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Tips und Tricks aus der Dysplasiesprechstunde H. Kölbl Universitätklinik für Geburtshilfe und Frauenkrankheiten Johannes-Gutenberg-Universät Mainz www.klinik.uni-mainz.de/frauen.

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1 Tips und Tricks aus der Dysplasiesprechstunde H. Kölbl Universitätklinik für Geburtshilfe und Frauenkrankheiten Johannes-Gutenberg-Universät Mainz European Traiing Center

2 Inzidenz des Zervixkarzinoms in Deutschland seit Screening-Einführung 1971 Nach §25 Abs. 2 SGB V haben alle Frauen ab dem 20. LJ. einmal jährlich Anspruch auf ein Zervixkarzinom-Screening Inzidenzrate von 40,5 / (1971) auf 11,2 / (1996) Mortalität sank in den letzten 15 Jahren um 40 % Aber:weiterhin 7000 Neuerkrankungen knapp 2000 Todesfälle pro Jahr

3 Aktuelle Probleme Screeningfrequenz Qualitätsmanagement –Zertifizierung des Labors Finanzierung von Screening-Programmen Kolposkopie HPV Neue Technologien

4 Warum überhaupt Dysplasiesprechstunden ? oder: Was kann eine Dysplasiesprechstunde leisten ? „Qualitätssicherung in der operativen Gynäkologie“, Schriftreihe Bundesm. Ges., Band 98, 1994: Beispiel Zervixchirurgie : 44 Projektkliniken (NRW): Pat. Präoperativ (in Klinik): 18,8 % Kolposkopie, 19,7 % Zytologie 68, 9 % (Abrasiones,PE, Konisatioen): Kein pathologischer Befund 21,5 % (1994), 31,8 % (1995) (nur Konisationen): kein pathologischer Befund Durchschnitt aller Kliniken: 26,2 % (0-66,7 %) : keine Pathologie !

5 Warum überhaupt Dysplasiesprechstunden ? oder: Was kann eine Dysplasiesprechstunde leisten ? Vergleichsgruppe Dysplasiesprechstunde (n=1246): Differentialkolposkopie prä-OP 98 % abnorme T-Zone, Sensitivität der kolposk.gest. Zyto: 86 %, Punctum max. in 86 % getroffen, Kombination Kolpo.+ Zyto diagnostiziert die ektozervikale CIN in 98 % Dysplasiesprechstunde Lüneburg (Konisationen , n= 1591 : in 1,4 % keine Dysplasie

6 Progressionstendenzen der CIN Östor et al, 1993

7 Kolposkopie u. Krebsfrüherkennung

8 Warum dann so wenig Akzeptanz ?? Zu hoher Zeitbedarf ? Zu hoher Aufwand / Kosten ? Mangelnde Ausbildung in Kliniken ? Mangelnde Entlohnung in der Praxis ?  EBM ( D ) : keine adäquate Abbildung !  Frankreich : ca. 200 Eur.  USA : 400 – 600 $

9 ?? Folgen ?? Unnötige Operationen („Diagnostische Konisation“) Unnötige Kosten Nihil nocere  Spätfolgen  Frühgeburten, Vorz. BS, Stenosen  Handlungsbedarf !!

10 Geschichte der Kolposkopie Hans Hinselmann ( ) 1925: Entwicklung des 1. Kolposkops (aus Leitz- Mikroskop) (damals (vor dem Pap-Abstrich) galten Karzinome < 4 cm als Frühformen des Cx- NPL) 1936: Schillersche Jodprobe 1938: Erweiterte Kolposkopie ( Essigsäure, Jodlösung ) Leitzsche Präparierlupe mit Stativ, 1930 Vergr. 3,5 fach, 7 fach, 10,5 fach

11 Geschichte der Kolposkopie 20er Jahre: Österreich „Demarkationszone“ - Kermauner „Inzipientes Karzinom“ - Schiller 30er Jahre: 1.Kolposkopiesprechstunden in Jena (Mestwert) u. Zürich ( Wespi ). Jodprobe als Screening, Schillersche Abschabung - Nomenklaturstreit kolposkopische Befunde vs. Pathologische Begriffe (z.B. Metaplasie) : Gründung der Arbeitsgemeinschaft „Cervix uteri“ (Wiesbaden),heute AG f. Zervixpathologie u. Kolposkopie

