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Die definitive, externe Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms retrospektive Analyse von 204 Patienten aus den Jahren 1995 bis 2005 aus.

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1 Die definitive, externe Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms retrospektive Analyse von 204 Patienten aus den Jahren 1995 bis 2005 aus der Klinik für Strahlentherapie der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg Johann Jakob Wendler Assistenzarzt der Klinik für Urologie Medizinische Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg Promotionsverteidigung

2 Zielsetzung Unerwünschte Wirkungen und Therapieerfolg der kurativ intendierten, 3D-konformalen, perkutanen Radiotherapie des lokal begrenzten bis lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinoms Promotionsverteidigung Die definitive, externe Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms aus der Klinik für Strahlentherapie der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg

3 Einschlusskriterien Prostataadenokarzinom T1a -T3b c/pN0 cM0 perkutane, 3D-konformale Radiotherapie antiandrogene Hormontherapie pelvine Staging-Lymphadenektomie Bestrahlungszeitraum bis Promotionsverteidigung Die definitive, externe Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms aus der Klinik für Strahlentherapie der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg

4 Ausschlusskriterien (V.a.) Lymphknoten- oder Fernmetastasen, T4-Stadium Zielvolumen > Prostata + Samenbläschen (Becken) andere kurativ intendierte Therapieansätze (RPE, Brachyth.) andere Prognose-einschränkende Tumorerkrankungen zur ED Promotionsverteidigung Die definitive, externe Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms aus der Klinik für Strahlentherapie der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg

5 Datenrecherche Promotionsverteidigung Die definitive, externe Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms aus der Klinik für Strahlentherapie der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg 204 Patienten mit Radiatio Endpunkte ( , Tod, Entzug der Nachbeobachtung ) Datenbanken der Klinik für Strahlentherapie der Univ. Magdeburg Datenbanken der zuweisenden Urologen aus Großraum Magdeburg/ Sachsen-Anhalt (17 Kollegen, 13 Praxen) Dokumentation in Access-Formular-Datenbank Auswertung mit SPSS

6 Patientencharakteristik Promotionsverteidigung Die definitive, externe Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms aus der Klinik für Strahlentherapie der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg n = 204 Abb. 11: Anzahl der PCA-Diagnosen pro Jahr. 79 % Abb. 17: Anzahl der bestrahlten Patienten pro Jahr. n = % mittleres Alter 69 Jahre (45,7 – 87,6) zum ST-Beginn n = 204 Abb. 12: Altersstruktur zum Diagnosezeitpunkt und Beginn der ST. 85 %

7 Follow-up Promotionsverteidigung Die definitive, externe Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms aus der Klinik für Strahlentherapie der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg im Mittel 2,63 Jahre (max. 6,22 J.) n = 180 Abb. 24: Gruppen der Nachbeobachtungszeit Follow-up (nach Ende der ST).

8 Grading Promotionsverteidigung Die definitive, externe Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms aus der Klinik für Strahlentherapie der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg low-risk-PCA (GS 2-4) 36,8% (n = 75) intermediate-risk-PCA (GS 5-6) 37,2% (n = 76) high-risk-PCA (GS 7-10) 25,0% (n = 51) n = 204 Abb. 15: Gleason-Score-Gruppen zum Diagnosezeitpunkt. [Gleason-Grading 1974]

9 Staging Promotionsverteidigung Die definitive, externe Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms aus der Klinik für Strahlentherapie der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg low-risk 65,3% (n = 133) intermediate- bis high-risk 26,4% (n = 54) n = 204 Abb. 16: Aus T-Kategorien zusammengefasste Tumor-Stadien-Gruppen zum Diagnosezeitpunkt nach TNM-Klassifikation der UICC 2002 [119]. 26,4 %

10 Prätherapeutisches PSA Promotionsverteidigung Die definitive, externe Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms aus der Klinik für Strahlentherapie der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg initiales PSA: Median 10,2 ng/ml (Min.: 0,65; Max.: 467) 57,8 % (n = 118) neoadjuvante (Downstaging)-Hormontherapie PSA vor ST-Beginn: Median 3,08 ng/ml Abb. 44: PSA-Wert vor Beginn der ST nach prognostischen Gruppen. n = ,3 % (n = 163) n = ,5% (n = 92) Abb. 13: Initiales PSA nach prognostischen Gruppen.

