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1M. Kresken Pharmakokinetik II. 2M. Kresken Die Substanzverteilung ist abhängig von: 1.Organismus –der Durchblutung der Organe und Gewebe –der Durchlässigkeit.

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Präsentation zum Thema: "1M. Kresken Pharmakokinetik II. 2M. Kresken Die Substanzverteilung ist abhängig von: 1.Organismus –der Durchblutung der Organe und Gewebe –der Durchlässigkeit."—  Präsentation transkript:

1 1M. Kresken Pharmakokinetik II

2 2M. Kresken Die Substanzverteilung ist abhängig von: 1.Organismus –der Durchblutung der Organe und Gewebe –der Durchlässigkeit der Membranen –der pH-Differenz von Plasma und Gewebe 2.Stoffeigenschaften –der Molekülgröße –der Bindung an Plasma- und Gewebeproteine –der Löslichkeit und chemischen Eigenschaften

3 3M. Kresken Mittlere Durchblutung bei Erwachsenen OrganGewicht (kg)Durchblutung (ml/min) Nieren0, Leber1, Myokard*0,3250 Gehirn1,4780 Haut4400 Skelettmuskulatur30900 *Herzmuskulatur

4 4M. Kresken Verteilungsräume Intrazellularraum (~75% des KG) –intrazelluläre Flüssigkeit –feste Zellbestandteile Extrazellularraum (~25% des KG) –Plasmawasser (intravasale Flüssigkeit, ~4% des KG) –interstitieller Raum (~16-20%) leicht diffusible Flüssigkeit im Interstitium schwer diffusible Flüssigkeit im dichten Bindgewebe von Haut, Muskel, Knorpel und Knochen –transzelluläre Flüssigkeit (~1,5% des KG, z. B. Liquor cerebrospinalis, Kammerwasser, Flüssigkeiten in Körperhöhlen und Hohlorganen)

5 5M. Kresken Verteilungsräume Der Wasserraum des menschlichen Körpers entspricht in etwa 60% des Körpergewichts. Bei einem 70 kg schweren Menschen sind dies: –28 Liter intrazelluläre Flüssigkeit –3 Liter Plasmawasser (Blutplasma) –11 Liter Flüssigkeit im interstitiellen Raum –<1 Liter transzelluläre Flüssigkeit

6 6M. Kresken Verteilungsräume des Organismus Gesamtkörperwasser Extrazellular- raum Intrazellular- raum Feste Zell- bestandteile Intrazelluläre Flüssigkeit Plasma- wasser Interstitieller Raum Transzelluläre Flüssigkeit

7 7M. Kresken Verteilung Abhängig vom Kapillaraufbau –Leichter Austausch, wo das Kapillarendothel Poren aufweist (z. B. Leber, Pankreas) –Erheblich eingeschränkt, wo sich auf den Kapillaren zusätzlich Zellen befinden (Hirnkapillaren, Blut-Hirn- Schranke) Lipidlösliche Stoffe können die Blut-Hirn-Schranke gut, lipidunlösliche dagegen schlecht überwinden Bei entzündlichen Prozessen nimmt die Permeabilität zu ABC-Transporter Gute Penetration von lipophilen Substanzen in den intrazellulären Raum

8 8M. Kresken Verteilung von Pharmaka im Körper WirkstoffEigenschaft Vorrangiges Kompartiment Kompartiment- volumen (l/kg) Ethanol Wasserlöslich mit niedrigem Molekulargewicht Gesamt- körperwasser 0,6 Mannit Wasserlöslich mit mittlerem Molekulargewicht Extrazellulär- flüssigkeit 0,2 Plasmaersatz- mittel MakromolekularPlasma0,04 FluoridionenAffinität zu Ca 2+ Knochen0,07

9 9M. Kresken Eiweißbindung Plasma-, Gewebe-, Erythrozytenproteine Ionen-, Wasserstoffbrücken-, Dipol-Dipol-Bindungen, hydrophobe Wechselwirkungen für körperfremde Stoffe relativ unspezifisch Plasmaproteine (Glyko-, Lipo-, Metalloproteine) –60-80 g/L –Albumin (60%) - hat zwei Bindungsstellen –Saures α 1 - Glykoprotein – transportiert einige basische Arzneistoffe –Globuline (40%) α 1 -, α 2 -, β- und γ-Globulin transportieren körpereigene Stoffe Stärke der Bindung abhängig von der Affinitätskonstante

10 10M. Kresken Eiweißbindung Abhängig vom pH-Wert des Plasmas sowie dem Lebensalter Beim Neugeborenen (vor allem Frühgeborenen) geringer als beim Erwachsenen Der gebundene Anteil eines Pharmakons kann nicht diffundieren und unterliegt in der Regel auch nicht der Biotransformation und Ausscheidung. Nur die freie Form – von Ausnahmen abgesehen – gelangt an die eigentlichen Wirkorte.

