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Willkommen zur Diabetesassistentinnen-Ausbildung CEB Fortbildungswerk, Merzig-Hilbringen Frühjahr 2007 Pathophysiologie – Metabolisches Syndrom Dr. med.

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1 Willkommen zur Diabetesassistentinnen-Ausbildung CEB Fortbildungswerk, Merzig-Hilbringen Frühjahr 2007 Pathophysiologie – Metabolisches Syndrom Dr. med. Armin Sammler Internist – Gastroenterologe – Diabetologe

2 Blutglukoseregulation und das Auftreten eines Typ 2 Diabetes

3 Die weltweite Epidemie des Typ 2 Diabetes: Betazellfunktionsstörung und Insulinresistenz

4 Globale Hochrechnungen für die Diabetesepidemie: 2003 – 2025 (in Millionen) Sicree R, et alSicree R, et al. In: Gan D, Hrsg. Diabetes Atlas. 2. Ausgabe. Brüssel: International Diabetes Federation; 2003:15-71 Zimmet P. AM J Med. 2005;118(Suppl 2):3S-8S. Zimmet P 23,0 36,2 48,4 58,6 39,3 81,6 43,0 75,8 19,2 39, = 194 Millionen 2025 = 333 Millionen Anstieg um 72 % 14,2 26,2 7,1 15,0

5 Geschätzte Prävalenz des Diabetes in der globalen Erwachsenenpopulation, Weltweit IndustrieländerSchwellenländer King H, et alKing H, et al. Diabetes Care. 1998;21: Nachdruck mit Erlaubnis der American Diabetes Association.American Diabetes Association Millionen

6 Gestörte Insulinproduktion und -sekretion Die zugrunde liegenden Schädigungen: Insulinresistenz und Betazellfunktionsstörung Saltiel AR, et alSaltiel AR, et al. Diabetes. 1996;45: ; Ramlo-Halsted BA, et al. Prim Care. 1999;26: Ramlo-Halsted BA, et al Insulinresistenz (IR) - Hyperinsulinämie - Normale Glukosetoleranz Betazellfunktionsstörung IR + sinkende Insulinspiegel + gestörte Glukosetoleranz Versagen der Betazellen, die IR zu kompensieren Gluko- toxizität Genetische Prädispositionen Gestörte Insulinantwort freie Fettsäuren Bewegungs -armer Lebensstil Ernährung Adipositas Typ 2 Diabetes

7 Normale Blutglukose Normales Insulin 4–7 Jahre Natürlicher Verlauf des Typ 2 Diabetes: Insulinresistenz und Betazellfunktionsstörung Diabetes Nüchternblutglukose Postprandiale Blutglukose Gestörte Glukosetoleranz Diagnosestellung des Diabetes Insulinsekretion Modifiziert nach Ramlo-Halsted BA, et al. Prim Care. 1999;26: Ramlo-Halsted BA, et al Reprinted from Primary Care, 26, Ramlo-Halsted BA, et al. The natural history of type 2 diabetes, , Copyright 1999, mit Erlaubnis von Elsevier.Elsevier Betazellfunktionsstörung Insulinresistenz Hyperinsulinämie Leichte postprandiale Hyperglykämie Betazellversagen Postprandiale Hyperglykämie Nüchternhyperglykämie

8 Die Blutglukosekontrolle: Ein komplexer Prozess

9 Insulin und Glukagon steuern die normale postprandiale Blutglukoseregulation Unger RHUnger RH. N Eng J Med. 1971;285: Copyright © 1971 Massachusetts Medical Society. Alle Rechte vorbehalten. übersetzt mit Erlaubnis 2006.Massachusetts Medical Society mg% Mahlzeit Nach einer Mahlzeit Insulin Glukagon Dieses Zusammenspiel reduziert Blutglukose- anstiege nach einer Mahlzeit auf ein Minimum Glukagon Insulin Blutglukose Zeit (min) pg/ml U/ml

