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Studientrends mit ACE Hemmern Prävention von Ereignissen Behandlung nach Ereignissen Administrative Zeit nach Ereignissen vorher u u HOPE u u PEACE u.

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Präsentation zum Thema: "Studientrends mit ACE Hemmern Prävention von Ereignissen Behandlung nach Ereignissen Administrative Zeit nach Ereignissen vorher u u HOPE u u PEACE u."—  Präsentation transkript:

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2 Studientrends mit ACE Hemmern Prävention von Ereignissen Behandlung nach Ereignissen Administrative Zeit nach Ereignissen vorher u u HOPE u u PEACE u u QUIET u u GISSI-3 u u ISIS-4 u u CONSENSUS 2 u u CONSENSUS 1 u u SOLVD u u AIRE u u SAVE u u TRACE Wirksamkeit Diese Studien konnten keinen Erfolg nachweisen

3 HOPE SOLVD (prev) SOLVD SAVE AIRE TRACE ALLE KHK PATIENTEN Benefits der ACE Hemmung

4 GlatteGefäß-muskelzelle Sekundäre Prävention von KHK Warum ACE Hemmung? ANGIOTENSINOGENKININOGEN Renin Angiotensin I Angiotensin II Kallikrein ACE Desaktivierung Vasokonstriktion VasokonstriktionZellproliferation Vasodilation VasodilationWachstumshemmung Rezeptoren Rezeptoren Endothelialzelle B2B2B2B2 Rezeptor Rezeptor + Bradykinin AT CMF Learning Systems in 2000, Courtesy CM Ferrario, MD

5 Sekundäre Prävention von KHK Warum ACE Hemmung? ANGIOTENSIN SYSTEM Angiotensinogen Renin Ang I Ang II Verstärkung der sympathischen Aktivität ACE (Enzym) BRADYKININ SYSTEM Kallikrein Kininogen Bradykinin Endothel Prostaglandin NO Thrombo- aggregation SMC Mitogenese Vasodilatation Inaktive Peptide + ACE Hemmer Wirkung ACE Hemmer Wirkung FGF PDGF + + Vasokonstriktion Aldosteronfreisetzung

6 Endotheliale Dysfunktion: Plaques im Frühstadium Adapted from Ross R. N Engl J Med 1999; 340: Permeabilitäts- steigerung Eintritt von Leukozyten Leukozyten- adhäsion

7 Adapted from Ross R. N Engl J Med 1999; 340: Endotheliale Dysfunktion: Plaques im Spätstadium Migration glatter Muskelz. Lipid- akkumulation Ent- zündung Plättchen- aggregation Eintritt von Leukozyten

8 ACE Hemmung zur sekundären Prävention von KHK Antiarteriosklerotische Wirkung Antiarteriosklerotische Wirkung Reduktion von Plaquesrupturen Reduktion von Plaquesrupturen Verbesserung der vaskulären endothelialen Funktion Verbesserung der vaskulären endothelialen Funktion Verstärkte Fibrinolyse Verstärkte Fibrinolyse Modulation der neurohormonell induzierten arteriellen Vasokonstriktion Modulation der neurohormonell induzierten arteriellen Vasokonstriktion Blutdrucksenkung Blutdrucksenkung Reduktion der LV Hypertrophie Reduktion der LV Hypertrophie Angiotensin II Reduktion / Erhöhung von Bradykinin Antiarteriosklerotische Wirkung Antiarteriosklerotische Wirkung Reduktion von Plaquesrupturen Reduktion von Plaquesrupturen Verbesserung der vaskulären endothelialen Funktion Verbesserung der vaskulären endothelialen Funktion Verstärkte Fibrinolyse Verstärkte Fibrinolyse Modulation der neurohormonell induzierten arteriellen Vasokonstriktion Modulation der neurohormonell induzierten arteriellen Vasokonstriktion Blutdrucksenkung Blutdrucksenkung Reduktion der LV Hypertrophie Reduktion der LV Hypertrophie Angiotensin II Reduktion / Erhöhung von Bradykinin Grundprinzip

