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Neuronenmodelle II: Das Hodgkin-Huxley Modell dr. bernd grünewald www.ionenkanal.de.

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Präsentation zum Thema: "Neuronenmodelle II: Das Hodgkin-Huxley Modell dr. bernd grünewald www.ionenkanal.de."—  Präsentation transkript:

1 Neuronenmodelle II: Das Hodgkin-Huxley Modell dr. bernd grünewald

2 Alan Lloyd Hodgkin Andrew Fielding Huxley The squid (Loligo) A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve. The Journal of Physiology 117: (1952) Nobelpreis für Medizin, 1963

3 Neuronenmodelle II: Das Hodgkin-Huxley Modell 1. Der Hintergrund 2. Leitfähigkeiten 3. Mathematik 4. Ionenkanäle

4 Loligo Riesenxone

5 Ein Aktionspotential besteht aus verschiedenen Phasen Ruhepotential DepolarisationRepolarisation Nach- hyperpolarisation Ruhepotential

6 Das Modell von Hodgkin and Huxley Ereignisse während eines Aktionspotentials: Beim Ruhepotential sind die Na + -Kanäle geschlossen (nicht inactiviert, nicht activiert) Nach Depolarisation öffnen sich die Na + - Kanäle schnell, G Na ist erhöht Die Membran depolarisiert weiter Langsamer öffnen sich K + -Kanäle, G K steigt Na + -Kanäle schliessen sich (inactivieren) K + -Strom dominiert den Gesamtstrom Das Membranpotential repolarisiert Die K + -Kanäle bleiben noch geöffnt bei geringer G Na Nachhyperpolarisation (V m nahe E K ) Solange noch Na + -Kanäle inaktiviert sind: Refraktärzeit (Schwelle erhöht)

7 Das Ersatzschaltbild eines Neurons Die Membran wirkt als Kondensator mit der Kapazität (C m ) und als Ohmscher Widerstand (R m ). R m und C m sind parallel geschaltet (RC-Glied). Spannungsabhängige Kanäle können als regelbare Widerstände aufgefaßt werden.

8 Das Ersatzschaltbild eines Neurons Die Membran wirkt als Kondensator mit der Kapazität (C m ) und als Ohmscher Widerstand (R m ). R m und C m sind parallel geschaltet (RC-Glied). Spannungsabhängige Kanäle können als regelbare Widerstände aufgefaßt werden. Der Gesamtstrom, der über eine Membran fließt, setzt sich aus den verschiedenen Einzelströmen additiv zusammen.

9 Berechnung des Membranstromes Hodgkin & Huxley: g Na und g K sind Funktionen der Zeit (t) und des Membranpotentials (V m ); Die Depolarisation der Membran bewirkt eine Erhöhung von g Na und g K ; die Änderungen von g Na und g K benötigen Zeit und ihre Kinetiken unterscheiden sich. Die Änderungen von g Na und g K sind graduiert und durch Repolarisation reversibel.

10 Berechnung des Membranstromes Hodgkin & Huxley haben diese Funktionen experimentell bestimmt: g Na (V m ), g Na (t) bzw. g K (V m ), g K (t)

11 Zeit- und Spannungsabhängigkeit von G Na und G K Die Messung von G Na und G K während eines Spannungssprunges liefert G Na (V m,t), bzw. G K (V m,t). Vier Beobachtungen: 1. Die Leitfähigkeiten (G Na, G K ) sind umso höher, je höher V m ist. 2. Der Anstieg von G Na, G K wird umso schneller, je stärker die Membran depolarisiert wird. 3. Es gibt eine Verzögerung zwischen Depolarisation und Anstieg von G Na, G K – besonders bei G K. 4. Der Anstieg von G Na ist transient, der von G K ist anhaltend. delay Die Dynamik von G Na, G K sind komplex. G Na wird von zwei Prozessen reguliert: Aktivierung und Inaktivierung!

12 Formulierung des mathematischen Modells "Gating particles" (Torpartikel) können sich innerhalb der Membran bewegen. Im permissiven Zustand sind die Tore offen. Strom kann fliessen. Ansonsten sind die Tore geschlossen; kein Strom fließt. K + -Kanäle besitzen nur ein Aktivierungstor(n). Na + -Kanäle besitzen Aktivierungs- und Inaktivierungstore (m,h). Nur wenn beide Tore offen sind, kann Strom fliessen. Die Raten, mit der sich G Na, G K nach einer Depolarisation ändern, werden durch die Raten der Verteilung der "gating particles" innerhalb der Membran bestimmt.

13 Formulierung des mathematischen Modells m = gating particle, das in Membran bewegt wird. m = permissiver Zustand; m-1 = nonpermissiver Zustand., = spannungsabhängige Ratenkonstanten m (1-m) m m Der Übergang zwischen permissivem und nonpermissivem Zustand folgt einer Kinetik 1. Ordnung: Veränderungen in V m ändern die Verteilung der "gating particles" m 0 : beim Ruhepotential sind keine particle im permissiven Zustand m : bei starker Membrandepolarisation sind alle particle im permissiven Zustand. Übergang zwischen Zuständen braucht Zeit!

14 Abschätzung der Anzahl der "gating particles" durch Hodgkin and Huxley: experimentelle Daten __ Gleichungen, um die Daten zu fitten Die besten Fitkurven wurden für m 3 h and n 4 erzielt! Formulierung des mathematischen Modells Veränderungen in V m ändern die Verteilung der "gating particles" m 0 : beim Ruhepotential sind keine particle im permissiven Zustand m : bei starker Membrandepolarisation sind alle particle im permissiven Zustand. Übergang zwischen Zuständen braucht Zeit!

15 Formulierung des mathematischen Modells Wir sind fast am Ziel!! Die Leitfähigkeiten hängen von den Aktivierungs- und Inaktivierungstoren (gates) ab: m,n,h. m (1-m) m m Die Übergänge von m,n,h werden durch Reaktionskinetiken 1. Ordnung beschrieben. Solch eine Kinetik kann mithilfe von einfachen Differentialgleichungen berechnet werden. Aktivierung Inaktivierung

16 Formulierung des mathematischen Modells Während einer Membrandepolarisation folgt die Veränderung der Leitfähig- keiten zum Gleichgewichtszustand einer einfachen Exponentialgleichung: Die Lösung dieser Differentialgleichung (Kinetik 1. Ordnung) ergibt: activation inactivation

17 Formulierung des mathematischen Modells Jetzt müssen wir nur noch unsere Gleichungen für den Gleichgewichtszustand und die Kinetik zusammenbringen um den Gesamtstrom der Membran (I m ) bei allen Membranpotentialen (V m ) zu berechnen!

18 Alan Lloyd Hodgkin Andrew Fielding Huxley In ihren klassischen Arbeiten postulierten Hodgkin and Huxley viele Eigenschaften von Ionenkanälen: Gating Gating particle Bewegung Ionenselektivität Inaktivierung.... lange bevor die ersten Ionenkanäle überhaupt gemessen wurden.

19 Wie Kanäle wirklich funktionieren: Patch Clamp

20 Die Patch Clamp Technik - Einzelkanalmessungen Bert Sakmann, Erwin Neher Nobelpreis für Medizin, 1991

21 Molecular structure of the potassium channel at atomic resolution Roderick MacKinnon, The Rockefeller University Nobel prize in chemistry, 2003 The electron density map (blue mesh) of a mammalian K+ channel was calculated at 2.9 Å resolution voltage sensor Long et al. Science 2005

22 Molecular structure of the potassium channel at atomic resolution

23 Simulationssoftware SNNAP Simulator for Neural Networks and Action Potentials NEURON GENESIS - GEneral NEural SImulation System HHsim - Graphical Hodgkin-Huxley Simulator (Matlab- basiert, für die Lehre)


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