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1 Prof. Dr. Beda M. Stadler Institut für Immunologie Inselspital, Bern Vom Geschmackstest zur Personalisierten Medizin Diagnostik - Evolution - Revolution.

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Präsentation zum Thema: "1 Prof. Dr. Beda M. Stadler Institut für Immunologie Inselspital, Bern Vom Geschmackstest zur Personalisierten Medizin Diagnostik - Evolution - Revolution."—  Präsentation transkript:

1 1 Prof. Dr. Beda M. Stadler Institut für Immunologie Inselspital, Bern Vom Geschmackstest zur Personalisierten Medizin Diagnostik - Evolution - Revolution Fortbildung Diagnostik Wenn das Ganze mehr ist als die Summe seiner Teile… 21./22. Oktober 2009, Yverdon-les-Bains Roche Diagnostics (Schweiz) AG

2 Diagnostik einst Diagnose oder Blick in die Kristallkugel?

3 Diagnostik heute Lebensqualität - Lebenssinn

4 (3) MHC Missmatch riechen

5 Q&A

6 Principal Uses of Diagnostics Across The Health Care Continuum von Gesundheit zu Wellness

7 7 Wenn das Ganze mehr ist als die Summe seiner Teile… Die medizinische Forschung hat so enorme Fortschritte gemacht, dass es überhaupt keine gesunden Menschen mehr gibt. - Aldous Huxley Die Fortschritte der Medizin sind ungeheuer. Man ist seines Todes nicht mehr sicher. - Hermann Kesten

8 Expanding Areas of Scientific Inquiry Sicherheit oder Wahrscheinlichkeit?

9 Aussagekraft neuer Diagnoseverfahren Kennt er seine Blutgruppe?

10 Die Informationsflut 1 Byte/Tag Bytes/Tag (= x Shakespeares Werk) gesternmorgen

11 Die Sequenzflut GenomicsGenetics

12 Individualisierte Behandlung Dosis Nebenwirkungen Resistenzen SNP Profil PCR DNA-Chip Sequenz Zu viel versprochen?

13 SNPs & Pharmacogenetics + = + = If it were not for the great variability among individuals Medicine might as well be a science and not an art. Sir William Osler, 1892

14 From: Esteller M, et al. Inactivation of the DNA-repair gene MGMT and the clinical response of gliomas to alkylating agents. NEJM 243: , z.B. Tumorresistenz

15 … und zu teuer

16 Verstehen wir die Moleküle? Bindung analysieren Funktion verstehen Docking-Simulation (Rational drug design) von der Sequenz zur Struktur in silico

17 Strukturvorhersage noch nicht möglich "de novo"-Modelling Extreme Anforderungen an Rechenkapazität Zur Zeit nur für kleine Proteine (<50 aa) Entwicklung spezieller Hardware (BlueGene) Rechenkapazität: 1 Million PC's Memory-Bandbreite: >100 TeraByte/s

18 Array Systeme in der Diagnostik

19 19 Allergen Family: Birch... clinically well known

20 20 ALL1_APIGRApi g 1celery ALL2_APIGRApi g 2 BV1A_BETVE BV1B_BETVE BV1C_BETVE BV1D_BETVE BV1E_BETVE BV1F_BETVEBet v 1birch BV1G_BETVE BV1J_BETVE BV1K_BETVE BV1L_BETVE BV1M_BETVE DAU1_DAUCADau c 1carrot MAL1_MALDOMal d 1apple MPA1_CARBECar b 1hornbeam MPA2_CARBECar b 1 MPAA_CORAVCor a 1hazelnut MPAG_ALNGLAln g 1alder PRU1_PRUARPru ar 1apricot PRU1_PRUAVPru av 1cherry PYR1_PYRCOPyr c 1pear Cross-reactivity and Sequence Similarity Sequence-based Clustering Bet v 1 - cluster

21 21 Good and Bad Sequence Alignments ASTQSPSVFPLTRCCKNIPS NATSVTLGCLATGYFPEPVM VTWDTGSLNGTTMTLPATTL TLSGHYATISLLTVSGAWAK QMFTCRVAHTPSSTDWVDNK TFSVCSRDFTPPTVKILQSS CDGGGHFPPTIQLLCLVSGY TPGTINITWLEDGQVMDVDL Sequence based alignment Structure based alignment

22 22 Sequence - Structure Relationship Screw Washer Screw nut Spring Ball bearing Special

23 23 Sequence-Structure Relationship Domain (Fold): Sequences: Sequence Motif: [FY]-x-C-x-[VA]-x-H

24 24 Automatic Identification of Allergen Profiles motif discovery (MEME) motif Motives collect remaining sequences Dataset Adb Matches search dataset remove matches

25 25 New Public Motif Database The FASEB Journal. 2003;17: Publication non-matching seqs 6452Motifs Sequences (#) own searchSequences (origin) further Analysis1 st Analysis * * * In collaboration with Adriano Mari, Allergy Data Laboratories p.s.c.