10 Die Blutglukoseregulation ist ein Prozess, an dem mehrere Organe beteiligt sind Zentrales Nervensystem Nahrungsaufnahme & Sättigung Hormonregulation Periphere Zielgewebe Muskel: Glukoseaufnahme und -Verwertung Leber: Glukoneogenese Pankreas Betazellen: Insulinsekretion Alphazellen: Glukagonsekretion Verdauungssystem Glukoseresorption Inkretinhormone Flint A, et alFlint A, et al. J Clin Invest. 1998;101: ; Unger RH. N Eng J Med. 1971;285: ; Mitrakou A, et al. Diabetes. 1990;39: ; Saltiel AR, et al. Diabetes. 1996;45: Unger RHMitrakou A, et al Saltiel AR, et al

11 Das endokrine Pankreas steuert die Blutglukosehomöostase Überwacht ständig die Blutglukosekonzentration Produziert Hormone, die den Blutglukosespiegel verändern Insulin Glukagon Steuert die Hormonfreisetzung zur Aufrechterhaltung der Blutglukosehomöostase

12 Nüchternhyperglykämie 110–150 mg/dl Die gestörte Insulinantwort ist mit einer Nüchternhyperglykämie verbunden n=41 Reaven G, et alReaven G, et al. Am J Med. 1976;60: Nachdruck aus American Journal of Medicine. Vol 60, Reaven G, et al, Copyright 1976, mit Erlaubnis von Excerpta Medica Inc.Excerpta Medica Inc Normale Blutglukose Nüchternhyperglykämie > 150 mg/dl Plasmainsulin ( U/ml) Blutglukose (mg%) 0,00,51,02,03, Zeit (Stunden) 0,00,51,02,03, Zeit (Stunden)

13 Patienten mit Typ 2 Diabetes haben höhere Nüchtern- blutglukosespiegel und höhere postprandiale Blutglukosespiegel Mahlzeit I Die Nüchternblutglukosespiegel und die postprandialen Blut- zuckerspiegel waren bei Patienten mit Typ 2 Diabetes signifikant höher p < 0,0001 Polonsky KS, et alPolonsky KS, et al. N Engl J Med. 1988;318: Copyright © 1998 Massachusetts Medical Society. Alle Rechte vorbehalten. übersetzt mit Erlaubnis 2006.Massachusetts Medical Society Zeit (Stunden) Blutglukose (mg/dl) Kontrollprobanden Patienten mit Typ 2 Diabetes Mahlzeit II Mahlzeit III

14 Die postprandiale Hyperglykämie geht einher mit einer gestörten Insulinsekretion und Glukagonsuppression Mitrakou A, et alMitrakou A, et al. Diabetes. 1990;39: Copyright © 1990 American Diabetes Association. Aus Diabetes, Vol 39, 1990; Nachdruck mit Erlaubnis der American Diabetes Association.American Diabetes Association Orale Glukose Blutglukose (mmol/l) Insulin (p mol/l) Glukagon (f mol/l) Zeit (min) Kontrollprobanden Patienten mit Typ 2 Diabetes Zeit (min) Zeit (min)

15 Zeit (min) Gestörte erste Phase der Insulinsekretion bei Typ 2 Diabetes iv-Glukose Porte DPorte D. Diabetes. 1991;40; Copyright © 1991 American Diabetes Association. Aus Diabetes, Vol 40, 1991; Nachdruck mit Erlaubnis der American Diabetes Association.American Diabetes Association Zeit (min) Insulinfreisetzung ( U/ml) Kontrollprobanden Patienten mit Typ 2 Diabetes

16 Der natürliche Verlauf des Typ 2 Diabetes: Eine fortschreitende Erkrankung

17 Der Typ 2 Diabetes ist eine fortschreitende Erkrankung: 6-Jahresdaten der UKPDS 6,2% HbA 1c Obergrenze des Normalbereichs Konventionell Chlorpropamid Glibenclamid Insulin Metformin Zeit ab der Randomisierung (Jahre) HbA 1c (Median %) UKPDSUKPDS. Lancet. 1998;352: Reprinted from Lancet, 352, UKPDS, Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34), Copyright 1998, mit Erlaubnis von Elsevier.Elsevier

18 Jahre ab der Diagnose Betazellfunktion (%) Die Betazellfunktion nimmt bei Patienten mit Typ 2 Diabetes im Zeitverlauf ab Holman RRHolman RR. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40(Suppl 1):S21-S25.; UKPDS. Diabetes. 1995;44: UKPDS Nachdruck aus Diabetes Research and Clinical Practice, 40, Holman RR, Analysis of the United Kingdom Prospective Diabetes Study, S21-S25, Copyright 1998, mit Erlaubnis von Elsevier.Elsevier Die Betazellfunktion kann zum Zeitpunkt der Diagnose bereits um 50 % reduziert sein Die Betazellfunktion sinkt im Zeitverlauf stetig um etwa 6 % pro Jahr