9 Die vielfältigen Wege, durch die die ACE-Hemmung den arteriosklerotischen Prozess beeinflusst, lässt vermuten, dass diese bei allen Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) eine signifikante sekundäre Prävention ischämischer Ereignisse bewirkt. Hypothese

10 Nachgewiesene 24-Stunden Wirksamkeit Nachgewiesene 24-Stunden Wirksamkeit Hohe Affinität zu Gewebs-ACE Hohe Affinität zu Gewebs-ACE Spezifische Erhöhung von Bradykinin Spezifische Erhöhung von Bradykinin Anti-ischämische Eigenschaften: Anti-ischämische Eigenschaften: Korrektur der koronaren endothelialen Dysfunktion Korrektur der koronaren endothelialen Dysfunktion Normalisierung der Struktur von Widerstandsarterien Normalisierung der Struktur von Widerstandsarterien Normalisierung der fibrinolytischen Balance Normalisierung der fibrinolytischen Balance Anti-arteriosklerotischer Effekt Anti-arteriosklerotischer Effekt Anti-ischämische Wirksamkeit Anti-ischämische Wirksamkeit Gute Verträglichkeit auch bei fragilen Patienten (Herzinsuffizienz, Schlaganfall) Gute Verträglichkeit auch bei fragilen Patienten (Herzinsuffizienz, Schlaganfall) Nachgewiesene 24-Stunden Wirksamkeit Nachgewiesene 24-Stunden Wirksamkeit Hohe Affinität zu Gewebs-ACE Hohe Affinität zu Gewebs-ACE Spezifische Erhöhung von Bradykinin Spezifische Erhöhung von Bradykinin Anti-ischämische Eigenschaften: Anti-ischämische Eigenschaften: Korrektur der koronaren endothelialen Dysfunktion Korrektur der koronaren endothelialen Dysfunktion Normalisierung der Struktur von Widerstandsarterien Normalisierung der Struktur von Widerstandsarterien Normalisierung der fibrinolytischen Balance Normalisierung der fibrinolytischen Balance Anti-arteriosklerotischer Effekt Anti-arteriosklerotischer Effekt Anti-ischämische Wirksamkeit Anti-ischämische Wirksamkeit Gute Verträglichkeit auch bei fragilen Patienten (Herzinsuffizienz, Schlaganfall) Gute Verträglichkeit auch bei fragilen Patienten (Herzinsuffizienz, Schlaganfall) Perindopril: Gründe für die Auswahl für EUROPA

11 Nachgewiesene 24-Stunden RR Kontrolle -2,9 -9,2 -15,9 -4,8 -8,4 -11, Peak (6 Std. nach Gabe) Plazebo (n=58) Perindopril 4 mg (n=57) Perindopril 8 mg (n=58) 0,7 -4,7 -11,2 -1,8 -5,9 -7, RR Reduktion (mmHg) Trough (24 Std. nach Gabe ) Plazebo (n=58) Perindopril 4 mg (n=57) Perindopril 8 mg (n=58) Myers MG. Can J Cardiol 1996; 12: RRsys RRdiast RR Reduktion (mmHg) RRsysRRdiast

12 Kontrolle ACE Up-Regulierung während des ischämischen Zustandes Perindopril Hemmung des endothelialen und adventitialen ACE Hohe Affinität zu Gewebs-ACE bei KHK-Erkrankten Zhuo JL et al. Hypertension. 2002;39:

13 Spezifische Erhöhung von Bradykinin Perindopril Morishita T, Tsutsui M, Shimokawa H et al. Jpn J. Pharmacol ;88 : ACE-Hemmung und Erhöhung des Bradykininspiegels bei KHK-Patienten unter Perindoprilbehandlung