12 Der „Vater“ der Zytologie George N. Papanicolaou (1883 – 1962)

13 Aktuelle Situation der Krebsvorsorge des Zervixkarzinoms in Deutschland Nach §25 Abs. 2 SGB V haben alle Frauen ab dem 20. LJ. 1xjährlich Anspruch auf ein Zervixkarzinom-Screening Proaktives systematisches Screening (opportunistisch) Teilnehmerrate ca. 50% der GKV jährlich (über 60 Jähr. <20%) Abnahme 90% durch Gynäkologen, 10% Hausarzt Musterung durch zytolog. Assistenten ca. 7 min auffällige, unklare Befunde sowie ca. 10% unauffällige Befunde Nachmusterung durch Arzt 1995 Ausgabe von 1,4 Milliarden DM für Früherkennung

14 Konventioneller Pap Test

15 ThinPrep ® Pap Test ThinPrep ® Pap Test von der FDA Mai 1996 zugelassen

16 Aufgrund der Datenlage kann derzeit keine Empfehlung zu Dünnschichttests außerhalb von Studien gegeben werden Es fehlt EBM-Nachweis des klinischen Nutzens für Patienten 100€ für Privatversicherte oder IGEL-Leist. Falsch pos. Egebnisse führen zu weiteren Untersuchungen Zuverlässige Informationen über Verbesserung der Testgenauigkeit beim konventionellen Pap-Test: -geeignete Abstrichinstrumente -Rückmeldung über Abstrichqual. -Senkung der Entnahmefehler Fazit

17 Aufgaben der Kolposkopie Frühdiagnose der Vor- und Frühstadien Differenzierung der gutartigen Gefäß- und Epithelveränderungen an Zervix, Vagina und Vulva Verlaufs- und Therapiekontrolle Abgrenzung normales von abnormalem Epithel Erstabschätzung viraler Infektionen (HPV)

18 Dysplasiesprechstunde – Grundausstattung – Specula, Zangen, Pinzetten, Zervixspreizer

19 Dysplasiesprechstunde – Grundausstattung – Lösungen Essigsäure 3 / 5 %, Schiller´sche Jodlösung, Natriumbisulfit, Toulidinblau

20 Dysplasiesprechstunde – Grundausstattung – Zytologiematerial / Mikrobiologie / HPV

21 Dysplasiesprechstunde – Grundausstattung – Histologische Sicherung Stanzen, Biopsiezangen, ECC,Lokalanästhesie Nahtmaterial, Blutstillung (Fecl³), Tamponaden

22 Dysplasiesprechstunde – Untersuchungsgang - Anamnese Untersuchung am besten mittzyklisch Inspektion / Palpation Vulva (!) Pap-Abstrich ( Ekto-/Endozervix) : TZ ! HPV- Abstrich Essigsäure ( 1-2 Min. einwirken lassen!) ggf. Schiller´sche Jodprobe Kolposkopisch gesteuerte PE („Target Biopsie“) Blutstillung: Fe³Cl, Tabotamp Bild-/ Befunddokumentation (  Verlaufskontrolle!) Besprechung  Realistischer Zeitaufwand: 20 Min.

23 Die Essigprobe 1 Normales Epithel: Licht wird vom Stratum vasculare reflektiert Dysplastisches Epithel: Nach Essig reflektiert das Epithel, die Gefäßschicht wird nicht erreicht

24 Die Essigprobe 2 Dynamische Untersuchung !  je schneller weiß  je intensiver weiß  je länger anhaltend  DESTO SUSPEKTER CIN 1 CIN 3

25 Die Jodprobe Von Schiller 1928 entdeckt jodhaltige Lösung färbt glykogenhaltige (gesunde / reife) Plattenepithelien an (Iod 5,0g, Kaliumjodid 10,0 g )

26 Grundlagen der Kolposkopie Kolposkopische Begriffe

27 Kolposkopische Nomenklatur im Wandel der Zeit Hinselmann Hinselmann defínierte die Begriffe: Leukoplakie Grund (Leukoplakiegrund  Punktierung) Felderung  Mosaik  „Matrixbezirke“  „Mutterboden“ für Cx.-Ca. Entstehung