19 Korrelation zwischen Betazellfunktion und Insulinsensibilität Normale Glukosetoleranz Diabetes Gestörte Glukosetoleranz Das hyperbolische Gesetz der Blutglukose Stumvoll MStumvoll M. Diabetologia. 2004;47: Nachdruck mit Erlaubnis des Springer-Verlags.Springer-Verlags Betazellfunktion Insulinempfindlichkeit

20 Dynamisches Gleichgewicht des Betazellverlusts vs. Betazell- neogenese Mit neuen Betazellen aufgefüllte Inseln Replikation: Epitheliale Gangzellen Proliferation: Stamm- und Präkursorzellen Die Aufrechterhaltung der Betazellmasse ist ein dynamischer Prozess Insulinpositive Zellen (Betazellen) Pankreasgang Butler AE et alButler AE et al. Diabetes. 2003;52: ; Bonner-Weir S. J Mol Endocrinol. 2000;24: ; Finegood DT, et al. Diabetes. 1995;44: Bonner-Weir SFinegood DT, et al Copyright © 2003 American Diabetes Association. Aus Diabetes, Vol 52, 2003; Nachdruck mit Erlaubnis der American Diabetes Association.American Diabetes Association

21 Die Hyperglykämie entsteht, wenn die Betazellarbeitslast zunimmt und die Betazellreaktion abnimmt Seely B, et alSeely B, et al. In: Moller DE, Hrsg. Insulinresistenz. Wiley; 1993: ; Weyer C, et al. J Clin Invest. 1999;104: Weyer C, et al Insulinresistenz -Adipositas -Fehlende körperliche Bewegung Nahrungsaufnahme Nahrungsresorptionsrate Glukagonsekretion - Glukosefreisetzung aus der Leber Insulinsekretion als Reaktion auf erhöhten Blutglukose Erste Phase der Insulinreaktion Betazellreaktion Betazellarbeitslast + Hyperglykämie

22 Die Betazellfunktion sinkt im Zeitverlauf unter Monotherapie oder unter alleiniger Diät Sulfonylharnstoffe Diät Metformin UKPDSUKPDS. Diabetes. 1995;44: ; Turner RC, et al. JAMA. 1998;281: Turner RC, et al Copyright © 1995 American Diabetes Association. Aus Diabetes, Vol 44, 1995; Nachdruck mit Erlaubnis der American Diabetes Association.American Diabetes Association Jahre Betazellfunktion (%) Die Abnahme der Betazellfunktion kann mit dem Versagen dieser Therapien zusammenhängen, eine strenge Blutglukose- einstellung zu erreichen

23 Gegenwärtige Medikamente zur Behandlung des Typ 2 Diabetes

24 Pharmakologische Therapien bei Typ 2 Diabetes 1. Beeinflussen die Insulinproduktion (Pankreas) Insulinsekretagoga: Sulfonylharnstoffe und Glinide 2. Ersetzen Insulin (Leber, Muskeln und Fettgewebe) Insulin, Insulinmischungen und Insulinanaloga 3. Beeinflussen die Insulinwirkung Hemmen die hepatische Glukose-Freisetzung (Leber) Biguanide Insulinresistenz (Leber, Muskeln und Fettgewebe) - Thiazolidinedione und Biguanide 4. Verlangsamen die Kohlenhydratresorption (Darm) Alphaglucosidase-Inhibitoren Moller DEMoller DE. Nature. 2001;414: ; Pickup JC, Williams G, eds. Textbook of Diabetes 2. Malden, MA: Blackwell;2003:45.5.Pickup JC, Williams G, eds

