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Neurobiologie Angst Josef Marksteiner Abteilung für Psychiatrie und Psychotherapie LKH Klagenfurt

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Präsentation zum Thema: "Neurobiologie Angst Josef Marksteiner Abteilung für Psychiatrie und Psychotherapie LKH Klagenfurt"—  Präsentation transkript:

1 Neurobiologie Angst Josef Marksteiner Abteilung für Psychiatrie und Psychotherapie LKH Klagenfurt

2 „Der Schmerz der Seele ist schlimmer als der Schmerz des Körpers.” Publius Syrius, 42 n. Chr. ILLUSTRATION BY MATT MAHURIN FOR NEWSWEEK

3 Angst Ich muß sie los werden. 1. REGEL: Ich muss Angst vermeiden Ich weiß: ich werde sie bekämpfen.

4 Angst Es funktioniert nicht: es wird schlimmer. Es ist schrecklich. Ich muß noch stärker dagegen ankämpfen. „alte Angsterfahrung“ + „neue Angsterfahrung“: Ich bin wieder gescheitert. Es wird schlimmer. Es ist eine Katastrophe. Was, wenn es noch schlimmer wird? Reiß dich zusammen – kämpfe – ich werde vernichtet.

5 Diskussionspunkte - Angsterkrankungen Häufigkeit Neuroanatomie – welche Hirnregionen sind betroffen? Neurotransmitter – welche sind am wichtigsten? Neue Therapieverfahren – welche Ansätze gibt es?

6 Yerkes, R.M. & Dodson, J.D. (1908). The Relationship of Strength of Stimulus to Rapidity of Habit Formation. Journal of Comparative Neurology and Psychology., 18, Anspannung und Leistungs-Niveau

7 Kessler et al. Arch Gen Psychiatry. 1995;52:1048. Kessler et al. Arch Gen Psychiatry. 1994;51:8. Prävalenz von Angsterkrankungen Sozial Phobie PTSDGeneralisierte Angst Erkrankung Panik Störung Lebenszeit Prävalenz Irgendeine Angst Erkrankung

8 Prevalence of GAD compared with other psychiatric disorders Lifetime prevalence (%) OCD Specific phobia Social phobia Panic disorder MDD GAD Substance abuse PTSD Bipolar disorder *Without panic n=9282 Kessler et al 2005 Dysthymia Agoraphobia*

9 Der „erweiterte“ Angstkreis Wahrnehmung Gedanken („Gefahr“) körperl.Ver- änderungen körperliche Symptome Auslöser AngstErwartungsangst Vermeidungs- verhalten Sozialer Rückzug Introversion „Grübeln“

10 Amygdala (Mandelkern) Evolutionsgeschichtlich sehr alt Teil des limbischen Systems Erkennen und Ausdruck von Emotionen, besonders Furcht Sehr enge Verschaltungen mit Hippocampus und Thalamus und HPA- Achse

11

12 Exekutive Funktionen Abstraktes Denken Problem-lösen Mentale Flexibilität Kreativität Denken Flexibilität Arbeits- gedächtnis

13 Keine Bedrohung Keine Gefahr Gewöhnlicher Stimulus

14 Bedrohung!! Gefahr!! Post-Trauma Verarbeitung eines “gewöhnlichen Stimulus”

15 Post-Trauma und Amygdala Trauma verursacht anatomische und funktionelle Veränderungen im Gehirn

16 Herry, C., S. Ciocchi, et al. (2008). "Switching on and off fear by distinct neuronal circuits." Nature 454(7204): Likhtik, E., D. Popa, et al. (2008). "Amygdala intercalated neurons are required for expression of fear extinction." Nature 454(7204): Jungling, K., T. Seidenbecher, et al. (2008). "Neuropeptide S-mediated control of fear expression and extinction: role of intercalated GABAergic neurons in the amygdala." Neuron 59(2):

17 Hippocampal Volume Reduction in PTSD NORMALPTSD Bremner et al., Am. J. Psychiatry 1995; 152: Bremner et al., Biol. Psychiatry 1997; 41: Gurvits et al., Biol Psychiatry 1996;40: Stein et al., Psychol Med 1997;27: DeBellis 1999-no change in children with PTSD

18 Effect Size Estimates for Hippocampal Volume in Adults with Chronic PTSD Versus Healthy Subjects Left HippocampusRight Hippocampus Effect size (black square) and 95% confidence interval (red line) measured with Hedges GU Pooled meta-analysis demonstrates smaller hippocampal volume in PTSD P<0.05

19 Das HPA - System

20 Effekte von GC: Stimulation der Glukoneogenese & der Glykogensynthese, Erhöhung der Konzentration von Glukose, Aminosäuren, freien Fettsäuren im Blut, Suppression d. zellvermittelten Immunität, Antiproliferative & anti-inflammatorische Wirkung, Wirkungen auf Hämatopoese, Muskel-, Wasser-, Elektrolyt- & Proteinstoffwechsel.