11 Bestrahlungstechnik Promotionsverteidigung Die definitive, externe Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms aus der Klinik für Strahlentherapie der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg n = 204 Abb. 19: Häufigkeiten der Bestrahlungsfelder-Techniken. n = 204 Abb. 21: Häufigkeiten der Gesamtdosen. 16 % (n = 32) P+SB Sicherheitssaum 1cm

12 Unerwünschte Wirkungen am Urogenitaltrakt Promotionsverteidigung Die definitive, externe Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms aus der Klinik für Strahlentherapie der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg Grade [%/n] nach modifizierter RTOG/EORTC Patienten [%/n]

13 Unerwünschte Wirkungen am Gastrointestinaltrakt Promotionsverteidigung Die definitive, externe Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms aus der Klinik für Strahlentherapie der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg Grade [%/n] nach modifizierter RTOG/EORTC Patienten [%/n]

14 Dynamik der UW am unteren UGT Promotionsverteidigung Die definitive, externe Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms aus der Klinik für Strahlentherapie der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg Patienten [%/n] Dynamik der UW am unteren GIT Patienten [%/n]

15 PSA-Nadir Promotionsverteidigung Die definitive, externe Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms aus der Klinik für Strahlentherapie der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg Abb. 46: Einteilung des PSA-Nadirs nach prognostischen Grenzwerten. n = ,9% (n = 158) 1,0 ng/ml (Median 0,11; Mittel: 0,22) 48,7% (n = 77) unter Nachweisgrenze 0,1 ng/ml

16 Biochemisches Rezidiv Promotionsverteidigung Die definitive, externe Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms aus der Klinik für Strahlentherapie der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg 43,0 % allg. bzw. 22,8 % auf >1,0 ng/ml nach ASTRO Int J Radiat Oncol Biol Phys ,6 % nach ASTRO-Phoenix Int J Radiat Oncol Biol Phys ,1 % blieben <1,0 ng/ml; Nadir 0,5 ng/ml hielten 70% PSA- rezidivfreies Überleben 92,4% (8,5 Jahre*) nach Nadir 1,0 7,6 % Nadir+2 43,0 %22,8 % Patientenzahl (n) *geschätzt nach Kaplan-Meier

17 Klinisches Outcome Promotionsverteidigung Die definitive, externe Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms aus der Klinik für Strahlentherapie der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg n = 180 Abb. 54: Überleben der Patienten zum Beobachtungsendpunkt. Gesamtüberleben 87,8% ( 12,5 Jahre*) krankheitsfreies Überleben 89,4% [kein Lokalrezidiv; 10,6% (n = 19/180) Fernmetastasen] *geschätzt nach Kaplan-Meier

18 Promotionsverteidigung Die definitive, externe Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms aus der Klinik für Strahlentherapie der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg 1.Wendler J. J., Pambor C., Gademann G.: Magdeburger Ergebnisse der definitiven externen Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms 1995 – Abstract als E-Poster P121, 15. Jahreskongress der Deutschen Gesellschaft für Radioonkologie e.V. (DEGRO) Juni Wendler J. J., Liehr U.-B., Gademann G.: Besonderer Fall einer kurativen externen Radiatio eines lokal fortgeschrittenen, nicht metastasierten Prostatakarzinoms mit einem initialen PSA > 450 ng/ml. Abstract und Vortrag als E-Poster W10-2, 16. Jahreskongress der Deutschen Gesellschaft für Radioonkologie e.V. (DEGRO) Juni Wendler J. J., Janitzky A., Gademann G., Liehr U.-B.:Kurative Radiatio des lokal fortgeschrittenen, nicht metastasierten Prostatakarzinoms Abstract, 62. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Urologie e.V. (DGU) Gademann G., Wendler J. J.: Radiotherapy of the small prostate carcinoma – results of the last 15 years and new horizons. Tagung der Japanese German Radiological Society, Japan Mai 2010.