14 Verbesserung der endothelialen Dysfunktion Ghiadoni L. et al. Hypertension 2003;41: Perindopril

15 Korrektur endothelialen Dysfunktion Antony I, Lerebours G, Nitemberg A. Circulation.1996;94: *P<0.001 Cold pressor test (CPT) Vasodilatation (%) Vasokonstriktion (%) hypertonnormoton +12% -8% +13% CPT 4 mg Perindopril

16 Thybo NK, et al. Hypertension 1995; 25: vs vorher *P <0.05. **P < vs Atenolol ii P < 0.01 Mittlerer RR (mmHg) Lumen (µm) **12698** * ii P < 0.01 P < 0.05 NS Normotensivvorher nachher Arterielles Media/Lumen Verhältnis (%) Perindopril n=13 Atenolol n=12 Normotensiv n=25 Normalisierung der Struktur von Widerstandsarterien

17 Schwartzkopff B, et al. Hypertension 2000; 36: ,0 2,0 4,0 6,0 8,0 Vor Behandlung Nach Behandlung ( m 2 ) (Vv%) Periarteriolare Kollagenschicht Total Interstitial Collagen p= % 22% n=14 Patienten Perindopril 4-8 mg/12 Monate Normalisierung der Struktur von Widerstandsarterien

18 Verbesserte Koronarreserve Schwartzkopff B et al. Hypertension. 2000;36: *P = n = Monate Behandlung mit Perindopril 4 mg Baseline + 67%* Koronarreserve

19 Freisetzung von Tissue-type Plasminogen Aktivator (tPA) in der koronaren Zirkulation Minai K et al. Japanese Circulation Journal. 2001;65(suppl I-A) * P<0.05 vs Kontrolle * P<0.05 vs Kontrolle ** P<0.05 vs Losartan Losartan 50 mg/Tag Kontrolle Perindopril 4 mg/Tag Bradykinin (µg/min) tPA Freisetzung (ng/min/100 mL) * ** Verstärkte Fibrinolyse Hypertoniepatienten (n=34)

20 Antiartheriosklerotischer Effekt (A) Kontrolle Candido R et al. Circulation. 2002;106: (B) Diabetische apoE-defiziente Mäuse (C) Diabetische apoE-defiziente Mäuse behandelt mit 4 mg Perindopril

21 Anti-ischämische Wirksamkeit Morishita T et al. Jpn J Pharmacol. 2002;88: % - 39% BELASTUNGS-INDUZIERTE VENTRIKULÄRE SYSTOLISCHE DYSFUNKTION ST-SEGMENT DEPRESSION P < 0,05 42% vorher3 Monate Perindopril Veränderung ST-Segment (mm) 0 0,5 1 1,5 2 2,5 P < 0,05 39 % vorher3 Monate Perindopril Left ventricular motion score

22 Exzellente Verträglichkeit auch bei fragilen Patienten MacFadyen RJ, et al. Br Heart J 1991; 66: Im Vergleich zu Enalapril und Captopril verursacht Perindopril keine first-dose Hypotonie Veränderungen des mittleren arteriellen Blutdrucks (mmHg ) Plazebo Perindopril 2 mg Captopril 6,25 mg Enalapril 2,5 mg Zeit (Std) * * * * * * * * * * * * * * * * * n = 48 * P< 0.05 versus Plazebo

23 Exzellente Verträglichkeit – auch bei fragilen Patienten Dyker AG, Grosset DG, Lees KR. Stroke. 1997;28: Perindopril senkt den RR während die zerebrale Durchblutung erhalten bleibt Zeit nach der Einnahme Perindopril Plazebo Blutdruck (mmHg )