28 Kolposkopische Nomenklatur im Wandel der Zeit Weltkongreß 1978

29 Kolposkopische Nomenklatur im Wandel der Zeit Rom -

30 Kolposkopische Nomenklatur im Wandel der Zeit Weltkongreß 2002

31 Kolposkopische Nomenklatur im Wandel der Zeit - Deutschsprachiger Raum, aktuell -

32 Grundlagen der Kolposkopie Physiologische und nicht dysplastische Veränderungen  Originäres Plattenepithel  Ektopie  Metaplasie  Ovula nabothii  Polyp  Transformationszone (TZ) (Platten/Adenoepitheliale) Übergangszone (ÜZ)

33 Kolposkopie der Dysplasien Grundbegriffe Essigweißes Epithel Mosaik Punktierung Leukoplakie Atypische Gefäße

34 Kolposkopie der Dysplasien Essigweißes Epithel Essigsäure  Aufquellen der Zytokeratinfilamente Gradingkriterien: 1)Farbe : Weiß vs. Opak (je schneller, je intensiver, je länger  desto suspekter 2)Oberflächenbeschaffenheit 3)Gefäßabstand 4)Jodaufnahme

35 Kolposkopie der Dysplasien Mosaik Mosaik ( „Felderung“) Atypisches Epithel wächst blockartig in die Zervixdrüsen der Transformationzone ein. Durchscheinen des Gefäßstromas zwischen den Epithelblöcken Zartes Mosaik: Im Niveau bei Metaplasie und Entzündung Grobes Mosaik: Oft mit Niveauunterschied; bei CIN

36 Kolposkopie der Dysplasien Punktierung Tangential angeschnittene Kapillarschlingen scheinen durch Zarte Punktierung: Häufig bei Entzündungen Grobe Punktierung („Grund“) : Suspekt auf Dysplasie

37 Kolposkopie der Dysplasien Leukoplakien Leukoplakie („weißer Fleck“) Mit bloßem Auge erkennbare Hyperkeratose Definitionsgemäß VOR Essiganwendung

38 Kolposkopie der Dysplasien Atypische Gefäße Bizarr „Korkenzieherartig“ Kaliberschwankungen Gefäßabbrüche Suspekt auf Dysplasie / Ca.

39 Zusätzliche Dysplasiekriterien ( nach A.Schneider) „Inner border“ : Unterschiedliche Weißfärbung innerhalb einer Läsion Wallartige Drüsen: Erhabene Drüsenausführungsgänge Zungenphänomen ( „Ridge Sign“): Dysplasieareal ragt zungenförmig in das Drüsenepithel Bergrückenphänomen:Dysplasie ragt über das Niveau empor

40 „Ridge-Sign“ / „ Inner Border“ Inner border“ : Unterschiedliche Weißfärbung Zungenphänomen ( „Ridge Sign“):

41 CIN Zytologie / Histologie München II Nomenklatur Separate Abstriche: Ekto- / Endozervix ( möglichst Endo-Brush) – sofort fixieren Evtl. HPV „Target Biopsie“ aus punctum maximum Endocervikal- Cürettage bei Typ 3 TZ

42 CIN - Therapie Destruktion – Laser Benigne Befunde :  Papillom, symptom. Ektopie … CIN 1 / CIN 2  Wenn ektozervikal, TZ vollständig einsehbar  Nur nach Biopsie !  kooperative Pat. / Verlaufskontrollen !

43 CIN - Therapie Resektion Methode: Laser, Skalpell, HF- Chirurgie (LOOP, LLETZ) Indikationen:  CIN 1 / 2 persistierend, ( ca. 2 Jahre ) v.a. mit endozervikaler Ausdehnung,  CIN 2 endozervikal  CIN 3  Glanduläre Läsionen : CGIN

44 CIN Nachsorge In sano : Kolp. / Zyto nach 3 Mon., dann 6 mtl. Non in sano :  Ektocervix: Kolpo./Zyto. 3 mtl.  Persistenz / Progression: Destruktion bzw. Exzision  Endozervix: Kolpo.(Zervixspreizer !) / Endo-Brush/ ECC  Persistenz : Re-Koni

