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Studienordnung für das Fach Neurbiologie: HFNF ++Vorlesungen 6 SWS ++F-I Praktikum12 SWS +F-II Praktikum20 SWS +Spezialpraktikum8 SWS ++Genetische Übungen.

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1 Studienordnung für das Fach Neurbiologie: HFNF ++Vorlesungen 6 SWS ++F-I Praktikum12 SWS +F-II Praktikum20 SWS +Spezialpraktikum8 SWS ++Genetische Übungen 2 SWS ++Genetisches Seminar 2 SWS F-I Praktikum: 3 Blöcke Block I: Wahl zw. Neurogenetik und Tierphysiologie Block II: Wahl zw. Klin. Neurobiologie und Neurologie Block III: Wahl zw. Anatomie, Physiologie und Psychiatrie Wissensnachweis für Aufnahme ins F-I Praktikum : Klausur über Stoff der Vorlesungen Mol. Neurobiologie und Klinische Neurobiologie am Fr. 1. Februar Uhr Nachklausur (falls genügend Plätze vorhanden) am 22. Februar Uhr HS A102. Praktikumstermine (ab Januar): werden durch Aushang bekannt gegeben

2 Kap. IELEKTRISCHE GRÖSSEN Ladung Q, Einheit Coulomb [CB], Elementarladung = Ladung des Elektrons e = 1,6 x [Cb] Alle Ladungen sind Vielfaches von e. Zwischen Ladungen treten Kräfte auf: Gleiche Ladungen stoßen sich ab, ungleiche ziehen sich an. Jede Ladung erzeugt ein elektrisches Feld. Feldstärke E, Einheit Volt/Meter [V/m] oder Newton/Coulomb [N/Cb]. Das Feld übt auf eine (kleine) Testladung q eine Kraft aus: K = q x E Das Feld lässt sich durch durch Feldlinien beschreiben, die Kraft wirkt entlang der Feldlinien, die Dichte der Feldlinien ist ein Maß für die Feldstärke. Die Feld- linien verlaufen von positiven zu negativen Ladungen. Bewegt man eine (positive) Testladung gegen den Verlauf der Feldlinien, so verrichtet man Arbeit und erhöht die potentielle Energie der Testladung. Die potentielle Energie pro Ladungseinheit nennt man das Potential U, Einheit Volt [V]. [V] = [N x m]/[Cb] Konvention: Im Unendlichen ist das Potential U = 0. Beispiel: Punktladung Q bei r = 0: U(r) ~ Q/r r U

3 Entlang der Feldlinien ändert sich das Potential am stärksten, senkrecht zu ihnen ändert es sich nicht. Ändert sich das Potential z.B. nur in x - Richtung, so ist E = - Eine Potentialdifferenz bezeichnet man auch als Spannung. Eine Spannung an den Enden eines schlechten Leiters (Widerstands) führt zum Strom I, Einheit Ampère [A] Der Strom ist gleich der pro Zeiteinheit verschobenen Ladungen: I = [A] = [Cb]/[s] Strom und Spannung am Widerstand R, Einheit Ohm [ ], folgen dem Ohmschen Gesetz: I = U/RU = R x IR = U/I[ ] = [V]/[A] Leitfähigkeit G, Einheit Siemens [S] ist inverser Widerstand G = 1/R[S] = [mho] = [ -1 ] dU dx dQ dt

4 Beispiel Draht: Fläche f Länge l R = x l/f = spezifischer Widerstand [ x m] Spezifische Widerstände: z.B. Zylinder Länge 1 cm, Durchmesser 1 mm Kupfer: = 1,7 x [ x m]R = 0,2 m (Milliohm) Axoplasma: = 0,3 [ x m]R = 3,8 kW Membranmaterial: = 10 8 [ x m]R = 1,27 x Glas: = 5 x [ x m]R = 6,4 x Für eine Membran spielt neben dem Widerstand die Kapazität C, Einheit Farad [F][F] = [Cb/V] eine wichtige Rolle. Bringt man eine Ladung Q auf eine leitende Kugel, so ist das Potential U der Kugeloberfläche (gegenüber unendlich) proportional zur Ladungsmenge: U = Q/CQ = C x U Plattenkondensator, 2 Platten der Fläche F mit Abstand a: C proportional zu F/a