24 Ziel der Studie war die Untersuchung, ob die Langzeitgabe des ACE-Hemmers Perindopril (COVERSUM ) - zusätzlich zur state of the art Standardtherapie - zu einer Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen bei Niedrigrisiko-Patienten mit nachgewiesener KHK führt. - zusätzlich zur state of the art Standardtherapie - zu einer Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen bei Niedrigrisiko-Patienten mit nachgewiesener KHK führt. Ziel der Studie war die Untersuchung, ob die Langzeitgabe des ACE-Hemmers Perindopril (COVERSUM ) - zusätzlich zur state of the art Standardtherapie - zu einer Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen bei Niedrigrisiko-Patienten mit nachgewiesener KHK führt. - zusätzlich zur state of the art Standardtherapie - zu einer Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen bei Niedrigrisiko-Patienten mit nachgewiesener KHK führt. Studienziel

25 Studienendpunkte. CV Mortalität + nicht tödl. MI + Herzstillstand CV Mortalität + nicht tödl. MI + Herzstillstand. Gesamtmortalität + nicht tödl. MI + Angina Pectoris + Herzstillstand Gesamtmortalität + nicht tödl. MI + Angina Pectoris + Herzstillstand Herzinsuffizienz Herzinsuffizienz Revaskularisierung (PCI/CABG) Revaskularisierung (PCI/CABG) Schlaganfall Schlaganfall. CV Mortalität + nicht tödl. MI + Herzstillstand CV Mortalität + nicht tödl. MI + Herzstillstand. Gesamtmortalität + nicht tödl. MI + Angina Pectoris + Herzstillstand Gesamtmortalität + nicht tödl. MI + Angina Pectoris + Herzstillstand Herzinsuffizienz Herzinsuffizienz Revaskularisierung (PCI/CABG) Revaskularisierung (PCI/CABG) Schlaganfall Schlaganfall Primärer Endpunkt Sekundäre Endpunkte

26 Studien-Design Plazebo /2 Run-in Periode Randomisierung Follow-up Monate mg 8 mg Perindopril Perindopril 8 mg 1x täglich 60

27 Patientenauswahlkriterien Männlich oder weiblich > 18 Jahre alt Männlich oder weiblich > 18 Jahre alt Nachgewiesene koronare Herzkrankheit (=KHK) Nachgewiesene koronare Herzkrankheit (=KHK) Keine geplante Revaskularisierung Keine geplante Revaskularisierung Keine klinischen Zeichen einer Herzinsuffizienz Keine klinischen Zeichen einer Herzinsuffizienz

28 Nachgewiesene KHK Vorangegangener MI > 3 Monate Vorangegangener MI > 3 Monate n PCI / CABG > 6 Monate n Angiographischer Nachweis einer KHK ( 70% Stenose mindestens einer Koronararterie) n Männliche Angina pectoris Patienten: positiver Belastungs- oder Stresstest positiver Belastungs- oder Stresstest

29 Baseline Charakteristika

30 Patienten Rekrutierung Abgeschlossen6.107Abgeschlossen6.108 Perindopril6.110Plazebo6.108 Randomisiert Nicht randomisiert Einschluss13.655

31 424 Zentren: Patienten

32 Nicht randomisiert Gesamt: von Pat UnverträglichkeitHypotonie Kreatinin/Kalium Erhöhung Schlechte Compliance Wichtige klin. Ereignisse Keine med. Gründe Unspezifisch %

33 Perindopril (mittlerer SD) Plazebo Alter (Jahre) 60 9 männlich (%) 8685 Gewicht (kg) HF (bpm) SBD (mmHg) DBD (mmHg) 82 8 Baseline Charakteristika

34 Perindopril(%)Plazebo (%) (%) Myokardinfarkt Revaskularisierung Schlaganfall / TIA Herzinsuffizienz Periphere Gefäßkrankheiten Anamnese

35 Perindopril(%)Plazebo (%) (%) Hypertonie Diabetes Mellitus Hypercholesterinämie Raucher Risikofaktoren

36 Perindopril(%)Plazebo(%) Plättchenhemmer Blocker -Blocker Lipidsenker Nitrate Ca-Antagonisten Diuretika Orale Antikoagulantien Baseline Medikation