25 Medikamente zur Behandlung des Typ 2 Diabetes Moller DEMoller DE. Nature. 2001;414: ; Pickup JC, Williams G, eds. Textbook of Diabetes 2. Malden, MA: Blackwell;2003:45.5.Pickup JC, Williams G, eds Medikamenten- klasse Molekulares ZielWirkort (e)Nebenwirkungen Sulfonylharnstoffe SU-Rezeptor/K+ ATP- Kanal Pankreatische BetazelleHypoglykämie Gewichtszunahme Meglitinidanaloga BiguanideUnbekannt Leber Muskeln Gastrointestinale Beschwerden Laktatazidose Alphaglucosidase- Inhibitoren AlphaglucosidaseDarm Gastrointestinale Beschwerden Thiazolidinedione (TZDs) PPAR-gamma(-Agonist) Leber Muskeln Fettgewebe Gewichtszunahme Ödem Anämie InsulinInsulinrezeptor Hypoglykämie Gewichtszunahme

26 Zukünftige Therapien bei Typ 2 Diabetes Klinische Herausforderungen und zukünftige therapeutische Ansätze Reduzieren – die makrovaskuläre/zerebrovaskuläre Erkr. – das mikrovaskuläre Risiko Verbessern – die Insulinsekretion und -resistenz – das Sicherheitsprofil – niedriges Hypoglykämierisiko – keine Gewichtszunahme – keine anderen klinisch relevanten Nebenw. Wirken auf die Hyperglykämie – Nüchtern- und postprandiale Wirkungen – Anhaltende Stoffwechseleinstellung im Zeitverlauf Gegenwärtige Herausforderungen Unzureichende postprandiale Blutglukoseeinstellung Gewichtszunahme Erhöhtes Hypoglykämierisiko Spezielle Kontraindikationen Zunehmender Verlust der Betazellfunktion

27 Zukünftige Medikamente zur Behandlung des Typ 2 Diabetes

28 Die Inkretinhormone sind ein weiterer wesentlicher Bestandteil der normalen Blutglukoseregulation Als Reaktion auf die Nahrungsaufnahme setzt der Darm Peptidhormone in den Blutkreislauf frei, die auf das Pankreas wirken Diese Hormone werden als Inkretine bezeichnet GLP-1 GIP Inkretinhormone tragen zur Blutglukoseregulation bei durch: Verstärkung der glukoseabhängigen Insulinsekretion Unterdrückung der Glukagonsekretion Regulation der Magenentleerung Regulation der Nahrungsaufnahme Meier JJ, et alMeier JJ, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2005; 21(2): ; Holst JJ, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004;287(2):E199-2.Holst JJ, et al

29 Inkretinwirkung: Intestinale Faktoren beeinflussen die Insulinsekretion Probanden ohne Diabetes Patienten mit Diabetes Orale Glukose Intravenöse Glukose Mean (SEM) Modifiziert nach Perley MJ, et al. J Clin Invest. 1967;46: Perley MJ, et al Zeit (Stunden) Plasmainsulin ( U/ml) Plasmainsulin ( U/ml) Zeit (Stunden)

30 Die GLP-1-Wirkungen sind beim Typ 2 Diabetes glukoseabhängig n= 10; Mittelwert±SEM; *p < 0,05. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36: Nauck MA, et al Nachdruck mit Erlaubnis des Springer-Verlags © 1993.Springer-Verlags Glukagon (pmol/l) Insulin (pmol/l) Zeit (min) * * * * * * * * Glukose (mg/dl) * * * * * * * Zeit (min) Zeit (min) * * * * PBO GLP-1 PBO GLP-1 PBO GLP-1 Placebo GLP-1

31 Das therapeutische Potenzial von GLP-1 wird durch seine schnelle Inaktivierung begrenzt Schnelle Inaktivierung (DPP-IV), Kurze Eliminationshalbwertszeit (ca. 1–2 min) GLP-1 muss kontinuierlich verabreicht werden (Infusion) Unpraktisch für die Behandlung einer chronischen Krankheit wie dem Typ 2 Diabetes Drucker DJ, et alDrucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:

32 Gegenwärtige Ansätze auf GLP-1-Basis zur Verbesserung der Blutglukose-Einstellung Medikamente, die die Wirkungen von GLP-1 nachahmen (Inkretin-Mimetika) DPP-IV-resistente GLP-1-Derivate Beispiele: GLP-1-Analoga, Albumin-gebundenes GLP-1 Neue Peptide, die die blutzuckerregulierenden Wirkungen von GLP-1 nachahmen Exenatide Medikamente, die die Wirkung von endogenem GLP-1 verlängern DPP-IV-Inhibitoren Drucker DJ, et alDrucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26: ; Baggio LL, et al. Diabetes. 2004; 53: Baggio LL, et al

33 Exenatide (Exendin-4) Synthetische Version des Speichelproteins (in der Gila-Krustenechse nachgewiesen) Ca. 50%ige Übereinstimmung mit dem humanen GLP-1 –Bindet an bekannte humane GLP-1-Rezeptoren auf Betazellen in vitro –Resistent gegen Inaktivierung durch DPP-IV Entwicklung von Exenatide: Ein Inkretin-Mimetikum Modifiziert nach Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117:77-88.; Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26: Nielsen LL, et alFineman MS, et al Nachdruck aus Pharmacology of Exenatidee (synthetic exendin-4): a potential therapeutic for improved glycemic control of type 2 diabetes, 77-88, Copyright 2004, mit Erlaubnis von Elsevier.Elsevier Ort der Inaktivierung durch DPP-IV H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S – NH 2 H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH 2 Exenatide GLP-1 Human

34 Merkmale von GLP-1 versus Exenatide Drucker DJDrucker DJ. Diabetes Care. 2003;26: ; Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26: ; Zander M, et al. Lancet 2002;359: Fineman MS, et alZander M, et al GLP-1Exenatide Verstärkt die Glukose-abhängige Insulin-Sekretion Hemmt übermäßig hohe Glukagon-Sekretion Verlangsamt die Magenentleerung Verringert die Nahrungsaufnahme und hemmt die Gewichtszunahme Stimuliert die Neogenese und die Proliferation von Insulin-produzierenden Zellen bei Tieren Resistent gegen Abbau durch DPP-IV Plasma-Halbwertzeit nach s.c.-Injektion<2 min min

35 Große klinische Phase-3-Studien Exenatide versus Placebo Hinzugefügt zu maximal wirksamen Dosen von Metformin (MET) und/oder Sulfonylharnstoff (SFU) bei Patienten mit Typ-2-Diabetes MET (n=336) SFU (n=377) MET + SFU (n=733) DeFronzo RA, et alDeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28: ; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27: ; Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28: Buse JB, et al Kendall DM, et al

36 Exenatide 5 µg (0,02 ml) 2xtgl Exenatide 10 µg (0,04 ml) 2xtgl Zeit (Wochen) Screening Exenatide 5 µg (0,02 ml) 2xtgl Placebo 0,02 ml 2xtgl Placebo- Einleitung 0,02 ml 2xtgl Placebo 5 µg (0,02 ml) oder 10 µg (0,04 ml) 2xtgl Studiendesign der großen klinischen Phase-3-Studien DeFronzo RA, et alDeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28: ; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27: ; Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28: Buse JB, et al Kendall DM, et al Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multi-zentrische Studien an Patienten mit Typ 2 Diabetes Keine Auswaschphase Verabreichung von Exenatide oder Placebo subkutan vor dem Frühstück und dem Abendessen

37 Demographische Merkmale der Patienten in den großen klinischen Phase-3-Studien ITT combined; Mean (SD) unless otherwise specified DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28: ; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27: ; Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28: DeFronzo RA, et alBuse JB, et al Kendall DM, et al Race (%) Age (y) Gender, male/female (%) Rasse (%) (weiß/schwarz/hispanisch/andere) Alter (J) Geschlecht, m / w (%) BMI (kg/m 2 ) Diabetesdauer (J) HbA 1C (%) Gewicht (kg) ITT 69 / 12 / 15 / 4 55±10 58 / 42 n=480 8±6 8,4±1,1 33±6 97±20 5 µg Exenatidee 2xtgl 68 / 12 / 16 / 4 59 / 41 n=483 55±11 59 / 41 ± ±20 7±6 8,5 ± 1,1 34 ± 6 10 µg Exenatidee 2xtgl 69 / 12 / 16 / 3 55±10 58 / 42 n=483 8±6 8,5±1,1 34±5 99±24 Placebo 2xtgl

