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Interne Bregenz Neue Rekombinante Insuline Rekombinante Insuline in der Therapie des Diabetes mellitus Typ 1 Kurzwirksame Humaninsuline & Verzögerungshumaninsuline.

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Präsentation zum Thema: "Interne Bregenz Neue Rekombinante Insuline Rekombinante Insuline in der Therapie des Diabetes mellitus Typ 1 Kurzwirksame Humaninsuline & Verzögerungshumaninsuline."—  Präsentation transkript:

1 Interne Bregenz Neue Rekombinante Insuline Rekombinante Insuline in der Therapie des Diabetes mellitus Typ 1 Kurzwirksame Humaninsuline & Verzögerungshumaninsuline Kurzwirksame & langwirksame Insulinanaloga Interne Bregenz

2 Interne Bregenz Neue Rekombinante Insuline

3 Interne Bregenz Neue Rekombinante Insuline 4/24/2

4 Interne Bregenz Neue Rekombinante Insuline Zielsetzung für die Entwicklung der Insulinanaloga Bessere Synchronisation der Insulingabe mit der Nahrungsaufnahme Verbesserte glykämische Kontrolle Erweiterung der intensivierten Insulintherapie

5 Interne Bregenz Neue Rekombinante Insuline Diabetes mellitus Typ 1 Störung der Insulinsekretion durch überwiegend immunologisch vermittelte Zerstörung der pankreatischen B-Zellen mit meist absolutem Insulinmangel Max. 10 % aller Patienten mit Diabetes mellitus betreffend Derzeit werden ca Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 in Österr. errechnet.

6 Interne Bregenz Neue Rekombinante Insuline Funktionelle Insulintherapie Standard in der Therapie des Diabetes mellitus Typ 1 Insulingabe nach dem Basis-Bolus-Prinzip: mehrfach tägliche Insulingaben oder kontinuierliche Insulininfusion mittels externer Pumpe

7 Interne Bregenz Neue Rekombinante Insuline Sdf Physiologische Insulinsekretion Tasaka et al., Horm Metab Research 1975, 7:205. Plasma Insulin  U/ml Plasma Glukose mg/dl

8 Interne Bregenz Neue Rekombinante Insuline Funktionelle Insulintherapie... versucht die physiologische glucoseinduzierte Insulinsekretion der ß-Zellen des Pankreas zu imitieren, um Hyper- sowie Hypoglykämien möglichst zu vermeiden.

9 Interne Bregenz Neue Rekombinante Insuline Die Basis-Bolus-Therapie ahmt das physiologische Insulinprofil nach Sdf Insulinprofil (mU/l) Tageszeit schnellwirksames Insulin Basalinsulin Total 10U 12U24U Bolus Basal

10 Interne Bregenz Neue Rekombinante Insuline....bis zu den Fortschritten in der rekombinanten Gentechnologie.... präprandial ein kurzwirksames Normal-/ oder Altinsulin s.c. mit grundsätzlich notwendigem Spritz-Ess- Abstand von 30 Minuten, einem Wirkgipfel erst nach 2 bis 3 Stunden, einer Wirkdauer von 6 bis 8 Stunden

11 Interne Bregenz Neue Rekombinante Insuline 4/54/5

12 Interne Bregenz Neue Rekombinante Insuline kurzwirksame Insulinanaloga Insulin LISPRO Insulin ASPART Insulin GLULISINE Wirkbeginn nach 10 bis 15 Minuten Wirkgipfel nach 1 Stunde Wirkdauer 3 bis 4 Stunden

13 Interne Bregenz Neue Rekombinante Insuline Insulin Lispro Austausch einer Aminosäure in der natürlichen Sequenz der B-Kette, Position B28 und B29 betreffend Lispro kann dadurch in monomerer Form schneller resorbiert werden

14 Interne Bregenz Neue Rekombinante Insuline Insulin Aspart Ersatz von Prolin durch Asparaginsäure an Position 28 der B-Kette nach s. c. Injektion rascher Zerfall in Monomere und Dimere

15 Interne Bregenz Neue Rekombinante Insuline Thr Lys Pro Thr Tyr Phe Gly Arg Glu Gly Glu Cys Val Le u Tyr Leu Ala Val Leu His Ser Gly Cys Leu HisGlnAsnValPhe B1 AsnCys Tyr Asn Glu Leu Gln Tyr Leu Ser Cys Ile Ser Thr Cys Gln Glu Val Ile Gly A21 A1 B28 B30 Asp Pro Insulin Aspart (NovoRapid)

16 Interne Bregenz Neue Rekombinante Insuline in klinischen Studien um 20 bis 35 mg% geringerer postprandialer BZ-Anstieg im Vergleich zu kurzwirksamen Humaninsulinen... um 25 % seltenere schwere Hypoglykämien Vzt. auch Nachweis von signifikanter Hba1c-Senkung

17 Interne Bregenz Neue Rekombinante Insuline Kurzwirksame Insulinanaloga in der Schwangerschaft „es liegen noch keine abschließenden Beurteilungen vor“ Im Falle von Insulin Lispro gibt es bereits Beobachtungen für die Dauer der Schwangerschaft, während der keine Risiken für Mutter und Kind festgestellt wurden, jedoch fehlen Langzeitbeobachtungen

18 Interne Bregenz Neue Rekombinante Insuline Kurzwirksame Insulinanaloga „im Alltag des Typ 1 Diabetikers“ Kein oder „nur wenige Minuten dauernder“ Spritz-Ess-Abstand Evt. Insulingabe postprandial, (zB bei diabetischer Gastroparese, bei fettreicher Nahrung, „niedrigen“ BZ-Ausgangswerten) Keine notwendigen Zwischenmahlzeiten

19 Interne Bregenz Neue Rekombinante Insuline....bis zu den Fortschritten in der rekombinanten Gentechnologie.... als Basalrate - 1 bis 2 (bis 3) fach tägliche Gabe eines humanen Verzögerungsinsulins s.c. mit unterschiedlichem Wirkmaximum und unterschiedlicher Wirkdauer, abhängig vom Injektionsvolumen und vom Durchmischungsgrad unregelmäßige Neigung zu nächtlicher Hypoglykämie

20 Interne Bregenz Neue Rekombinante Insuline 4/64/6

21 Interne Bregenz Neue Rekombinante Insuline Langwirkende Insulinanaloga Insulin Glargin Austausch von Asparagin mit Glycin Ergänzung mit 2 Arginin Molekülen Kristallisation an der Injektionsstelle durch Verschiebung des pH-Wertes Langsame und gleichmäßige Resorption Konstante Insulinbasalrate „ohne“Wirkmaximum

22 Interne Bregenz Neue Rekombinante Insuline Insulin Glargin im „Alltag des Typ 1 Diabetikers“ Meist nur einmalige tägliche s. c. Injektion Klare Lösung kein Unterschied in der Resorption aus der Subcutis des Abdomens, Oberarms oder Oberschenkels;

23 Interne Bregenz Neue Rekombinante Insuline Insulin Detemir Bindung einer 14C-freien Fettsäure an das Insulinmolekül; Dadurch kommt es in der nativen Form zur Aggregation der Hexamere und in der monomeren Form zur Bindung an Albumin

24 Interne Bregenz Neue Rekombinante Insuline Struktur von Insulin Detemir Sdf Lys B29 -tetradecanoyl, des-(B30) Insulin C14 Fettsäure (Myristinsäure) Des Threonin + Myr (Mir-)istinsäure

25 Interne Bregenz Neue Rekombinante Insuline Verzögerung Subkutanes Depot Plasma Interstitiell erhöhte Hexamerstabilität verstärkte Hexamer-Hexamer- Wechselwirkung Albuminbindung >98% von Detemir im Plasma an Albumin gebunden

26 Interne Bregenz Neue Rekombinante Insuline Variabilität im Wirkprofil verschiedener Basalinsuline GIR Profile nach 4 Insulin-Einzelinjektionen mit gleicher Dosierung (0,4 E/kg, Oberschenkel) bei 3 Patienten Heise T et al. Diabetes 2004; 53:

27 Interne Bregenz Neue Rekombinante Insuline Insulin Detemir im „Alltag des Typ 1 Diabetikers“ Durch den neuen Verzögerungsmechanismus ergibt sich eine besser voraussagbare und homogenere Insulinwirkung Klare Lösung Dosierung 1 bis 2 x täglich

28 Interne Bregenz Neue Rekombinante Insuline *HMR 1964 = Insulin Glulisin (kurzwirksam) **NN 304 = Insulin Detemir (langwirksam) Gly Arg Insulin Glargin Insulin Lispro Insulin Aspart HMR 1964 * Insulin Glargin NN 304 ** Lys Glu Pro Thr Asn A-Kette Asn ProLysThr B-Kette Fettsäure Lys Asp Lys

29 Interne Bregenz Neue Rekombinante Insuline in klinischen Studien..... Bei gleicher Nüchtern-BZ-senkung signifikant weniger Hypoglykämien,... „besser voraussagbare“ Wirkung mit reduzierter Varianz der Nü-BZ-werte Geringere Gewichtszunahme im Vgl. zu NPH-Insulin

30 Interne Bregenz Neue Rekombinante Insuline Insulinanaloga in der Insulinpumpe Wie bei der Basis-Bolus-Therapie – Imitation der physiologischen Insulinfreisetzung mittels Basalrate und Bolus Pumpeninsuline: Kurzwirksame Humaninsuline oder kurzwirksame Insulinanaloga Keine Verzögerungsinsuline

31 Interne Bregenz Neue Rekombinante Insuline Insulinpumpe Die Basalrate deckt den zirkadianen basalen Insulinbedarf ab, wird dem jeweiligen Tagesbedarf angepasst. Der Insulinbedarf zu den Mahlzeiten wird durch Insulinboli, die bedarfsgerecht abgerufen werden können, abgedeckt.

32 Interne Bregenz Neue Rekombinante Insuline

33 Interne Bregenz Neue Rekombinante Insuline Insulinpumpen einst …

34 Interne Bregenz Neue Rekombinante Insuline....und jetzt

35 Interne Bregenz Neue Rekombinante Insuline Pumpeninsuline Zugelassen:Normalinsuline & Insulinanaloga Lispro und Aspart Anteil an Insulinpumpenträger (Analoga)   Studien: Wirksamkeit & geringe Rate an NW Bessere Steuerbarkeit der Insulinanaloga Ketoazidosegefahr höher bei Verwendung von Insulinanaloga und auftretendem Pumpendefekt

36 Interne Bregenz Neue Rekombinante Insuline Indikationen für die Therapie mittels Insulinpumpe Ausgeprägte BZ-schwankungen unter einer intensiviert konventionellen Insulintherapie Unterstützung einer flexiblen Lebensweise Nächtliche Hypoglykämien; verminderte Hypoglykämie-Wahrnehmung Beg. Diabetische Sekundärveränderungen Schwangerschaft und präkonzeptionelle Stoffwechselnormalisierung,.... Geringer Insulinbedarf

37 Interne Bregenz Neue Rekombinante Insuline Sicherheitsaspekte von Insulinanaloga Hypoglykämie: Risiko wird verringert Keine vermehrte Immunreaktion im Vgl. zu Humaninsulinen Keine Hinweise für vermehrte Mitogenität über unterschiedliches Rezeptor-Bindungsverhalten am Insulinrezeptor und am IGF-Rezeptor

38 Interne Bregenz Neue Rekombinante Insuline IGF-I Rezeptor Affinität Mitogenes Potential (Saos/B10 Zellen) Human insulin 100 B10 Asp 587 ± ± 173 Insulin aspart 81 ± 958 ± 22 Insulin lispro 156 ± 1666 ± 10 Insulin glargine 641 ± ± 13 Insulin detemir 16 ± 1  11

39 Interne Bregenz Neue Rekombinante Insuline Derzeitiger Benefit Die Therapie mit Insulinanaloga  Verbesserung des Stoffwechsels bei Diabetikern  Anzahl der Betroffenen kann damit das Therapieziel „HbA1c unter 7 %“ erreichen. Durch die Verwendung von Insulinanaloga kann daher die Entstehung den Spätkomplikationen verzögert oder sogar verhindert werden.... und dadurch...

40 Interne Bregenz Neue Rekombinante Insuline... eine bessere Lebensqualität!


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