polymorphismus Für ein Gen liegt mindestens eine Allelvariante vor, Frequenz ≥1% Ererbt (keine somatische Mutation!) Ethnische Unterschiede

Seite | PD Dr. Angela Risch Abteilung C010 Variation im Gen = Variation im Protein Gen mRNA Protein/Enzym Gendeletion mRNA Protein/Enzym Gen mRNA Protein/Enzym ? ? SNP

Seite | PD Dr. Angela Risch Abteilung C010 Enzympolymorphismen in der Krebsentstehung Schadstoffbelastung Interne Dosis Biologisch effektive Dosis Biologischer Effekt Maligner Tumor Metabolismus Gene e.g. CYPs, GSTs, NATs DNA-Reparatur Gene e.g. hOGG1 Allelvariante Veränderte Enzymaktivität Transporter Gene

Seite | PD Dr. Angela Risch Abteilung C010 Fall-Kontroll Studien Schadstoffbelastung Krebsrisiko Erkrankte „Fälle“ Gesunde „Kontrollen“

Seite | PD Dr. Angela Risch Abteilung C010 Fall-Kontroll Studien Erkrankte „Fälle“ Gesunde „Kontrollen“ Schadstoffbelastung Krebsrisiko

Seite | PD Dr. Angela Risch Abteilung C010 NAT2 Genotyp und Harnblasenkrebsrisiko n % Acetylierung ArylaminArylamid NAT2 Ausscheidung Fast Slow  Langsamer NAT2 Genotyp erhöht bei Schadstoffbelastung das Harnblasenkrebsrisiko Risch et al 1995

Seite | PD Dr. Angela Risch Abteilung C010 Methoden fuer die Genotypisierung Genotypisierung mittels Restriktionsfragment Längenpolymorphismus Analyse

Seite | PD Dr. Angela Risch Abteilung C010 Methodenentwicklung für höheren Durchsatz Fluoreszenz-basierte Schmelzkurzenanalyse zur „SNP“ Detektion (LightCycler, Roche) Gesteigerter Durchsatz Schnellere Ergebnisse NAT1*10/*4/*3 *4 *10*3*4

Seite | PD Dr. Angela Risch Abteilung C010 Fall-Kontroll Studien Erkrankte „Fälle“ Gesunde „Kontrollen“ OR > 1 OR < 1 Schadstoffbelastung Krebsrisiko

Seite | PD Dr. Angela Risch Abteilung C010 NAT2, Rauchen und Blasenkarzinomrisiko Marcus P. M. et al CEBP 2000

Seite | PD Dr. Angela Risch Abteilung C010 O H H HO HO H H HO HO CYP1A1 EH CYP1A1 CYP3A4 B[a]PBP-7,8-diol BP-7,8-diol- 9,10-epoxide (BPDE) Non-toxic conjugates GSTs BPDE Cancer Initiation No repair Adducted DNA Benz(a)pyren Metabolismus

Seite | PD Dr. Angela Risch Abteilung C010 Glutathiontransferase Genotyp-abhängige Risiken für das Adenokarzinom und Plattenepithelkarzinom Risch A. et al 2001, Pharmacogenetics, 11, GSTM1GSTT1GSTP1GSTM3 Non- null Non- null GG/ GA AA

Seite | PD Dr. Angela Risch Abteilung C010 Das Risiko von CYP3A Risikoallel-Trägern für verschiedene Typen des Bronchialkarzinoms Dally H. et al 2003, Pharmacogenetics 13, CYP3A4CYP3A5 *1A *3 8-fach erhöhtes BC-Risiko für CYP3A4*1B Trägerinnen mit >20py 2-fach erhöhtes Risiko CYP3A4*1B Träger für SCLC

Seite | PD Dr. Angela Risch Abteilung C010 Das Risiko von rauchenden MPO –463 A Allelträgern für verschiedene Typen des Bronchialkarzinoms Dally H. et al 2002, Int J Cancer 102, GG A-Allel halbiert das Risiko für SCLC

Seite | PD Dr. Angela Risch Abteilung C010 Warum ich? Risiko Faktor Genotyp Risiko Faktor Umwelt Risiko Faktor Genotyp Risiko Faktor Umwelt Hochrisiko Gruppe

Seite | PD Dr. Angela Risch Abteilung C010 Toxische Effekte, Krebsrisiko niedrig hoch niedrig Exposition - Aktivierung/ Entgiftung DNA- Reparatur Andere Zell- funktionen - hoch niedrig hoch niedrig hoch niedrig hoch Bestimmung des individuellen Krebsrisikos

Seite | PD Dr. Angela Risch Abteilung C010 ‘Genes load the gun, the environment pulls the trigger’ Die Amerikanische Sicht

Seite | PD Dr. Angela Risch Abteilung C010 Genetische Polymorphismen als Krebsrisikofaktoren Moderate Risiken aber hohe Frequenz Aussagen zum individuellen Krebsrisiko sind bisher nicht möglich Hinweise zu Mechanismen der Tumorentstehung Wichtig für die Erstellung von Risikoprofilen für die Identifikation von Hochrisikogruppen  Präventivmedizinische Massnahmen Grenzwertfestsetzung Chemoprävention Vorsorgeuntersuchungen

Seite | PD Dr. Angela Risch Abteilung C010 Goto et al (1996) Ausblick Risikovorhersage Genotyp Kombinationen große Studien „Higher Throughput“ Methoden Individuelle Therapieoptimierung Prognose Therapiesensitivität

Seite | PD Dr. Angela Risch Abteilung C010 Vielen Dank! DKFZ P. Schmezer O. Popanda L. Edler R. Rausch D. Keppler A. Nies J. König J. Chang-Claude S. Kropp Thoraxklinik P. Drings H. Dienemann V. Schulz K. Kayser S. Tuengerthal H. Becker J. Pfannschmidt Uni HD H. Becher H.Ramroth Drittmittel/Stipendien DFG EU Marie-Curie Programme Gottlieb Daimler & Karl Benz Stiftung Deutsche Krebshilfe Verein zur Förderung der Krebsforschung in Deutschland e.V. EU 5. Rahmenprogramm Toxikologie und Krebsrisikofaktoren H. Bartsch B. Spiegelhalder Kooperationen U. v. Seydlitz D. Bodemer M. Hoffmann C. Beynon A. Bendel P. Müller C. Klappenecker AG H. Dally H. Wikman S. Thiel K. Gassner B. Jäger