11 11M. Kresken Einfluss der Proteinbindung auf die Verteilung eines Arzneimittels Plasma Protein- Gebundener Wirkstoff Gewebe/Wirkort Protein- Gebundener Wirkstoff Freier Wirkstoff Freier Wirkstoff

12 12M. Kresken Eiweißbindung Der gebundene Anteil stellt die Speicherform dar, aus der bei einer Konzentrationserniedrigung der freien Form (z. B. durch Biotransformation und Ausscheidung) zur Wiederherstellung des Gleichgewichts (innerhalb von Millisekunden) Pharmakonmoleküle freigesetzt werden. Konkurrenz um Bindungsstellen

13 13M. Kresken Spezielle Verteilungsvorgänge Entero-hepatischer Kreislauf, entero-gastraler Kreislauf Übertritt von Pharmaka in den Speichel (enthält nahezu keine Eiweiße) Plazenta gut durchlässig Muttermilch (niedrigerer pH-Wert & höherer Fettgehalt als im Plasma)

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15 15M. Kresken Biotransformation Umwandlung von lipophilen in hydrophilere, leichter ausscheidbare Stoffe –Körperfremde Wirkstoffe (Xenobiotika) –Körpereigene Wirkstoffe Erfolgt vor allem in der Leber und (meist) untergeordnet in anderen Organen (z. B. Darm, Niere, Lunge, Milz, Muskulatur, Haut oder Blut) Strukturgebundene (hauptsächlich in den Membranen des endoplasmatischen Retikulums) und lösliche Enzyme Darmflora

16 16M. Kresken Biotransformation Phase-I-Reaktion Arzneistoff Phase-II-Reaktion Phase-I- Metabolit Phase-II- Metabolit Oxidation Reduktion Hydrolyse Decarboxylierung Konjugation mit akt. Glucuronsäure akt. Schwefelsäure Akt. essigsäure Aminosäuren u.a.

17 17M. Kresken Cytochrom-P450-Enzyme BezeichnungSubstrate (Auswahl)Variabilität CYP1A2Theophyllin, VerapamilInduktion CYP2A6Nicotin CYP2B6CyclophosphamidInduktion CYP2C9Ibuprofen, Warfaringenetisch CYP2C19Diazepam, Omeprazolgenetisch CYP2D6Codein, Propafenongenetisch CYP2E1EthanolInduktion CYP3A4* Ciclosporin, Coffein, Rifampicin, Tacrolimus Induktion *kommt bei Frauen in etwa doppelt so großer Menge in der Leber vor

18 18M. Kresken First-pass-Effekt

19 19M. Kresken Biotoxifizierung Giftung anstatt Entgiftung Metabolit toxischer als die Ausgangssubstanz Angriff auf die DNA - genotoxische Effekte (Karzinogenese, mutagene oder teratogene Wirkungen) Angriff auf die andere Makromoleküle - zytotoxische Effekte (Sensibilisierung gegen chemisch veränderte Proteine, Zelluntergänge und Nekrosen) Leber und Nieren besonders betroffen Toxische Metabolite treten insbesondere dann auf, wenn infolge von (zu) hohen Dosen die Kapazität der Biotransformationsreaktionen zu untoxischen Abbauprodukten nicht mehr ausreicht.

20 20M. Kresken Prodrugs Substanze, die selbst biologisch wenig aktiv sind, aber im Organismus in eine aktive Form umgewandelt werden. –Verbesserung des Geschmacks –Erhöhung der Wasserlöslichkeit (zur i.v. Injektion) –Steigerung der Resorptionsquote –Wirkungsverlängerung –Wirkungsselektivität –Geringere systemische Nebenwirkungen

21 21M. Kresken Ausscheidung Intestinal (mit den Fäces) Hepatisch (mit den Fäzes) Renal (mit dem Urin) Pulmonal (mit der Ausatmungsluft) Über die Haut

22 22M. Kresken Renale Ausscheidung Schnelligkeit und Ausmaß sind abhängig von der: glomerulären Filtration tubulären Rückresorption tubulären Sekretion

23 23M. Kresken Aufbau eines Nephrons (funktionelle Untereinheit der Niere) Glomerulum = Nierenkörperchen Tubulus = Nierenkanälchen

24 24M. Kresken Glomeruläre Filtration an Eiweiß gebundene Wirkstoffe werden nicht filtriert Steigerung der Filtrationsrate bei Bluthochdruck Cave Hypoproteinämie

25 25M. Kresken Tubuläre Rückresorption kommt durch den Konzentrationsanstieg im Harn infolge der Rückresorption von Wasser in den Nierentubuli zustande zumeist ein passiver Diffusionsprozess, der von den Löslichkeitseigenschaften sowie dem Ladungszustand des Pharmakons abhängt Erfolgt vorwiegend im proximalen Tubulussystem Starke Rückresorption von lipophilen Substanzen Schwache Basen werden bei Erniedrigung, schwache Säuren bei Erhöhung des pH-Wertes stärker ausgeschieden (Überführung in die wasserlösliche Salzform).

26 26M. Kresken Tubuläre Sekretion aktiver Prozess durch Carrier in den Zellen der proximalen Tubuli Zahlreiche organische Säuren, aber auch Basen können sezerniert werden Die einzelnen Substanzen können sich gegenseitig in ihrem Transport hemmen.

27 27 Renale Transport- prozesse für anionische und kationische Arzneistoffe M. Kresken

28 28M. Kresken Ausscheidung über den Gastrointestinaltrakt Möglichkeit, dass ein in Enterozyten aufgenommener Wirkstoff (oder seine Metabolite) wieder in das Darmlumen zurücktransportiert und mit dem Stuhl ausgeschieden wird. Hepatisch, d.h. mit der Galle werden vor allem Stoffe mit einem Molekulargewicht >500 ausgeschieden Ausscheidung durch ABC Transporter Rückresorption durch entero-hepatischen Kreislauf


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