45 Dysplasien und Schwangerschaft HÄUFIGKEIT VON AUFFÄLLIGEN PAP-ABSTRICHEN in der Schwangerschaft Hacker :(1982)0,6 – 3,6 % Campion:(1983)~ 5 % Kaminsky:(1992)~ 7 % Ueki et al.(1995) ~ 2% Melsheimer:(1993)~ 1 % Palle et al.: (2000)~ 5 % Häufigkeit der invasiven Karzinome: ~ 0,05 % aller Schwangerschaften d.h. für Deutschland bei ca Geburten/anno etwa 400 Schwangere/anno mit invasiven Zervixkarzinomen

46 Physiologische Veränderungen der Cervix uteri in der Schwangerschaft Zunahme der Zahl und Größe der Blut –und Lymphgefäße Hyperämie des Stromas Proliferation der endocervikalen Drüsenzellen Dezidualisierung des Stromas bis hin zu Deziduapolypen Vertiefung der endozervikalen Krypten Erhöhte Verletzlichkeit der endozervikalen Schleimhaut  erschwerte Diagnostik  Hohes Blutungsrisiko

47 SPONTANE REGRESSIONSRATEN VON CIN NACH VAGINALER ENTBINDUNG Kiguchi et al ( 1981)53 % Yoonesi et al.( 1982)36% Siddiqui et al.( 2001)63% Ahdoot et al.( 1998)60% Palle et al.(2000) 25% Coppola et al.( 1997)12%

48 Behandlung von CIN in grav. mittels Schlingenkonisation Erfolg vs.Risiken Ränder in 40% positiv !! Robinson W, Webb S: Gynecol Oncol 1997: 64 :

49 KONSERVATIVES MANAGEMENT VON CARCINOMA IN SITU 26 Pat, alle histologisch gesichertes CIS der Portio beide Pat. nach radikaler OP derzeit rezidiv-frei Coppola A, Sorosky J et al.: Gynecol Oncol 1997; 67 :

50 Warum dann überhaupt Abstrich – Kontrollen ? 73 Patientinnen mit Zervixkarzinom während der Schwangerschaft : oder bis 6 Monate postpartum Rezidivrate bei Sectio:14 % Rezidivrate bei vag. Entbindung: 59 % Multivarianz: Stärkster prädiktiver Wert bzgl. Rezidiv war die vaginale Entbindung[odds ratio 6,3] Cervical cancer diagnosed shortly after pregnancy: Prognostic variables and delivery routes Sood AK, Sorosky JI, Mayr N, Anderson B et al. Obstet Gynecol 2000; 95:

51 Dysplasien in der Schwangerschaft Empfehlungen: Auffällige Abstriche sind in der Gravidität selten Zytologie und Kolposkopie sind zwingend zu fordern Diagnostikum der Wahl ist die kolposkopisch gesteuerte Biopsie und sollte möglichst immer erfolgen Ziel: Sichere Differenzierung zw. Dysplasie und Ca. CIN in graviditate sollte konservativ behandelt werden, 8 - wöchentliche Kolpo.+ Zytologie Die Therapie sollte nach Abschluß des Wochenbettes erfolgen

52 Gehört zur Familie der Papovaviridae Über 200 verschiedene Genotypen Phylogenetisch gut konserviert Zirkulierendes dsDNA Genom (7,000–8,000 Bp) Kapsid ohne Hülle aus 72 pentavalenten Kapsomeren PapillomaVirus Syrjänen and Syrjänen. Papillomavirus infections in human pathology. Wiley & Sons, Chichester; p.11–46.

