Interdisziplinäre Behandlung von Patienten mit Sarkomen S.Heyn Department für Innere Medizin Selbstständige Abteilung für Hämatologie, Internistische Onkologie und Hämostaseologie

© Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 2 Definition: Sarkom Das (v. griech. σάρκωμα, sárkoma, zu σάρξ, sárx „Fleisch“, „Weichteile“ und -om „Geschwulst“) Sarkom ist ein bösartiger Tumor, der vom Stützgewebe ausgeht und frühzeitig in die Blutgefäße (hämatogen) metastasiert. Stützgewebe = Bindegewebe, Knochen, Knorpel, Muskel, Fettgewebe Pschyrembel Klinisches Wörterbuch – 257. Aufl. – de Gruyter, 1994

© Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 3Epidemiologie Seltene Erkrankungen im Erwachsenenalter (ca. 1% aller Krebserkrankungen), v.a. Erkrankungen des Kindesalters (ca. 15%) Inzidenz der Weichteilsarkome etwa 5/ /a, Knochentumore ungefähr 4/ /a Keine Geschlechtsbevorzugung Lokalisationen: 15% obere Extremitäten 45% untere Extremitäten 30% Stamm 10% Kopf-Hals-Bereich Krebs in Deutschland 2007/2008, 8. Ausgabe, 2012, S. 120ff, RKI/GEKID Leitlinie Maligne Knochentumoren des Erwachsenen, DGHO Onkopedia, Stand Mai 2011

© Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 4 Einteilung der Sarkome WHO-Klassifikation von 2002: über 100 Subtypen Weichteilsarkome Pleomorphe Sarkome (15-25%) Leiomyosarkom (15-20%) Liposarkome (10-15%) Synovialsarkome (6-10%), GIST (3-5%), Maligne periphere Nervenscheidentumoren (3-5%) Fibrosarkom, Angiosarkom, Rhabdomyosarkom, endometriales Stromasarkom u.a. Knochensarkome: Osteosarkom (60%) Chondrosarkom (20%) Ewing-Sarkom/PNET (8%), Fibrosarkom (8%), malignes fibröses Histiozytom (2%) Leitlinie Maligne Knochentumoren des Erwachsenen, DGHO Onkopedia, Stand Mai 2011 Leitline Weichteilsarkome; DGHO Onkopedia, Stand März 2011

© Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 5Symptome Bunt und vielfältig ! derbe Konsistenz bei oberflächlicher Lokalisation evtl. Exulzeration

© Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 6 Diagnostik der Sarkome Sorgfältige Anamnese und körperliche Untersuchung Algorithmus bei V. a. Sarkom: Lokale Tumorausbreitung: MRT, konventionelles Röntgen Verdacht erhärtet: Ausbreitungsdiagnostik: CT-Thorax/Abdomen/Schädel/ Skelettszinti Interdisziplinäre Tumorkonferenz Biopsie

© Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 7 Zufallsbefund bei 15 –jährigem Jungen nach Distorsionstrauma: Malignitätskriterien im Röntgenbild: unscharfer Rand zur Tibiametaphyse mit Destruktion Periostreaktion und Unterbrechung als Zeichen einer Weichteilinfiltration MRT: Kortikalisdurchbrechung mit Weichteilinfiltration, lamellenartige Periostreaktion  Vd High grade Sarkom

© Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 8 Diagnostik der Sarkome Lokalbefund - Bildgebung: MRT ist Methode der Wahl Malignitätszeichen z. T. Artdiagnose Ausdehnung Ausbreitungsdiagnostik vor Biopsie ! Leitlinie Maligne Knochentumoren des Erwachsenen, DGHO Onkopedia, Stand Mai 2011 Leitline Weichteilsarkome; DGHO Onkopedia, Stand März 2011

© Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 9

10 Histopathologisches Grading Verschiedene Klassifikationen gebräuchlich (UICC, FNCLCC, NCI), die in niedrig bis hochmaligne unterscheiden (G1-3/4) Bewertet werden dabei, je nach Klassifikation, die Anzahl der Mitosen, Ausmaß der Tumornekrose, Tumordifferenzierung und Zellularität In Europa wird meist die FNCLCC-Klassifikation genutzt Für die Weichteilsarkome vereinfachte Einteilung: „low grade“ vs. „high grade“ Bei V. a. bestimmte Entitäten Molekularbiologische/ zytogenetische Untersuchungen (Ewing-Sarkom, GIST) Pathology and Genetics of Tumours of Soft Tissue and Bone, Fletcher CDM et al. IARC Press, Lyon, 2002

© Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 11 Prognosefaktoren Histopathologisches Grading wichtigster Prognosefaktor! Infiltrationstiefe (oberflächlich vs. tief) Tumorgröße Lokale Resektabilität Histopathologischer Subtyp 5-Jahres-Überlebensraten zwischen 10-80% Überleben nach Grading FNCLCC/NCI (Weichteilsarkome) Guillou L et al. J Clin Oncol 15: Gaynor JJ et al. J Clin Oncol 10:

© Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 12 5-Jahres-Überlebensraten Abhängig vom AJCC-Stadium Stadium I80% Stadium II65% Stadium III45% Stadium IV10%

© Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 13 © Universitätsklinikum Leipzig AöR (2012):Stadieneinteilung Stadieneinteilung nach TNM bzw. AJCC/UICC StadiumGradingTNM IANiedrigT1a/bN0M0 IBNiedrigT2a/bN0M0 IIAHochT1a/bN0M0 IIBHochT2aN0M0 IIIHochT2bN0-1M0 Jedes GJedes TN1M0 IVJedes GJedes TJedes NM1 StadiumGradingTNM IAG1/2T1N0M0 IBG1/2T2N0M0 IIAG3/4T1N0M0 IIBG3/4T2N0M0 IIIJedes GT3N0M0 IVAJedes GJedes TN0M1a IVBJedes GJedes TN1M1 IVJedes GJedes TJedes N M1b T1 8 cm, T3 diskontinuierliche Ausdehnung N0 kein regionären LK-Metastasen N1 regionäre LK-Metastasen M0 kein Fernmetastasen M1a Lungenmetastasen M1b andere Fernmetastasen T1<5 cm (a: oberflächlich; b: tief) T2>5 cm (a: oberflächlich; b: tief) N0 kein regionären LK-Metastasen N1 regionäre LK-Metastasen M0 kein Fernmetastasen M1 Fernmetastasen WeichteilsarkomeKnochensarkome

© Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 14 Diagnosesicherung-Biopsietechniken Diagnosesicherung: Excisionsbiopsie (bei kleinen Befunden) Incisionsbiopsie Nadelbiopsie (bedingt ausagekräftig) vermeide: Intraläsionale Tumorverkleinerung

© Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 15 Multimodale Therapieansätze Operation (radikal, kompartmentgerecht, funktionserhaltend) Chemotherapie (neoadjuvant, adjuvant, palliativ) +/- regionale Hyperthermie (EORTC 62961/EHSO-RHT-95) +/- isolierte Extremitätenperfusion (lokal Tumorkontrolle, keine Beeinflussung des metastasen- freien Überlebens) Strahlentherapie (neoadjuvant, adjuvant, perkutan vs. interstitielle Brachytherapie bzw. intraoperative Bestrahlung)

© Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 16 Multimodale Therapieansätze - Rationale: Kontrolle von Mikro- metastasen Indikationen: G2/3, großer Tumor, extrakompartimentaler Befall Lokale Tumorverkleinerung - Postoperative Radiatio verringert Lokalrezidivrate - weiter Sicherheitsabstand mit tumorfreien Resektionsrändern ist das Therapieziel

© Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 17 Operative Verfahren Grundsätzliche Optionen: Radikale operative Entfernung mit weitem Sicherheitsabstand Im Extremitätenbereich möglichst Kompartiment- Resektion In Ausnahmefällen Amputation Verbesserung der lokalen Tumorkontrolle durch prä- / postoperative Radio- und Chemotherapie Vermeide: intraläsionale Resektion

© Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 18Chemotherapie-Therapiesituationen Neoadjuvante Chemotherapie Adjuvante Chemotherapie Palliative Chemotherapie Unterstützende Maßnahmen +/- regionale Hyperthermie (EORTC 62961/EHSO- RHT-95) +/- isolierte Extremitätenperfusion (lokal bessere Tumorkontrolle, keine Beeinflussung des metastasenfreien Überlebens)

© Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 19 Low grade Sarkome Geringes Ansprechen auf Radiotherapie oder Chemotherapie Geringes metastatisches Potential Radikale chirurgische Therapie Therapie der Wahl

© Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 20 High grade Sarkome Hohes metastatisches Potential Hohe Lokalrezidivraten Gutes Ansprechen auf Radiotherapie, mäßig auf Chemotherapie

© Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 21 Chemotherapie – wirksame Substanzen Monotherapie: Doxorubicin/EpirubicinPR 5-40%, CR<10% Ifosfamid (besser mit 10g/Zyklus)PR 18% (bis 30%) CyclophosphamidPR 12% DTICPR 17% MTX (hochdosiert)PR 18% CisplatinPR 12% CarboplatinPR 13% Actinomycin DPR 17% Gemcitabin (insbesondere LMS)PR 3-18% Topotecan/Irinotecan Vincaalkaloide Schmoll, Höffken, Possinger, Springer 4. Auflage, Kompendium internist. Onkologie

© Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 22 HD Ifosfamid (>10,5 g/qm pro Zyklus) Dosisintensivierung des Ifosfamid steigert Ansprechraten EORTC Phase II-Studien von 2002: 5g/qm d1 iv. vs. 3g/qm d 1-3 iv. Responserate 10%  25% aber: 12g/qm Ifosfamid als kontinuierliche Infusion über 3d mit erhöhter Grad 3/4 Toxizität Dosen >10,5 g/qm pro Zyklus nicht als Standard empfohlen

© Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 23Kombinationschemotherapie Neoadjuvant und adjuvant Palliativ bei metastasierter Erkrankung ?  Standardtherapie außerhalb von Studien sind Anthrazyklin- oder Ifosfamid-Monotherapie - bei Kombinationschemotherapie ist Remissionsrate höher (bis 50% PR, 10% CR, aber Gesamtüberlebens- rate unverändert bei höherer Toxizität) - Kombinationstherapie ist bei potentiell resektablen Metastasen insbesondere bei jungen Patienten ohne Begleiterkrankungen zu rechtfertigen Hochdosistherapie? Derzeit nur in Studien.

© Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 24 Neoadjuvante Chemotherapie - Indikation High grade Sarkome (G2/3) >5cm Größe, >200ml Volumen Kompartmentüberschreitendes Wachstum, tiefe Lage Zielstellung: -Verkleinerung des Primärtumors und Erreichen einer besseren Operabilität (R0 sekundär möglich ?, Begrenzung der postoperativen Defizite ?) -Beherrschung von Mikro- und Fernmetastasen

© Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 25 Adjuvante Chemotherapie Stellenwert der postoperativen Chemotherapie Auswertung von 1568 Patienten aus 14 Studien Tierney JF for the Sarcoma Meta-analysis Collaboration, TheLancet 1997

© Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 26 Differenzierte Chemotherapie Hochdosierte Kombinationstherapien bei potenziell kurativer Zielsetzung indiziert Bei älteren und morbiden Patienten Trofosfamid oral Paclitaxel gut wirksam bei Angiosarkomen Gemcitabin/Docetaxel gut wirksam bei Leiomyosarkomen (des Uterus)

© Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 27 Spezielle Therapiesituationen I Knochensarkome < 40 Jahre

© Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 28 Spezielle Therapiesituationen II Knochensarkome >40 Jahre

© Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 29 Spezielle Therapiesituationen III Ewingsarkome

© Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 30 Spezielle Therapiesituationen IV Weichteilsarkome bis 21 Jahre

© Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 31 Verfahren zur Therapieoptimierung Regionale Tiefenhyperthermie (RHT) Isolierte Extremitätenperfusion (ILP)

© Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 32 Regionale Tiefenhyperthermie Wust P et al, 2002

© Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 33 Regionale Tiefenhyperthermie Rationale - direkter zytotoxischer Effekt von Temperaturen von 41–42 °C -Synergistische Interaktion zwischen Hitze und Bestrahlungsdosis sowie verschiedenen Zytostatika -Zielstrukturen in der Tumorzelle, die durch Temperatur- Erhöhung verändert werden, sind das Zytoskelett, die Synthese von Makromolekülen und die DNA-Reparatur

© Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 34 Regionale Tiefenhyperthermie Issels RD et al, ASCO 2007

© Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 35 Regionale Tiefenhyperthermie Issels RD et al, ASCO 2007

© Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 36 Isolierte Extremitätenperfusion (ILP) Form der lokoregionären Chemotherapie Kombination von Zytostatikum und TNF-alpha führt zur massiven Tumornekrose TNF-alpha-Dosis 10 mal höher einsetzbar als maximale systemische Dosis

© Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 37 Isolierte Extremitätenperfusion (ILP) Tumornekrosefaktor-alpha ist ein Zytokin mit antitumoraler Wirkung (direkt auf Tumorgefäße und Verstärkung der Wirkung anderer Chemotherapeutika) Problem: ist in wirksamen Dosen mit letalen Nebenwirkungen behaftet Einsatz bei ILP ideal möglich- a)

© Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 38 Isolierte Extremitätenperfusion (ILP) Schematische Darstellung der isolierten Extremitätenperfusion bei großen Weichteilsarkomen im Bereich des Oberschenkels Grünhagen et al, 2006

© Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 39 Hohenberger et al, 2007

© Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 40 Neue Substanzen Trabectedin (Yondelis ® ) - Zugelassen für refraktäre Sarkome nach Anthrazyklin/Ifosfamid-Therapie mTor-Inhibitoren (Deforolimus) - in Studien Tyrosinkinase-Inhibitoren - Imatinib bei GIST zugelassen - Pazopanib, Sunitinib in Studien Antiangiogenese (Bevacizumab) -in Studien EGFR-Blockade (Gefitinib) - in Studien Apoptoseinduktion (Bortezumib) - in Studien

© Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 41 Zusammenfassung Patienten mit Sarkomen sollen in ein spezialisiertes Sarkomzentrum überwiesen werden (prognostischer Faktor) Die genaue Klassifikation / Prädiagnostik ist von entscheidender Bedeutung für die Wahl der Behandlung von Sarkomen Therapie in Studienprotokollen sowie multimodale Therapieformen unter Einschluß von prä- und postoperativer Bestrahlung, systemischer und lokoregionärer Chemo- therapie sowie regionaler Hyperthermie können die Rückfallrate senken Amputationen von Extremitäten vermeiden und die Funktion retten

© Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 42 Sarkome- multimodale Therapie Patient Tumorboard Zentrum Diagn. Radiologie Viszeralchirurgie Thoraxchirurgie Zuweisende Abt./Ärztin Radiotherapie Intern. Onkologie Orthopädie Unfallchirurgie Nuklearmedizin Pathologie

© Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 43 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit