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Seminar Pharmakokinetik / Pharmakodynamik 30.04.2015 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT L. Trenkner S. Fan S. Koch A. Lenz M. Kordt C.

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1 Seminar Pharmakokinetik / Pharmakodynamik © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT L. Trenkner S. Fan S. Koch A. Lenz M. Kordt C. Poeppel K. Ahlgrimm E. Blessing

2 Chemische und Pharmakokinetische Eigenschaften Antibiotikum aus der Substanzklasse der Oxazolidinone kleines, neutrales Molekül Molare Masse: 337,35 g·mol −1 ausgewogenen hydro- und lipophilen Eigenschaften Plasmaproteinbindung: 30-31% gute Gewebegängigkeit Verteilungsvolumen im Steady-state : 40 bis 50 l (entspr. Gesamtkörperwasser) © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT 2 A 1 / 1 Chemotherapeutikum Linezolid L. Trenkner

3 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT Wirkmechanismus & therapeutische Bedeutung hemmt Initiation der Proteinbiosynthese durch Bindung an 50S-UE des Ribosoms: inhibiert Bildung des Initiationskomplexes aus Ribosom, mRNA und Start t-RNA wirkt bakteriostatisch auf gram-pos. Bakterien hemmt Methicilin-resistente Staphylokokken (MRSA), Enterokokken (falls resistent gegen Vancomycin) und Pneumokokken (falls resistent gegen Penicilline und Cefalosporine ) perorale Anwendung Reservesubstanz! (Neutropenien, Thrombozytopenien, Anämien, Panzytopenien)

4 A 1 / 2 Michaelis-Menten-Kinetik S. Fan © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT Reversibel und schnell ablaufend - nicht reversibel und langsam ablaufend - unter unmittelbarer Mischung der Komponenten E und S keine Rückreaktion Geschwindigkeitsbestimmender Schritt :

5 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT Michaelis-Menten-Diagramm Enzymatische Reaktion abhängig von der Substratkonzentration Weniger Substrat→ geringere Geschwindigkeit, weniger Enzymsubstrat- Komplex K m : Michaeliskonstante, die Substratkonzentration bei der ½ V max

6 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT Affinität

7 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT Antibiotikum-Rezeptor-Interaktion

8 A 1 / 3 Kooperativität und Hill-Gleichung / -Plot S. Koch Definition Maß für die Affinität eines Substrats zum Zieltarget während des Bindungsprozesses, wenn dieses über mehrere Substratbindungsstellen verfügt Bindung eines Substratmoleküls beeinflusst die Bindung des nachfolgenden Substratmoleküls Begriff aus der Enzymkinetik Einteilung in homotroper und heterotroper Kooperativität © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT

9 Kooperativitäthomotrope K.positivnegativheterotrope K.positivnegativ Kooperativität – Einteilung © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT 9

10 positive Kooperativität – Beispiel -Prototyp: Hämoglobin -Bindung von O 2 begünstigt Bindung weiterer O 2 – Moleküle an dasselbe Hämoglobinmolekül -positive Kooperativität  sigmoides Bindungsverhalten -negative Kooperativität  pseudohyperboles BV © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT 10

11 Kooperativität – Hill-Gleichung I -Hill-Gleichung beschreibt sigmoidale O 2 – Bindungskurve von Hämoglobin -Ausmaß der Kooperativität wird durch Hill-Koeffizienten n angegeben © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT 11

12 Kooperativität – Hill-Gleichung II -Linearisierung der Hill-Gleichung durch Logarithmieren: © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT 12

13 Kooperativität – Hill-Plot -n H > 1  positiv -n H < 1  negativ -n H = 1  nicht kooperativ © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT

14 A 2 / 1 konzentrationsabhängige und –unabhängige Antibiotika A. Lenz © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT

15 15 - konzentrationsunabhängig - konzentrationsabhängig Annemarie Lenz

16 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT16 Minimale Hemmkonzentration MHK Annemarie Lenz Minimale Konzentration einer antibakteriellen Substanz, die das Wachstum eines Bakterienstammes gerade noch hemmt spezifisch für Bakterienstamm und Antibiotika

17 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT17 Annemarie Lenz

18 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT18 Dosisanpassung Konzentrationsabhängig: DosisIntervall Zeitabhängig DosisIntervall

19 A 2 / 2 Hill-Koeffizient konzentrationsabhängige Antibiotika M. Kordt Konzentrationsabhängig wirkende Antibiotika haben einen niedrigen Hill-Koeffizienten H 1,5 Bei konzentrationsabhängigen steigt die Wirkung mit zunehmender Konzentration des freien Antibiotikums im Plasma. © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT

20 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT Je flacher die Gerade im Hill-Plot verläuft, desto kleiner ist der Koeffizient (bei konzentrationsabhängigen Antibiotika) https://www.bio.cmu.edu/courses/03231/LecF04/Lec13/CoopHill.gif 20

21 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT Bei einem Hill-Koeffizienten von H = 1 beträgt die Schwellenkonzentration nur etwa 1/20 der CE 50 (CE 05 = 0,05 × CE 50) und die Deckenkonzentration etwa das 20-fache der CE 50 (CE 95 = 20 × CE 50). Bei einem Hill-Koeffizienten von H = 4,25 beträgt die CE 05 die Hälfte der CE 50 (CE 05 = 0,5 × CE 50). Die Deckenkonzentration wird schon bei doppelter CE 50 erreicht (CE 95 = 2,0 × CE 50). 21

22 Im Gegensatz zu den Zeitabhängigen wird bei Konzentrationsabhängigen schon bei niedrigen Konzentrationen die MHK erreicht © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT 22

23 Antibiotika mit einem Hill-Koeffizienten von H = 1 sind z.B. Aminoglykoside und Chinolone. Für niedrige Konzentrationen besteht eine lineare Abhängigkeit des Effektes von der Konzentration. Für höhere Konzentrationen nimmt der Effekt zwar weniger schnell, aber immer weiter zu. Der Maximaleffekt wird hierbei nicht erreicht © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT

24 A 2 / 3 Quotient aus MHK und SK C. Poeppel © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT stationäre Konzentration (SK):  Konzentration des Antibiotikums, bei der Wachstum und Absterben in der Bakterienkolonie gleich groß sind  keine Änderung der Populationsgröße minimale Hemmkonzentration (MHK 90 ):  Konzentration des Antibiotikums, bei der das Bakterienwachstum zu 90% gehemmt wird → MHK > SK

25 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT Konzentrationsabhängige Antibiotika Quotient MHK / SK: > 10 90

26 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT Konzentrationsunabhängige Antibiotika Quotient MHK / SK: ca. 1,5 90

27 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT Quotient aus MHK und SK MHK / SK ist nie kleiner 1 je größer MHK / SK umso konzentrationsabhängiger ist das Antibiotikum

28 A 3 / 1 L. Trenkner © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT Postantibiotischer Effekt (PAE) hohe Bindungsaffinität eines AB an bestimmte bakterielle Strukturen AB („Schlüssel“) passt genau in spezifische molekulare Struktur des Bakteriums („Schlüsselloch“) AB hält Bindungsstelle besetzt Funktionseinschränkungen des bakteriellen SW (verminderte Virulenz, verzögertes Wachstum, Hemmung der Zellwandsynthese) = die gemessene Fortdauer der antibakteriellen Wirkung eines AB nach Absinken unter die minimale Hemmkonzentration (MHK /MIC) definierte Aussage über PAE nur unter Angabe eines bestimmten Antibiotikums mit einem klassifizierten Erreger Mechanismus

29 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT PAE von Linezolid bei S. aureus Experimenteller Versuch: 2h nach Infektion mit S.aureus AB-Gabe:  20 mg/Kg Einzeldosis Linezolid  80 mg/Kg Einzeldosis Linezolid CFU-Bestimmung nach Linezolid-Gabe: Serumspiegel bleibt über MIC (vorher kalkuliert) ; Plasmaproteinbindung berücksichtigt

30 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT PAE von Linezolid bei S. aureus PAE = T – C C…. Zeit, die Kontroll-Org. benötigen um Serumspiegel um eine log- Stufe CFU zu erhöhen T.... Zeit, die mit Linezolid behandelte Org. benötigen, um den Serumspiegel nach Abfall unter MIC-Level wieder um eine log-Stufe CFU anzuheben PAE: 3.2 bis 3.4 h

31 A 3 / 2 Postantibiotischer Effekt anhand Hysterese-Kurve von Linezolid K. Ahlgrimm Definition Hysterese-Kurve Abweichungen von einem erwarteten Konzentrations-Wirkungs-Verlauf Beschreibt das Fortdauern einer Wirkung nach dem Wegfall der sie bedingenden Ursache Darstellung von Effekt pro Konzentration © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT

32 Hysterese-Kurve © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT

33 Hysterese-Kurve Startphase: Konzentrationen steigen an, bevor Effekt sichtbar Effekt steigt bei gleich bleibender Konzentration Verzögertes Zurückbilden © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT

34 Hysterese-Kurve © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT

35 Hysterese-Kurve © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT

36 A 3 / 3 Linezolid AUC / MHK E. Blessing © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT Quelle:

37 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT Konzentrationsabhängige Antibiotika: Aminoglycoside Je höher der Quotient Cmax/MHK, desto bessere Wirkung Entscheidend ist die Spitzenkonzentration über der MHK Faktor sollte min. 10 betragen Besitzen „adaptive Resistenz“, d.h. nach der 1. Dosis wird das Antibiotikum erst nach einem gewissen Zeitraum wieder in die Bakterienzelle aufgenommen Dosierung: 1 x täglich hohe Dosis

38 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT Zeitabhängige Antibiotika: Beta-Laktame „Zeit oberhalb der MHK“ erlaubt beste Voraussage zur Wirksamkeit Konzentration sollte während der gesamten Applikationszeit über der MHK liegen Beta-Laktame zeigen maximale Wirkung ab einer Konzentration, die 3 bis 4 fach oberhalb der MHK liegt Höhere Konzentrationen bringen keinen zusätzlichen Nutzen Schnelle HWZ von 1-2h (werden schnell renal eliminiert) -> Dosierung: mehrmals täglich Kontinuierliche Dauerinfusion der Beta-Laktame ist optimal

39 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT Linezolid „Der Quotient AUC/MHK korreliert am besten mit dem klinischen Erfolg“ Konzentrations- und zeitabhängig Dosierung: 2 x tgl. 600 mg oral oder intravenös Beste Kombination aus Zeit und Dosis um die optimale Wirksamkeit zu erzielen


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