26 26 Motif-based Allergenicity Prediction 52 motifs 135 sequences RDFTPPTVKILQSSCDGGGHFPPTIQLL CLVSGYTPGTINITWLEDGQVMDVDLST ASTTQEGELASTQSELTLSQKHWLSDRT query protein motif match? pair match? allergennon-allergen allergens: yes no yes no

27 Allergen Extracts Contain Several Motifs Cross reactivity: Motif 4

28 Vorhersage plus Messung? 28 Predict more allergen sensitizations by motifs Use only recombinant allergens

29 The Bioinformatic Crystal Ball 29 Predict all allergen sensitizations? Use only recombinant motifs motifs

30 30 Human TPM3 gamma chain Rabbit TMP2 beta chain Pig TPM1 alpha chain Chicken TPM1 alpha chain Streptococcus pyogenes 5 M protein Streptococcus pyogenes 6 M protein Turbo cornutus Tur c 1 Pacific oyster TPM Herring worm TPMM Lepidoglyphus destructor TPM Dermatophagoides pteronyssinus TPM Chironomus kiiensis TPM Periplaneta america Per a 7 Homarus americanus Hom a 1 Panulirus stimpsoni Pan s 1 Metapenaeus ensis Met e 1 Tropomyosins an Ubiquitous Allergen

31 31 Wir sind beinahe Klone Unsere Gene, Basis des Immunsystems

32 32 Immunsystem - tägliche Evolution … und Ursache der meisten Krankheiten

33 33 Genrearrangement H-Kette L-Kette B Zelle V H D H J H V L J L H C -Gensegmente L C -Gensegmente

34 34 B Zelle Epitop eines Antigens eine B Zelle =ein Antikörper = ein Idiotyp Antikörperspezifität Antikörper

35 Theoretische Rekombinationen H Kette Gensegmente L/H Ketten Diversität V D J D-frame0.33- Nur ein Frame! = 30% Reduktion J-frame0.33 ~1 ·10 14 L Kette Gensegmente ~ Nukleotide einfügen (Durchschnitt 6) Nukleotid Verlust (meist <=7) ~ 1 ·10 19 Nur ein Frame! = 30% Reduktion ~ Million Genmanipulationen pro Sekunde

36 36 Antigen Gegen jeden Antikörper ein Anti-Idiotyp Anti-Idiotyp Antikörper Das Idiotypen-Anti-Idiotypen Netzwerk

37 Antigene Antikörper Den idealen Partner finden? 10 9 Menschen

38 Suche nach dem idealen Partner Weltbevölkerung (Millionen) Jahre Kontaktzeit eine Stunde Kontaktzeit Zehn Sekunden

39 39 Nicht zimperlich bei der Wahl

40 Meme und Gene Kein bekannter Speicherort

41 Stehen wir am selben Wendepunkt?

42 Immunität und Infektiosität von Memen Immunologische Diversität benutzt nicht Gene, sondern rearrangiert Gensegmente.

43 Nicht-Wissen macht stark!?! Beethovens Fünfte Mem –Wer es nicht kennt, ist ein Kulturbanause Eben wurden Sie angesteckt vom Genrearrangement Mem –Sind nicht infizierte Kulturbanausen? Immunität gegen Meme –Krankheit oder Schutz

44 Gesundheit oder Wellness? Wer definiert die Gesundheit? Wie viel Gesundheit? Gesund sterben

45 Gesundheit des Menschen laut WHO … ein Zustand des vollständigen körperlichen, geistigen und sozialen Wohlergehens und nicht nur das Fehlen von Krankheit oder Gebrechen.

46 46 Evidence Based Medicine 1.Dürfen Medikamente ohne Wirkung verkauft werden? 2.Dürfen Medikamente ohne Wirkstoffe verkauft werden? Antwort: Der Doppelblindversuch ist die wichtigste Errungenschaft unseres Jahrhunderts

47 Wer profitiert von der Wellness?

48 48 Wer entscheidet über die Labordiagnostik? Moderne Entscheidungshilfen

49 ÄgypterGriechenRömer 1000 v.Chr.2000 n.Chr n.Chr. RenaissanceModerne Aufklärung Christliches Mittelalter Wissenschaftlicher Fortschritt Wo wäre die Labormedizin heute?

50 From Diagnosis to Patient Outcomes 1. Is a particular diagnostic test accurate for the target condition? 2. Does diagnostic use result in adverse effects or harms? 3. Do treatments change intermediate health outcomes? (e.g., cholesterol levels, tumor size) 4. Do treatments/health interventions result in adverse effects? 5. Are changes in intermediate outcomes associated with changes in health outcomes? 6. Does treatment improve health outcomes? 7. Is there direct evidence that diagnostic use improves health outcomes? Source: Adapted from Harris, Helfand, Woolf, et al

51 Ethik der Labordiagnostik Rationalität oder Irrationalität Erkenntnis oder Glaube Danke


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