53 Was ist HPV? HPV = Humanes Papilloma Virus –High risk 16,18,26,31,33,35,39,45,51,52,53,56,58,59,66,68,72, 82 –HPV 16 Europa –HPV 45 Westafrika –HPV 39 Zentral-, Südafrika Veränderungen an Haut und Schleimhäuten (Hände, Füße, Genitalbereich, …….) Davon etwa 30 - anogenitale Läsionen

54 HPV-Infektion und Zervixkarzinom Die HPV-Infektion mit HR-Typen ist als einziger direkter kausaler Faktor für das Zervixkarzinom anerkannt. In fast allen Zervixkarzinomen (>99,7%) ist HPV-DNA der HR-Typen nachweisbar. (Walboomers J.M.M., et al. Journal of Pathology 1999, 189:12-19) Damit sich aber ein Karzinom entwickelt, müssen weitere Faktoren eine Rolle spielen (u. a. Immunstatus, erbliche Prädisposition, Zigaretten rauchen). Nur eine persistierende HPV-Infektion führt zu einem Zervixkarzinom. Je länger eine HPV-Infektion besteht, um so höher ist die Wahrscheinlichkeit, dass sich ein Karzinom entwickelt.

55 Über 50% der Frauen machen in ihrem Leben eine HPV- Infektion durch, in über 80% der Fälle ist das Virus nur vorübergehend nachweisbar. Bei ca. 20% der infizierten Frauen kommt es zu einer persistierenden Infektion, aber nur in 10% zu zytologisch erkennbaren Zellveränderungen. Die Präsenz von HPV-DNA der HR-Typen identifiziert sowohl bereits erkrankte Frauen als auch solche mit Risiko zur Entwicklung der Erkrankung. negatives high-risk HPV-Testergebnis und negat. PAP- Test bedeuten sicher kein Ca.-Risiko. Der negative Vorhersagewert ist größer als 99,9%. (Sherman M.E. et al., Journal of the National Cancer Institute, 2003;95:46- 52) HPV-Infektion und Zervixkarzinom 2

56 Indikation zum HPV-Nachweis Frauen im Rahmen des Krebsfrüherkennungs-Screenings zusätzlich zur Zytologie Frauen im Rahmen des Krebsfrüherkennungs-Screenings zusätzlich zur Zytologie Patientinnen, mit unklaren zytologischen Befunden zur Triage (Pap Gruppe IIW und III) Patientinnen, mit unklaren zytologischen Befunden zur Triage (Pap Gruppe IIW und III) Patientinnen mit leichtgradigen und mittelgradigen Präkanzerosen zur Vorhersage von Regression, Persistenz oder Progression (Pap Gruppe IIID) Patientinnen mit leichtgradigen und mittelgradigen Präkanzerosen zur Vorhersage von Regression, Persistenz oder Progression (Pap Gruppe IIID) Patientinnen nach Behandlung von CIN (Dysplasien) und Zervixkarzinomen Patientinnen nach Behandlung von CIN (Dysplasien) und Zervixkarzinomen Weissenbacher et al. Leitlinien der DGGG April 2003

57 Humanes Papilloma Virus: Krankheiten der Schleimhaut 1. Wieland et al. Papillomaviruses in human pathology: Epidemiology, pathogenesis and oncogenic role. In: Gross, Barasso Eds Human papillomavirus. infection: A clinical atlas. Ullstein-Mosby; p.1– Von Krogh. Eur J Dermatol 2001; 11:598– Munoz et al. N Engl J Med 2003;348:518–527 HPV 6, 11 Low risk >90% aller Kondylome Laryngeale Papillomatose, Condyloma accuminata, Buschke-Loewenstein Tumor HPV 16,18 High risk >70% der Zervixkarzinome Flachwarzen, Bowens D. Dysplasie u. Karzinom d. Zervix, Karzinome der Vulva und Vagina, des Penis und Anus

58 Übertragung von Papilloma Virus Hauptsächlich durch Kontakt mit der Schleimhaut des Genitalbereichs 1,2 Perinatal 3 Andere 4 –Infizierte Materialien –Digital 1. Winer et al. AJE 2003;157:218– Giles CMAJ 2003;168: Handsfield. Am J Med 1997;102:16– Strauss et al. Sex Trans Infect 2002;78:135–138.