5 Die Axon-Membran zwischen Extrazellulärflüssigkeit und Axoplasma wirkt als Plattenkondensator. Da die Membrandicke relativ konstant ist, gibt man die Kapazität pro Fläche als spezifische Membrankapazität c m an. Es gilt: C = c m x fFür biologische Membranen ist c m = 1 µF/cm 2 Da Strom gleich Ladungsverschiebung pro Zeiteinheit ist, I C = dQ/dt = C x dU/dt fließt durch einen Kondensator nur ein Strom, wenn sich die Spannung mit der Zeit ändert, d.h. dU/dt = 0 ist.

6 Kap. II Einfache lineare Netzwerke: 1) Zwei Widerstände R1 und R2 hintereinander (in Serie) geschaltet haben den Gesamtwiderstand R ges = R 1 + R 2 Zwei Widerstände parallel geschaltet:R ges = R 1 x R 2 /(R 1 + R 2 ) (Bei Kondensatoren umgekehrt) 2) Ein Axonabschnitt verhält sich in erster Näherung wie ein Tiefpass: R. C = = Zeitkonstante des Tiefpasses E(t) = Eingangssignal (bekannt) U C (t) = gesuchtes Ausgangssignal R 1 R 2 E(t) UCUC R U R + U C = EU R = I x R I = C x dU C /dt R. C x dU C /dt + U C = E

7 Diese lineare Differentialgleichung erster Ordnung ist für viele Funktionen E(t) leicht lösbar. 1.Beispiel: E(t) = Stufenfunktion = 0 für t < 0 = U 0 für t > 0 U(t) = U 0. (1 – e -t/ ) In linearen Netzwerken gilt das Superpositionsprinzip: Ist U 1 (t) die Antwort des Netzwerks bei Eingangssignal E 1 (t) und U 2 (t) Antwort bei Eingangssignal E 2 (t), so ist U 1 (t) + U 2 (t) die Antwort bei Eingangssignal E 1 (t) + E 2 (t). Lineare Netzwerke bestehen nur aus linearen Komponenten wie z.B. Widerständen, Kondensatoren, Verstärkern, Integratoren, Differentiatoren, Addierern, Subtrahierern. Nichtlineare Komponenten sind z.B. Gleichrichter, Multiplikatoren, adaptive Komponenten. U(t) E(t) t U0U0

8 2. Beispiel: Rechteckimpuls U(t) E(t) t U0U0 t U0U0 t U0U0 t U(t) U0U0 =+ = E(t) t U0U0 Die Antwort kann mit Hilfe des Superpositionsprinzips ermittelt werden.

9 3. Beispiel: Nadelimpuls (Rechteck mit U 0, t 0), U 0 x t = A oo E(t) t oo t U(t) A/ Impulsantwort des Tiefpasses: U(t) = (A/ x e -t/

10 4. Beispiel: E(t) = sin ( t) Antwort: U(t) = A sin( t + ( )) ( = Kreisfrequenz = 2 = Frequenz = Anzahl der Schwingungen/sec) Die Antwort des Tiefpasses auf ein sinusförmiges Eingangssignal ist wieder eine Sinusfunktion mit gleicher Frequenz, aber veränderter Amplitude A und verschobener Phase. A und sind Funktionen von. Dies gilt für alle linearen Netzwerke!

11 A( ) = Amplitudenfrequenzgang, doppelt-logarithmische Darstellung ( ) = Phasenfrequenzgang, halb-logarithmische Darstellung (Bode-Diagramm) Knick bei = 1/ o o o

12 Da man jede beliebige Eingangsfunktion als Summe von Sinusfunktionen darstellen kann (Fourier-Reihe bzw. –Integral), kann man in vielen Fällen das Ausgangs- signal mit Hilfe des Superpositionsprinzips berechnen. Für die beiden wichtigsten linearen Filter (Hochpass und Tiefpass) sind die Eingangs-Ausgangs-Beziehungen für Spannungsstufe, Rechteckimpuls, Nadelimpuls und Sinus-Funktion noch mal gegenübergestellt.

13 Hochpass Tiefpass EingangsfunktionAusgangsfunktionen R x C =

14 Hochpass Tiefpass

15

16 Kap. IIIIonale Grundlagen des Ruhepotentials Bernstein-Theorie (1902): Annahme: Membran nur für K + durchlässig, dann gilt die Nernstsche Gleichung: Erst 40 Jahre später: Goldman-Hodgekin-Katz Gleichung (Membran für Na +, K + und Cl - durchlässig) U 0 = (RT/F) x ln([K + ] a /[K + ] i

17 Bewegungsgleichung für geladene Teilchen in wässriger Lösung m = Masse des Teilchens, b = Beschleunigung, w = Beweglichkeit des Teilchens im Lösungsmittel, (1/w = Reibungsfaktor), v = Geschwindigkeit = m/w < 1 psec Näherung: K = m x b + (1/w) x v = m x (dv/dt) + (1/w) x v K = (1/w) x v

18 2 Kräfte: Diffusion und Elektrophorese Diffusion: kleine Teilchen in wässriger Lösung: wie Gas. pV = nRT n = Anz. Mole, R = allg. Gaskonstante, T = abs. Temp (°K) 1. Ficksches Gesetz: J D (x) = - D x dc(x)/dx D = wRT/L = Diff.-Konst. J = Ionenflussc = IonenkonzentrationL = Loschmidtsche Zahl Elektrophorese: J E (x) = - (zDF/RT) x dU(x)/dx z = Wertigkeit des Ions U = SpannungF = Faraday Konstante J = J D + J E = -D(dc/dx + (zF/RT) x c x dU/dx) Bernstein-Theorie: Membran nur für K + durchlässig Gleichgewichtszustand: i K = 0 Nernst-Gleichung U 0 = (RT/F) x ln([K + ] a /[K + ] i

19 Tintenfisch Riesenaxon: (Konzentrationen in mM) Axoplasma Meerwasser K Na Cl org. Anionen385 0 U i = - 93 mV(bei 20°C) Axon 1 mm lang, 100µ Durchmesser: 10 9 K + -Ionen müssen rausdiffundieren, um das Ruhepotential aufzubauen von insgesamt d.h. nur 0,0001%

20 Was leistet die Bernsteinsche Theorie? Aufrechterhaltung des Ruhepotentials ohne Energiezufuhr Vorzeichen und ungefähre Größe korrekt Erklärt die Erniedrigung des Ruhepotentials bei Erhöhung von [K + ] a Wo versagt die Bernsteinsche Theorie? Erklärt nicht Überschwingen des Nervenimpulses Bei niedrigen externen Kaliumkonzentrationen Abweichung von Theorie Misst man Natrium und Kalium Transportraten (mit Radioisotopen), so findet man etwa gleich große Werte Realistisch: i Na und i Cl nicht 0. Gleichgewichtszustand: i ges = i K + i Na + I Cl = 0 Goldman-Hodgkin-Katz-Gleichung (Konstantfeldtheorie) U m = (RT/F) x ln Tintenfisch-Riesenaxon: P K : P Na : P Cl = 1 : 0,04 : 0,05 P Na [Na + ] a + P K [K + ] a + P Cl [Cl - ] i P Na [Na + ] i + P K [K + ] i + P Cl [Cl - ] a P S = D S S / P S = Permeabilität für Ionenart S = Verteilungskoeff. = Membrandicke

21 Depolarisation: a)P Na vergrößern b)P K verkleinern Hyperpolarisation: a)P Na verkleinern b)P K vergrößern Wirkung von P Cl : shunting inhibition