38 ITT 5 µg Exenatidee 2xtgl 89 (19%) 391 (81%) 10 µg Exenatidee 2xtgl 101 (21%) 383 (79%) Aufteilung der Patienten in den großen klinischen Phase-3-Studien Abbruch Abgeschlossen 3,1% 2,9% Aus der Beobachtung gefallen 5,2% Widerruf der Einwilligung 5,2% 1,9%3,1% Verlust der Stoffwechselkontrolle 8,9%5,6% Nebenwirkungen n=480n=483 ITT zusammengefasst; Mittelwert (SD) sofern nicht anders angegeben DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28: ; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27: ; Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28: DeFronzo RA, et alBuse JB, et al Kendall DM, et al Placebo 2xtgl 132 (27%) 351 (73%) 3,3% 9,1% 7,2% 3,3% n=483

39 Exenatide senkte HbA 1C und Gewicht: Große (zusammengefasste) klin. Phase-3-Studien ITT-Daten nach 30 Wochen; N = 1446; Mittelwert (SE); *P<0,005; das Gewicht war ein sekundärer Endpunkt Interne Daten, Amylin Pharmaceuticals, Inc. Placebo 2xtgl 5 µg Exenatide 2xtgl 10 µg Exenatide 2xtgl -1,5 -0,5 0 -0,9 * -0,6 * 0,1 HbA 1C (%) -0,5 Weight (kg) -2 -1,5 -0,5 0 -0,7 -1,4 * -1,9 * 0,5

40 Häufige Nebenwirkungen in der großen klinischen Phase-3-Studien 10 µg Exenatide (n=483) 5 µg Exenatide (n=480) Placebo (n=483) Zusammengefasste Ergebnisse der 30-wöchigen Phase-3-Studien zu Exenatide 25%15%8%Hypoglykämie 48%39%18%Übelkeit 7%10%6%Kopfschmerzen 10%9%4%Zitterigkeit 13% 4%Erbrechen 15%11%6%Diarrhö Interne 30-Wochen-Daten, Amylin Pharmaceuticals, Inc.

41 Zusammenfassung Die gegenwärtig verfügbaren Medikamente zur Behandlung des Typ 2 Diabetes weisen erhebliche Beschränkungen auf GLP-1 besitzt einige glukoregulatorische Wirkungen, die für die Behandlung des Typ 2 Diabetes günstig sein könnten Unpraktisch bezüglich der Dauerverabreichung Wirkstoffe, die die Wirkungen von GLP-1 nachahmen oder verstärken, sind von hohem klinischem Interesse

42 Inkretinverstärkung durch DPP-4- Hemmung

43 Veränderte ß-Zell-Funktion bei Typ-2-Diabetes Verschlechterte oszillatorische Insulinfreigabe Erhöhte Proinsulinspiegel Verlust der 1st-phase Insulinantwort Abnormale 2nd-phase Insulinantwort Progressiver Verlust an ß-Zell-Masse Adapted from Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32–B46; Polonsky KS et al N Engl J Med 1988;318:1231–1239; Quddusi S et al Diabetes Care 2003;26:791–798; Porte D Jr, Kahn SE Diabetes 2001;50(suppl 1):S160–S163.

44 Jahre ab Diagnose Belfast Diet Study Reduzierte ß-Zell-Funktion bei stabiler Insulin Sensitivität in Typ-2-Diabetes Data from the first six years of 10-year follow-up of the Belfast Diet Study: Data from 67 newly diagnosed subjects with type 2 diabetes mellitus (N=432) who required oral antihyperglycemic therapy or insulin due to secondary failure of diet therapy during years 5 to 7 HOMA=Homeostasis Model Assessment; data expressed as percentages of values in lean nondiabetic reference population Adapted from Levy J et al Diabet Med 1998;15:290–296. HOMA % Beta HOMA % Sensitivität Jahre ab Diagnose Beta-Zell Funktion Insulin Sensitivität

45 GLP-1 und GIP als wichtige Inkretine GLP-1GIP Synthese in L-Zellen im distalen Darm (Ileum und Colon) Stimuliert Glucose-abhängige Insulin- freisetzung Synthese in K-Zellen im proximalen Darm (Duodenum) Stimuliert Glucose-abhängige Insulinfreisetzung Andere Effekte Hemmung der hepatischen Glukoseproduktion durch Hemmung der Glukagonsekretion (glukoseabhängig) Hemmung der Magenentleerung, Reduktion von Nahrungsaufnahme & Körpergewicht Stimulation der Betazellproliferation & des Betazellüberlebens (Tiermodelle & isolierte humane Inseln) Minimale Effekte auf die Magenentleerung, keine signifikanten Effekte auf Sättigung & Körpergewicht Potentiell Stimulation der Betazellproliferation & des Betazellüberlebens (isolierte Inselzelllinien) Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372; Drucker DJ. Gastroenterology. 2002;122: 531–544; Farilla L et al. Endocrinology. 2003;144:5149–5158; Trümper A et al. Mol Endocrinol. 2001;15:1559–1570; Trümper A et al. J Endocrinol. 2002;174:233–246; Wideman RD et al. Horm Metab Res. 2004;36:782–786.

46 Verminderter Inkretineffekt bei Typ 2 Diabetes *p 0.05 vs. respective value after oral load IR=immunoreactive Adapted from Nauck M et al Diabetologia 1986;29:46–52. Oral glucose (50 g/400 ml) Isoglycemic intravenous glucose Healthy controls (n=8) Type 2 diabetes (n=14) Time (min) IR insulin (mU/L) 20 Time (min) IR insulin (mU/L) 20 – –5– –5 * * * * * * ** * * Normal incretin effect Diminished incretin effect Incretin LevelsIncretin Actions GLP-1DecreasedIntact GIPIntactDecreased

47 * * * * * * *p<0.05, type 2 diabetes vs. NGT Meal started at time 0 and finished at 10–15 minutes. Adapted from Toft-Nielsen M-B et al J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717–3723. GLP-1-Spiegel bei Typ-2-Diabetes erniedrigt NGT (n=33) Typ-2-Diabetes (n=54) Zeit (Minuten) GLP-1 (pmol/L) * Meal Test Study

48 GLP-1 erhöhte die Proliferation und hemmte die Apoptose von ß-Zellen in Zucker Diabetic Rats Study in Zucker diabetic rats that received a two-day infusion of GLP-1 or saline followed by a glucose tolerance test. Pancreatic sections were drawn to measure islet mass, β-cell proliferation, and apoptosis. Adapted from Farilla L et al Endocrinology 2002;143:4397–4408. ß-Zell Apoptose Kontrolle GLP-1 Behandlung apoptotische ß-Zellen (%) Kontrolle GLP-1 Behandlung proliferierende ß-Zellen (%) ß-Zell Proliferation 1.4-facher Anstieg (p<0.05) 3.6-fache Abnahme (p<0.001) Präklinik

49 GLP-1 verlängert die Überlebenszeit von humanen Langerhans` Inseln In Vitro Day 1 GLP-1–behandelte Inseln Kontrolle Day 3 Day 5 Adapted from Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158. Unter Behandlung mit GLP-1 verlängerte sich die Überlebenszeit humaner Langerhans` Inseln in vitro

50 Adapted from Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483. Wirkung der Inkretinhormone GLP-1 und GIP aktives GLP-1 and GIP Freigabe von Inkretin Pankreas Blut Glucosekontrolle Darmtrakt Glucagon von Alpha Zellen (GLP-1) glucoseabhänhig Alpha Zellen Erhöhtes Insulin und veringertes Glucagon reduziert die hepatische Glucosefreigabe glucoseabhängig Insulin von Beta Zellen (GLP-1 und GIP) Beta Zellen Insulin erhöht die periphere Glucose- aufnahme Nahrungs- aufnahme

51 Rascher enzymatischer Abbau der Inkretinhormone durch Dipeptidyl Peptidase 4 (DPP-4) Adapted from Evans DM IDrugs 2002;5:577–585; Drucker DJ Expert Opin Investig Drugs 2003;12:87–100; Rasmussen HB et al Nat Struct Biol 2003;10:19–25. DPP-4 ist eine Serinprotease der Prolyl Oligopeptidase Enzym Familie, die in 2 Formen vorkommt: –Membrangebunden –Im Plasma gelöst Cell membrane Cytosol NN C C

52 DPP-4-Hemmung erhöht die Spiegel der biologisch aktiven Inkretine GLP-1 und GIP Adapted from Deacon CF et al Diabetes 1995;44:1126–1131; Kieffer TJ et al Endocrinology 1995;136:3585–3596; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Deacon CF et al J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952–957; Weber AE J Med Chem 2004;47:4135–4141. Intestinale GIP und GLP-1 Freigabe GIP und GLP-1 Wirkungen GIP (1–42) GLP-1 (7–36) GIP (3–42) GLP-1 (9–36) Schneller Abbau (Minuten) Mahlzeit DPP-4 Enzym DPP-4 inhibitor