37 Resultate

38 % CV Tod, nicht tödlicher MI oder Herzstillstand Perindopril Plazebo p = 0,0003 RRR: 20% Jahre n = Jährliche Plazebo-Ereignisrate: 2,4% Primärer Endpunkt

39 Primärer und 1. sekundärer Endpunkt 0,51,02, RRR (%) Perindopril besser Plazebo besser CV Mortalität, MI, Herzstillstand CV Mortalität Nicht tödlicher MI Herzstillstand Gesamtmortalität, MI, Instabile Angina pectoris, Herzstillstand

40 Subgruppenanalyse RRR (%) 0,51,02,0 Perindoprilbesser Placebo Placebobesser Mit vorangegangenem MI Ohne MI 22,4 12,1 Alter 56 J. Alter 57 – 65 J. Alter > 65 J. 27,3 14,3 18,2 Männlich Weiblich 19,3 22,0

41 0,51,0 2,0 Mit Hypertonie RRR (%) Perindopril besser Placebo besser Ohne Hypertonie Mit Diabetes Mellitus Ohne Diabetes Mellitus Mit Schlaganfall/TIA Ohne Schlaganfall /TIA 18,6 19,9 18,9 19,0 15,8 19,9 Subgruppenanalyse

42 92% der Patienten erhielten Thrombozytenaggregationshemmer RRR (%) Mit Lipidsenker Perindopril besser Placebo besser 0,51,02,0 Ohne Lipidsenker Mit -Blocker Ohne -Blocker Mit Ca-Antagonisten Ohne Ca-Antagonisten 16,3 22,3 26,4 7,0 15,8 22,2 Subgruppenanalyse

43 Sekundäre Endpunkte Tödl. & nicht tödl. MI, Angina pectoris 0,51,02,0 Perindopril besser Placebo besser Gesamtmort., MI, inst. Angine p.,Herzstillstand CV Mortalität & MI CV Mortalität, MI & Schlaganfall CV Mortalität, MI, Revaskularisation CV Mortalität, MI, Angina pectoris Tödl. & nicht tödl. MI Gesamtmortalität CV Mortalität Angina pectoris Herzstillstand Schlaganfall Revaskularisierung Herzinsuffizienz RRR (%) 14,0 19,3 17,4 11,3 15,5 16,5 23,9 11,0 13,9 7,1 45,6 4,3 4,2 39,2

44 Tödl. und nicht tödl. MI Perindopril Plazebo Jahre(%) p < 0,001 RRR: 24%

45 Hospitalisierung bei Herzinsuffizienz Perindopril Plazebo Jahre p = 0,002 RRR: 39% 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0(%)

46 -1/ Monate mmHgBlutdruck RRsys: 5 mmHg RRsys: 5 mmHg RRdiast: 2 mmHg RRdiast: 2 mmHg Perindopril 8mg Plazebo

47 Compliance Monate (%)Plazebo Perindopril 8mg

48 Absetzen der Behandlung Perindopril%Plazebo% Husten Hypotonie Niereninsuffizienz Unverträglichkeit Studienendpunkt Hypertonie Verweigerung der Einnahme Sonstige Gründe

49 Klinische Aussagen

50 Belastung durch KHK Weltweit 56 Mio. Todesfälle (2001) 29% durch CV Erkrankungen (~ 16 Mio.) (Prognose für 2020: 37%) EU: 20 Mio. Menschen leiden unter KHK Weltweit 56 Mio. Todesfälle (2001) 29% durch CV Erkrankungen (~ 16 Mio.) (Prognose für 2020: 37%) EU: 20 Mio. Menschen leiden unter KHK

51 Stille Ischämie Stabile Angina pectoris Instabile Angina pectoris MI Herz- insuffizienz Plötzlicher Herztod KHK Klinische Auswirkungen der KHK

52 Die Benefits von Perindopril zeigen sich unabhängig von Alter, Geschlecht, vorangegangener MI, verschied. Erkrankungender Koronaraterien, Schlaganfall, Hypertonie, Diabetes, Rauchen, Hypercholesterinämie, Einnahme von Lipidsenkern oder -Blockern. niedrigesdurchschnittlicheshohes Risiko Benefits pro Population Perindopril Plazebo % CV Tod, MI oder Herzstillstand 5,2 6,26,2 8,1 12,7 15,2

53 Interaktion Formale Interaktionsanalyse untersuchte die Wirksamkeit von Perindopril in Bezug auf: -Blocker -Blocker Lipidsenker Lipidsenker Ca-Antagonisten Ca-Antagonisten Formale Interaktionsanalyse untersuchte die Wirksamkeit von Perindopril in Bezug auf: -Blocker -Blocker Lipidsenker Lipidsenker Ca-Antagonisten Ca-Antagonisten Interaktions effekt in allen 3 Analysen nicht signifikant. Der Behandlungseffekt von Perindopril ist unabhängig von anderen Sustanzen.

54 EUROPA HOPE SOLVD (prev) SOLVD SAVE AIRE TRACE ALLE KHK PATIENTEN Benefits für alle KHK Patienten

55 HOPE vs. EUROPA Studien-PopulationHOPEEUROPA Alter (Jahre) 6660 Weiblich (%) 2715 Dokumetierte KHK (%) Vorangegangener MI (%) 5365 Periph. Gefäßerkr. (%) 437 Schlaganfall / TIA (%) 113 Diabetes (%) 3812 Hypertonie (%) 4727 Hypercholesterinämie (%) 6663

56 BaselineHOPEEUROPA Thrombozyten- aggr.-hemmer* 76 % 92 % -Blocker -Blocker 39 % 62 % Lipidsenker 29 % 58 % * hauptsächlich Aspirin EUROPA: umfassendere Basistherapie als in HOPE HOPE vs. EUROPA

57 HOPEEUROPA Gesamtmortalität12.2% 7.4 % CV Mortalität 8.1%4.4% Q-wave MI 3.2%2.1% HOPE: jährliche Plazebo-Ereignisrate 50 bis 80 % höher als bei EUROPA Plazebo Outcomes standardisiert für 4,5 Jahre follow-up HOPE vs. EUROPA

58 Zusammenfassung EUROPA, die größte und bisher längste Studie bei Patienten mit stabiler KHK zeigt, dass - unabhängig von deren Risiko - 8 mg Perindopril täglich folgende Ereignisse signifikant reduziert: CV Mortalität + nicht tödl. MI + Herzstillstand: - 20% CV Mortalität + nicht tödl. MI + Herzstillstand: - 20% CV Mortalität und nicht tödl. MI : - 19% CV Mortalität und nicht tödl. MI : - 19% Tödl. MI und nicht tödl. MI : - 24% Tödl. MI und nicht tödl. MI : - 24% Herzinsuffizienz: - 39% Herzinsuffizienz: - 39%

59 Absoluter Nutzen Mit Perindopril 8mg 1mal täglich kann ein schweres kardiovaskuläres Ereignis (Tod, nicht tödlicher MI oder Herzstillstand) bei jedem 50. KHK-Patienten, der 4 Jahre behandelt wird, verhindert werden.

60 Nutzen der Resultate Die Vorteile waren unabhängig von der state of the art Standardtherapie (92% Aggregations- hemmer, 58% Lipidsenker, 62% -Blocker) nach- weisbar und konsistent in allen vordefinierten Patientengruppen. Die Vorteile waren unabhängig von der state of the art Standardtherapie (92% Aggregations- hemmer, 58% Lipidsenker, 62% -Blocker) nach- weisbar und konsistent in allen vordefinierten Patientengruppen. Perindopril sollte zur Langzeit-Behandlung Perindopril sollte zur Langzeit-Behandlung aller KHK-Patienten in Betracht gezogen werden.


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