21 Selye explains STRESS – induced activation of HPA axis Nature, July 4, A Syndrome produced by Diverse Nocuous Agents “…. a typical response appears, the symptoms of which are independent of the nature of the damaging agent… and represent rather a response to damage as such” H. Selye

22 CRH-Hypersekretion in the Hypothalamus ↑ ACTH and cortisol release Impaired feed-back Lower sensitivity of Corticosteroid receptors

23 CA3 Hippocampus normal normales Wachstum und Überleben Duman et al., 1997; Jacobs et al., 2000 Stress Glucocorticoide BDNF Atrophie

24  Verstärkte Freisetzung von Neurotransmittern und Hormonen  Adrenalin  NA  CRH  ACTH  Kortisol  Prolaktin  Wachstumshormone Angst und Neurotransmitter Angst

25 Medikamentöse Therapie - Evolution Paraldehyd Chloralhydrat Barbiturate Benzo diazepine Propranolol BuspironEthanol SNaRIs (Reboxetin) GABA5HT NA 5HT/NA GABA -A 5HT 1A 5HT 2A / 2C 5HT 3 Neurotransmitter NA SSRIs

26 Neurotransmitter und « Angstkreisläufe » Umgebung Stimuli Situation Gedächtnis Frontal- lappen Amygdala, Septum (NA, 5HT, SP…) Thalamus Hypothalamus (Amines) Hippocampus (Glutamat, Amine, Peptide....) Raphe; Locus coeruleus 5HT, NA, GABA Kleinhirn

27 5-HT ist für viele physiologische Funktionen sehr wichtig - kognitive Funktionen z.B: Lernen; Aufmerksamkeit - Emotionen; Stimmung; Antrieb Gestörte Serotonin Funktion findet sich bei - Depression  SERT,  5-HT1A - Panik Attacken  5-HT1A - Impulskontrollverlust  5-HT2A - Alkoholkrankheit  SERT - Schizophrenie Zwangserkrankung, Autismus  SERT -Angsterkrankungen  SERT Serotonin (5-HT)

28 SSRIs - Angsterkrankungen van Vliet et al 1993; Katzelnick et al 1995; Stein et al CGI response rate (%) n=12n=30n=187n=290 Fluvoxamine 150 mg/day Placebo Seroxat/Paxil (20-60 mg/day) Sertraline ( mg/day) Double-blind treatments:

29 Efectin ER in der Langzeittherapie der Generalisierten Angststörung Venlafaxin ER 75–225 mg (n=115) Placebo (n=123) *P  vs Placebo ‡ P<0.001 vs Placebo Week * * ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ * ‡ ‡ BL HAM-A total score (adjusted mean) Gelenberg AJ et al. JAMA 2000;283:3082

30 axonale Präsynapse postsynaptisches Neuron S Serotonin-Transporter (SERT) 5-HT2 5-HT1 5-HT1A 5-HT3-7 somato-dendritische Synapse 5-HT1 Serotonerge Transmission

31 S S P P P P P P HOOC NH 2 extrazellulär intrazellulär Re-uptake Transporter

32 Lesch et al. 2008

33 Avshalom Caspi and Terrie E. Moffitt Nature Reviews Neuroscience 7,

34 5HT 1A receptor CNSforum.com

35 Knock-out von 5HT 1A Wild-type control Noradrenergic, GABAergic glutamatergic, and peptidergic neurocircuits Anxiety-related and antidepressant-like behavior 5HT 1A receptor knockout 5HT 1A 5HT 1B 5HTT 5HT 1A 5HT 2C 5HT 5HTT 5HT

36 The GABA receptor

37

38 GABAA receptor composition and location of GABA/benzodiazepine-binding sites Biochemical Society Transactions Biochem. Soc. Trans. (2006) 34, Biochemical Society Transactions Biochem. Soc. Trans. (2006) 34,

39 Fritschy, J.M. and Möhler, H. J. Comp. Neurol. 359, 154–194 (1995) GABA(a)-receptor heterogeneity in the adult rat brain: differential regional and cellular distribution of seven major subunits.

40 GABAA structural variations Sigel et al., 2006

41 Freisetzung und Wiederaufnahme von GABA

42 GABA Wiederaufnahme Hemmer GABA Transporter

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44

45 Neue Therapie - Cannabinoide -

46 Role for prefrontal cortex CB1 receptors in the extinction of fear memory. Local injection of CB1 agonists of the mPFC reduced fear-potentiated startle

47

48 Image courtesy of University of Michigan Health System)

49 Oxcytocin Placebo Oxcytocin

50

51 Kognitive Verhaltenstherpie - mehrere Komponenten Informationsvermittlung/Psychoedukation Konfrontation mit angstauslösenden Situtationen Therapeutisches Gespräch über angstbezogene Gedanken Therapeutische Hausaufgaben

52 Odds ratios and statistical tests of the acute treatment response to CBT versus placebo for the identified studies

53 COGNITIVE-BEHAVIORAL THERAPY FOR ADULT ANXIETY DISORDERS: A META-ANALYSIS OF RANDOMIZED PLACEBO-CONTROLLED TRIALS Stefan G. Hofmann, Ph.D.1 and Jasper A. J. Smits, Ph.D.2

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55 Diskussionspunkte - Angsterkrankungen Häufigkeit Neuroanatomie – welche Hirnregionen sind betroffen? Neurotransmitter – welche sind am wichtigsten? Neue Therapieverfahren – welche Ansätze gibt es?

56 Herzlichen Dank für die Aufmerksamkeit


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