22 Strom-Spannungs Beziehungen am passiven Axon (Konstant-Feld Theorie) i = Stromdichte (A/cm 2 ) S = Ionenart (Na, K, Cl) U m = Membranspannung Der Strom für die Ionenart S ist proportional zur Permeabilität P S der Membran für diese Ionenart, hängt aber in komplexer Weise ab von U m, den Ionenkonzentrationen [S] innen und außen und der abs. Temperatur T

23 Strom-Spannungskurven für die passive Membran lineare Näherung: i Na = g Na x (U m – E Na ) UmUm g Na + E Na innen außen

24 Lineare Näherung i m = i Na + i K + i Cl + i C i C = c m x = g Na x (U m – E Na ) + g K x (U m – E K ) + g Cl x (U m – E Cl ) + c m x U 0 =g m = g Na + g K + g Cl Ruhezustand: U m = const. = 0 g Na E Na + g K E K + g Cl E Cl g Na + g K + g Cl dU m dt dU m dt dU m dt Ersatzschaltbild für Membran Nernst Gl. i m = g m x (U m – U 0 ) + c m x lin. Näherung der Goldman Gl. dU m dt

25 Kap. IV Kabelgleichung für Axon mit passiver Membran Passive Membran g Na, g K, g Cl, E Na, E K, E Cl sind konstant Ändert sich die Membranspannung entlang des Axons Longitudinalströme U m = U m (x,t)I P = Strom im Axoplasma I P x 1 x 2 Widerstand des Axoplasmas R P R P = P x l/f P = spezifischer Widerstand [ x m] f = a 2 r P = P /f= Widerstand pro Längeneinheit 2a = c m /g m 2 = 1/(2 a x r P x g m ) = a/(2 P g m ) proportional Va = 0

26 (4.1)

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28 Anwendungsbeispiele 1.Ortsklemme: 2. Zeitklemme: = 0 2 x - (U m – U 0 ) = 0 dU m dx = 0 x + U m = U 0 dU m dt dU m dt dU 2 m dx 2 Ortsklemme Zeitklemme = c m /g m ~ 5 ms (Riesenaxon) 1: Axon O 10µ, = 2 mm 2: Axon O 1µ, = 0,65 mm 3: Axon O 0,1µ, = 0,2 mm für x < 0 für x > 0

29 Wie groß ist der Gesamtstrom, den man in das Axon injizieren muss, um am Ort x = 0 die Membranspannung U m x=0 zu erhalten? Diese Beziehung definiert den sog. Eingangswiderstand des Axons: r P = /a 2 r m = 1/(2 ag m )

30 Beispiel: Axondurchmesser = 10µ: R input = 3,9 M Axondurchmesser = 1µ: R input = 123 M Axondurchmesser = 0,1µ: R input = 3,9 G Werte gelten nur für Riesenaxon. Experimentell: Messung von a, R input und um die Materialkonstanten P des Axoplasmas und g m zu berechnen: Größenordnungen: g m = 2 x S/cm 2 P = 30 cm

31 Kapitel V Ionale Grundlagen des Aktionspotentials Passiver Nervenfortsatz (Dendrit): Passive Membran, Leitfähigkeiten g Na und g K sind Konstanten. Ausbreitung des elektrischen Signals nach Kabelgleichung, räumlich und zeitlich exponentiell abfallend. Aktiver Nervenfortsatz (Axon): Aktive Membran, Aktionspotentiale, Signalleitung ohne Dekrement. Leitfähigkeiten g Na und g K hängen 1) vom momentanen Membranpotential U m 2) von der Zeit t abhängen, also

32 Kapitel V Ionale Grundlagen des Aktionspotentials Passiver Nervenfortsatz (Dendrit): Passive Membran, Leitfähigkeiten g Na und g K sind Konstanten. Ausbreitung des elektrischen Signals nach Kabelgleichung, räumlich und zeitlich exponentiell abfallend. Aktiver Nervenfortsatz (Axon): Aktive Membran, Aktionspotentiale, Signalleitung ohne Dekrement. Leitfähigkeiten g Na und g K hängen 1) vom momentanen Membranpotential U m 2) von der Zeit t abhängen, also g Na = g Na (U m, t) g K = g K (U m, t)