59 HPV und Zervikalkarzinom Weltweit: – neue Fälle/Jahr – Todesfälle/Jahr Deutschland: – 7000 Neuerkrankungen/Jahr – 2000 Todesfälle/Jahr Inzidenz :ca.15 bis 45/

60 Recommendation % Regularly screened Cervical Cancer Mortality /100,000 4 (0-64 yrs) Cervical Cancer Incidence / 100,000 4 (0-64 yrs) Age Range (Years) Intervals Belgium Denmark England to Finland France Germany Italy Netherlands Spain 2, to Sweden Switzerland * van Ballegooijen et al. Eur J Cancer 2000; 36:2177– Anttila et al. Br J Cancer 2004;91:935– Luengo Matos et al. Aten Primaria 2004;33:229– Ferlay et al. editors. Globocan 2002: Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide, version 2.0 IARC Cancer-Base No.5. Lyon. IARC Press, Schweizerische Ärtzezeitung 2004, 85: ) * Personal Communication Dr Richter Screening Programme in Europa und Mortalität an Zervixkarzinom

61 Früherer Beginn der Sexualität in Europa 1. Bozon, M. Population et Sociétés 2003; 391:1–4. 2. Currie C, Roberts C, Morgan A, et al. Young people's health in context, Health Behaviour in School-aged Children (HSBC) study: international report from the 2001/2002 survey. Health Policy for Children and Adolescents, No. 4. p.153– –40% der 15 jährigen Mädchen sind sexuell aktiv Alter bei erstem Geschlechtsverkehr

62 Papilloma Virus Infektion bei jungen Frauen Gesamtzahl d.HPV Onkogene HPV Warzen verursachende HPV Alter Prävalenzraten von HPV Infektionen (%) 20% Where PV = PapillomaVirus. 1. Koutsky. Am J Med1997;102:3–8. 2. Jacobs et al. Int J Cancer 2000;87:221–227. Vorkommen von PapillomaViruses bei zytomorphologisch normalen Abstrichen bei 3305 Frauen abhängig vom Alter (Niederlande )

63 Die Rolle der Kofaktoren in der Entwicklung des Zervixkarzinoms HPV Genotypen HPV Varianten Viruslast Virale Integration Sexualverhalten (+) Hygiene (+) Kondome (-) Zirkumzision (-) Rauchen (+) Zahl der Schwangersch. (+) Ovulationsh. (+) HIV (+) Andere sexuell übertr. Erkrank. (+) 1. Castellsague et al. J Natl Cancer Inst Monogr 2003;31:20– Castellsague et al. Virus Res 2002;89:191– Castellsague et al. N Engl J Med 2002;346:1105–1112. HPV INFEKTION CIN 1 LSIL CIN2/3 HSIL INVASIVES KARZINOM NORMAL

64 Von der Infektion zum Karzinom Innerhalb eines Jahres 10 Jahre und mehr Bis fünf Jahre später Beginnende Papilloma- Virus infection Persistierende Infektion CIN 1 LSIL CIN 2/3 HSIL Zervix karzinom Adapted from Syrjänen and Syrjänen, In: Papillomavirus infections in human pathology. Wiley & Sons, Chichester; 2000.p CIN = cervical intraepithelial neoplasia; HPV = human PapillomaVirus; HSIL = high grade squamous intraepithelial neoplasia; LSIL = low-grade squamous intraepithelial neoplasia. 1. Clifford et al. Int Papillomavirus Conference Ferlay et al. Globocan 2002 (EU + Norway, Switzerland + Iceland) Fälle Tote (Europa 2002) 2 ~20% enthalten onkogen. HPV Typen 1 Papilloma Virus Infektion 90%

65 Sanofi Pasteur MSD/Merck & Co.’s quadrivalenter Papilloma Virus Impfstoff Where HPV = human PapillomaVirus. 1. Munoz et al. N Engl J Med 2003;348:518– Clifford et al. International Papillomavirus Conference Liaw et al. Journal of the National Cancer Institute, Vol. 91, No. 11, June 2, 1999; 4. Isacson et al. Cancer Research, Vol. 56, February 15, 1996, ; 5.Fuchs et al. Cancer Cells 5,1987, 297; 6.Von Krogh. Eur J Dermatol 2001;11:598–603. Quadrivalent HPV (types 6, 11, 16, 18) L1 VLP Impfstoff  Für –70% aller CIN 2/3 und Zervixkarzinom Fälle 1 –34% aller LSIL/CIN1 Fälle 2,3,4,5 –90% aller Genitalwarzen 6 VLPs in S. cerevisiae gezüchtet –Yeast-derived vaccines (z.B. Hepatitis B) Adjuvant –Aluminium Hydroxyphosphatesulfat