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20 Unerwünschte Nebenwirkungen Promotionsverteidigung Die definitive, externe Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms aus der Klinik für Strahlentherapie der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg UW Toxizitätsgrad 0 Keine 1 geringe/leichte 2 mäßige/deutliche 3 starke/ausgeprägte 4 lebensbedrohliche (5 = letal) akut Dick- und Enddarm mit Beckenregion Normal Öfter Stuhlgang oder veränderte (reduzierte) Stuhlkonsistenz, keine Medikamente nötig; (geringe) rektale Beschwerden, keine Analgetika nötig, geringer rektaler Blutabgang Diarrhoe, Parasympatholika nötig; (häufig) Schleimabgänge, aber keine Einlagen nötig; rektale oder abdominale Tenesmen, milde Analgetika nötig, mäßiger rektaler Blutabgang Ausgeprägte Diarrhoe, die parenterale Ernährung nötig macht, ausgeprägte Blut- und Schleimabgänge, Einlagen nötig; starke Blähungen (Röntgen zeigt weite Darmschlingen); (zentral wirksame Analgetika), ausgeprägter rektaler Blutabgang (Sub)akute Darmobstruktion (Ileus), Darmfistel oder - perforation; Darmblutung, Transfusion nötig; schwerste abdominale Schmerzen, operative Entlastung und Umleitung, lebensbedrohlicher rektaler Blutabgang Harnleiter und Blase Normal Geringe Schleimhaut- atrophie; geringe (kleinflächige) Teleangiektasie; (Harndrang gering verstärkt); Mikrohämaturie Mäßig verstärkter Harndrang; generalisierte Teleangiektasie; zeitweilig Makrohämaturie; (Polyurie: > 6 mal/Tag oder < 1 mal pro Stunde) Massiver Harndrang (> 1 mal pro Stunde) und Dysurie; ausgeprägt generalisierte Teleangiektasie (oft mit Petechien); häufig Hämaturie, (stark) reduzierte Blasenkapazität < cm 3 Nekrose; (Perforation, Fistel) schwere Blasenkontraktur: stark reduzierte Blasenkapazität < 100 ccm; schwere hämorrhagische Zystitis (Zystektomie notwendig) chronisch Dick- und Enddarm mit Beckenregion Normal Gering reduzierte Stuhlkonsistenz, geringe Krämpfe; Stuhl < 5 mal pro Tag; geringer Schleim- oder Blutabgang, geringer rektaler Blutabgang Deutlich verminderte Stuhlkonsistenz und Bauchkrämpfe; Stuhl > 5 mal pro Tag; viel Schleim- oder zeitweilig Blutabgang, mäßiger rektaler Blutabgang Massiv vermehrte (wässrige) Stühle, operations-bedürftige Darmobstruktion, (Ileus) oder Blutung, ausgeprägter rektaler Blutabgang Nekrose, Perforation, Fistel; (sonstige lebensbedrohliche Darmkomplikationen), lebensbedrohlicher rektaler Blutabgang Harnleiter und Blase Normal Geringe Schleimhaut- atrophie; geringe (kleinflächige) Teleangiektasie; (Harndrang gering verstärkt); Mikrohämaturie Mäßig verstärkter Harndrang; generalisierte Teleangiektasie; zeitweilig Makrohämaturie; (Polyurie: > 6 mal/Tag oder < 1 mal pro Stunde) Massiver Harndrang (> 1 mal pro Stunde) und Dysurie; ausgeprägt generalisierte Teleangiektasie (oft mit Petechien); häufig Hämaturie, (stark) reduzierte Blasenkapazität < cm 3 Nekrose; (Perforation, Fistel) schwere Blasenkontraktur: stark reduzierte Blasenkapazität < 100 ccm; schwere hämorrhagische Zystitis (Zystektomie notwendig) UW der Radiotherapie (nach RTOG/EORTC) - Modifizierte RTOG-Systematik Seegenschmiedt M.H. Strahlenther Onkol, 1993 Feb; 169 (2):

21 Unerwünschte Nebenwirkungen Promotionsverteidigung Die definitive, externe Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms aus der Klinik für Strahlentherapie der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg AutorenPat.zahl N Akute UGT-UW nach RTOG in %/nAkute GIT-UW nach RTOG in %/n Chou et al Peeters et al Dearnaley et al O´Sullivan et al / Kurtman Ryu et al Nasr et al Zietman et al Wendler et al ,525,02,50075,922,12,000

22 Unerwünschte Nebenwirkungen Promotionsverteidigung Die definitive, externe Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms aus der Klinik für Strahlentherapie der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg AutorPat.zahl N Chron. UGT-UW nach RTOG in %/nChron. GIT-UW nach RTOG in %/n Dearnaley et al Karlsdóttir et al / Peeters et al , ,6 Dearnaley et al O´Sullivan et al / Koper et al / Kurtman ,5000 Geinitz et al Ryu et al Zapatero et al Abdalla et al Zietman et al Goldner et al Wendler et al /20479,512,55,72,3075,922,12,00,60