33 Aktionspotential: Membranpotential wird positiv nur zu erklären mit g Na+ groß. In allen bisher untersuchten Axonen Na+-Einstrom für Aktionspotential verantwortlich. Ausnahmen: bei einigen Zellkörpern und einigen Muskelzellen ist Calcium Träger des Einwärtsstroms beim Aktionspotential. Mathematische Beschreibung der Vorgänge am aktiven Axon: Phänomenologie, physikalische Ableitung wie beim Ruhepotential nicht möglich. Voraussetzung für quantitative Analyse der Membranströme: U m sprunghaft verändern und dann konstant halten (Spannungsklemme, voltage clamp). i C = 0 ca. 10 µsec nach Spannungssprung (i C = kapazitiver Strom vernachlässigbar)

34 Two-electrode voltage clamp (TEVC) Im Prinzip: Niederohmiges Netzgerät mit Strom- und Spannungsanzeige (und Oszilloskop) Problem: Polarisationsspannung an Grenzfläche zwischen Metall und Elektrolyt, variabel, hängt von Strom ab, tatsächliche Membranspannung unbekannt. Lösung: x 1 Verstärker: hoher Eingangswiderstand, nahezu stromlose Messung, keine Polarisationsspannung an oberer Elektrode. Polarisationsspannung an unterer Elektrode wird durch Differenzverstärker kompensiert.

35 Ersatzschaltbild mit variablen Leitfähigkeiten für Natrium und Kalium: Wie kann man die Ionenströme für Natrium und Kalium trennen? 2 Verfahren: 1) Veränderung der Ionenkonzentrationen, so dass (U m – E Na ) bzw. (U m – E K ) null wird

36 Beispiel: normale Ionenkonzentrationen: Sprung auf -9 mV Kurve A Änderung von Na + außen so dass E Na = - 9 mV i Na = 0 Kurve B = i K Differenz aus Kurve B und Kurve A: Kurve C = i Na Voraussetzung: Ionenfluss von Natrium unabhängig von Kaliumkonzentration (und umgekehrt): Unabhängigkeitsprinzip

37 2) Pharmakologische Trennung der Ionenströme: Tetrodotoxin (TTX, aus Ovarien des Pufferfisch) und Saxitoxin (STX) blockieren selektiv die Natriumkanäle (von außen) Tetraethylamonium (TEA) blockiert selektiv die Kaliumkanäle (von innen) Antworten auf Spannungssprünge verschiedener Größe:

38 Diese Versuche zeigen: i Na : Bei Depolarisation schneller Einwärtsstrom, der schnell abklingt, obwohl die Depolarisation anhält. i K : Bei Depolarisation verzögerter Auswärtsstrom, der bei anhaltender Depolarisation anhält. früher Spitzenstrom I P = i Na stationärer Strom I SS = I K Werden Na-Kanäle durch TTX blockiert, so bleibt ein kleiner früher Spitzenstrom übrig, der dem Ohm-schen Gesetz folgt: Leckstrom mehrerer Ionenarten = I L Nulldurchgang: E L Qualitative Interpretation: Aktionspotential (negativer Widerstand, alles oder nichts)

39 Hodgkin-Huxlex Gleichungen Können die unter Spannungklemme als Funktion der Zeit gemessenen Ströme das Verhalten des Axons unter Normalbedingungen vorhersagen? i K = g K x (U m – E K ) i Na = g Na x (U m – E Na ) Problem: Stromverlauf bei jeder Spannung anders g K = g K (U m, t)g Na = g Na (U m, t) Beschreibung nur durch Differentialgleichungen möglich.

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41 Lösung der Hodgin-Huxley Gleichungen a) Ortsklemme: gute Übereinstimmung mit Experiment

42 b) Reizfortleitung

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