66 zur Diskussion: Frauen und Männer impfen Ab welchem Alter Wie oft Screening nach Impfung Gibt es Selektionen nach Impfung Kreuzimmunität

67 Publizierte Phase II Studien A controlled trial of human papillomavirus type 16 vaccine Koutsky et al. N Engl J Med 2002; 347: Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young woman: a randomised controlled trial Harper et al. Lancet 2004; 364: Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6,11,16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: a randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter phase II efficacy trial Villa et al. Lancet Oncol 2005; 5: 271-8

68 HPV-VakzineHPV16 (Merck Lab.) HPV16/18 (GSK) HPV6,11,16,18 (SP-MSD) Quelle Koutsky L et al., NEJM 2002;347:1645 Harper DM et al., Lancet 2004; 364:1757 Villa LL et al., Lancet Oncology 2005; 6:271 Verum : Placebo768 : : : 275 Alter in Jahren Follow-up ,4 Monate /27 Monate Monate Schutz: chron. HPV-Infektion 100 % 89% Schutz : zytolog. Atypien nicht angegeben 94%nicht angegeben Schutz vor CIN100 % Schutz vor Genitalwarzen 100 % Studienvergleich

69 26 therapeutische Klinische Studien Santin et al., 2002 Adams et al., 2003 Ferrara & Nonn et al., 2003 CxCa Dendritische Zellen Borysiewicz et al., 1996 Corona Gutierrez et al., 2000 Adams et al., 2001 Kaufmann et al., 2002 Davidson et al., 2003 Baldwin et al., 2003 Smyth et al., 2004 CxCa, CIN VIN, rek. Vakzinia Klencke et al., 2002 Sheets et al., 2003 Garcia et al., 2004 CIN, cervical/anal HSIL DNA Nieland et al., eingereicht CIN CVLP Frazer IH, 1999; Thompson et al., 1999; Lacey et al., 1999 de Jong et al., 2002 Goldstone et al., 2002 Berry and Palefsky, 2003 Hallez et al., 2004 CxCa, CIN, VIN, anal HSIL, rek. Proteine Steller et al., 1998 van Driel et al., 1999 Ressing et al., 2000; Muderspach et al., 2000 CxCa, CIN, VIN Peptide ReferenzErkrankung Vakzine

70 Die Marzy – Studie Machbarkeitsstudie zur möglichen Verbesserung der Früherkennung (Einladungsmodell) PAP konventionell Dünnschicht HPV Kolposkopie

71 ?? Folgen ?? 2 oder: Die optimale Krebsvorsoge im Mutterland der Kolposkopie Nicht Kolposkopie versus Zytologie Sondern : Kolposkopie und Zytologie und Histologie !! Vermeidet unnötige Operationen („Diagnostische Konisation“) und damit vermeidbare Komplikationen und Spätfolgen ( Grav.!) Vermeidet unnötige Kosten Erlaubt frühere Erkennung der Malignome Sollte besser entlohnt werden  Der Anfang ist gemacht !  Infos:

72 Zertifizierung von Dyplasiesprechstunden (AG-CPC der DGGG) Grund- / Aufbau- / Fortgeschrittenenkurse Schriftliche u. Praktische Prüfung  Kolposkopiediplom Facharztstatus, personengebunden Apparative Voraussetzungen der Klinik / Praxis u. Mindestfallzahlen

73 Conclusio 1 HPV Diagnostik – Paradigmenwechsel in der Praevention des Zervixkarzinoms Zytologie – Meriten!!!!! Krasser Unterschied: 1. und 3. Welt

74 Conclusio 2 HPV Infektion = STD Impfung –Impfprogramme – werden alle erfasst werden – Risikogruppen? –Wann? –Wie lange hält Effekt an? –Boost? –Religiöse Überlegungen Werden auch diese Gruppen durch die Impfung erfasst, die sich bis dato dem Zytologie-Screening entzogen haben? Viele HPV-Typen (high- und low-risk) – trotz Kreuzwirksamkeit andere Typen praevalent? –HPV 16,18,32 Europa vs. HPV 49 und 45 Afrika


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