23 Therapieerfolg Promotionsverteidigung Die definitive, externe Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms aus der Klinik für Strahlentherapie der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg Wendler et al.Vergleichsliteratur Nadir: 91,9% bzw. 80,3% einen PSA-Nadir von 1,0 ng/ml bzw. 0,5 ng/ml 48,7% unter 0,1 ng/ml mittleren Eintrittszeit des PSA-Nadirs von 1,0 ng/ml von 15,57 Monaten Ray et al. [97] 63% bzw. 32% einen PSA-Nadir 1,0 ng/ml bzw. 0,5 ng/ml Zietman et al. [126] in der 70 Gy-Gruppe 81% bzw. 45% und in der 80 Gy Gruppe 87% bzw. 60% auf einen PSA-Nadir 1,0 ng/ml bzw. 0,5 ng/ml in einer medianen Zeit von 28 bzw. 36 Monaten. Soto et al. [106] medianer Nadir von 1,0 ng/ml in medianen 13 Monaten Kuban et al. [70] von 4839 Patienten rund zwei Drittel einen Nadir 1,0 ng/ml bzw. ein Drittel 0,5 ng/ml. Biochemisches Rezidiv: ASTRO-Definition [4] 43% unserer Patienten (davon 22,8% PSA- Anstieg auf >1,0 ng/ml) ASTRO-Phoenix-Definition [98] 7,6% signifikanter Zusammenhang (p = 0,048) zwischen Gleason-Score- Gruppen 2-4 (low risk), 5-6 (intermediate) sowie 7-10 (high risk) und dem postradiotherapeutischen Auftreten eines PSA-Rezidivs über 1,0 Goldner et al. [45] 35% (ASTRO) bzw. bei 23% (ASTRO-Phoenix) biochemisches Rezidiv nach 5 Jahren; signifikant häufiger Rezidiv für high-risk-Patienten Kupelian et al. [71] 14% (ASTRO-Phoenix) nach 5 Jahren. Morgen et al. [80] 34% (ASTRO) und 31% (ASTRO-Phoenix), signifikante Korrelation zwischen höherem Gleason-Score und höherer Rezidivrate Klinisches Rezidiv und Überleben: 10,6% Fernmetastasierung Zum Beobachtungsendpunkt 3,3% an einem progressiv disseminierten PCA verstorben. krankheitsfreie (metastasenfreie) Überleben 89,4% tumorspezifische Überleben 96,7% Gesamtüberleben 87,8% Zietman et al. [126] Gesamtüberleben von 96% und tumorspezifisches Überleben von 99% Goldner et al. [45] Gesamtüberleben 87% und tumorspezifisches Überleben 97% Morgan et al. [80] krankheitsfreies Überleben 93% Dearnaley et al. (2007) [29] Gesamtüberleben 89%, tumorspezifisches Überleben 96% und krankheitsfreies Überleben 93%

24 Korrelationen Promotionsverteidigung Die definitive, externe Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms aus der Klinik für Strahlentherapie der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg vereinzelte, stat. eher im Zufallsbereich liegende, Signifikanzen bei UW keine signifikanten Überlebensunterschiede Signifikanz (p = 0,048) zwischen Gleason-Score und PSA-Rezidiv nicht möglicher Vergleich der Strahlen-Feldertechniken Hormontherapie-Einfluss retrospektiv nicht prüfbar Technik so gut, dass bei geringen technischen Differenzen kein signifikanter Unterschied für UW und Überleben im Rahmen praktischer Anwendung unter nicht Studienbedingungen Kruskall-Wallis-Test (H-Test) und Jonckheere-Terpstra-Test (Monte-Carlo-Signifikanzen) exakter Chi-Quadrat-Test (Monte-Carlo-Signifikanz, linear-linearer Zusammenhang) Überlebenszeitanalysen Log-Rank-Test bei Kaplan-Meier-Methode, Paarvergleich auf Fälle hochgerechnet

25 Indikation und Hormontherapie Promotionsverteidigung Die definitive, externe Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms aus der Klinik für Strahlentherapie der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg 62,7 % (n = 128) Pat. für ST und gegen RPE entschieden 37,3 % (n = 76) Kontraind. für RPE; 5 Pat. intraop. Abbruch der RPE; 7 Pat. Staging-LAE 57,8% (n = 115) neoadjuvante Hormontherapie/ Downstaging insges. 80,4 % (n = 164) Hormontherapie; 70,1 % (n = 143) im postradiogenen Zeitraum (adjuvant) 29,4 % (n = 60) Gynäkomastieprophylaxe-Bestrahlung Abb. 25: Häufigkeiten der primären Konzepte der HT zusätzlich zur ST. n = 164

26 klinisches Rezidiv Promotionsverteidigung Die definitive, externe Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms aus der Klinik für Strahlentherapie der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg Abb. 50: Häufigkeit der Metastasierung des PCA nach Stadien der TNM-Klassifikation. n = 180 kein Lokalrezidiv 10,6% (n = 19/180) Fernmetastasen 7,6% (n = 12) Fernmetastasen nach Nadir 1,0 ng/ml

27 Überleben Promotionsverteidigung Die definitive, externe Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms aus der Klinik für Strahlentherapie der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg geschätzte, mittlere Gesamtüberlebenszeit* (n = 204): 12,5 Jahre geschätzte, mittlere, rezidivfreie Überlebenszeit* bei PSA-Nadir 1,0 ng/ml (n = 190): 8,5 Jahre Überlebenszeit in Jahren 1,0 0,9 0,8 0,7 Zensierte Fälle Überlebensfunktion n = 204 Überlebensrate Abb. 55: Gesamtüberleben aller Patienten. *nach Kaplan-Meier-Methode Überlebenszeit in Jahren 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 Zensierte Fälle Überlebensfunktion n = 190 Abb. 56: Rezidivfreies Überleben bei Erreichen des PSA-Nadirs 1,0 ng/ml. Überlebensrate


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