53 Mu J et al., Diabetes 55: , 2006 DPP-4-Hemmung erhöht im Tierversuch Insulingehalt und Masse der Betazellen HFD/STZ diabetic mice were treated with vehicle, des-fluoro-sitagliptin (des-F-sitagliptin), or glipizide. Pancreatic sections from various groups of HFD/STZ mice and nondiabetic control mice were stained with anti-insulin antibody or anti-glucagon antibody. (A) Shown are images with the overlay of the insulin (green) and glucagon (red) staining (B) Insulin-positive -cell-to-total islet area ratio was also measured from these images. (C) Pancreata from separated groups of animals of this study were collected, weighed, and used to measure insulin content after acid ethanol extraction. *P < 0.01 vs. the vehicle-treated group, n = 40 islets in each group.

54 Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie

55 Neuropathische Schmerzen Ursache ist eine Schädigung Schmerz leitender oder Schmerz verarbeitender Systeme im peripheren oder zentralen Nervensystem 1 Neuropathischer Schmerz: Endprodukt einer veränderten peripheren, spinalen und supraspinalen Signalverarbeitung 2 1. Leitlinie Neuropathischer Schmerz der DGN (Deutsche Gesellschaft Neurologie) 2005 (in press) 2. Tölle TR, Baron R Fortschritte der Medizin 120.Jg.-Originalien Nr. II-III/2002, 49-59

56 Schmerzwahrnehmung – neuronale Strukturen Hiemke C, in Handbuch Chronischer Schmerz, Egle UT et al., Schattauer 2003 Klingelzugmodell des Schmerzes von Descartes Kortex und andere Hirnstrukturen Thalamus Mesenzephalon (zentrales Höhlengrau) Medulla oblongata (Raphekerne) Hinterhorn des Rückenmarks (Substantia gelatinosa) Primäres sensorisches Neuron

57 Modulation der Schmerzwahrnehmung im Rückenmark Hiemke C, in Handbuch Chronischer Schmerz, Egle UT et al., Schattauer 2003 Hinterhorn- neuron afferente Schmerzfasern Somatostatin Serotonin* Noradrenalin* Substanz P Neurokinin A CGRP Glutamat Enkephalin* GABA* Glycin* CGRP = Calcitonin Gen Related Peptide * Lokale Interneurone * Absteigende Bahnen

58 Fields HL, et al. Ann Rev Neuro. 1991; 14: Fields HL, et al. Textbook of Pain. 4th ed.1999; 310. Schmerzmodulation – Serotonin (5-HT) und Noradrenalin (NA) Neuropathische Schmerzen sind mit vermehrter Erregbarkeit und verminderter Hemmung von aufsteigenden Schmerzbahnen assoziiert Absteigende Bahnen modulieren aufsteigende Signale NA und 5-HT sind wichtige Neurotransmitter der absteigenden hemmenden Schmerzbahnen Die gesteigerte Verfügbarkeit von NA und 5- HT kann die Schmerzhemmung zentral fördern Amygdala Schmerz leitendes Neuron Absteigende Modulation PAG kontrolliert indirekt die Schmerzleitung in die Columna dorsalis ACC: anteriorer cingulärer Cortex PAG: periaqueductal gray (5-HT) DLPT: dorsolateral pontine tegmentum (NA) RVM: rostroventral medulla (5-HT) T: Thalamus H: Hypothalamus Aufsteigende Schmerzbahnen Schmerzhemmung ACC T H PAG DLPT RVM Dorsal Horn

59 Ursachen peripherer neuropathischer Schmerzen Verletzung peripherer Nerven durch z. B. mechanische (z. B. Trauma) metabolische/endokrine (z. B. Diabetes, Alkohol, Vit.-B 12 -Mangel, Hypothyreose) toxische (z. B. Blei, Vincristin) entzündliche/immunologische (z. B. Borreliose) Ursachen Nix WA, in Handbuch Chronischer Schmerz, Egle UT et al., Schattauer 2003

60 Epidemiologie diabetische Polyneuropathie Die diabetische Neuropathie wird, neben der alkoholtoxischen, als die häufigste Neuropathieform der westlichen Industrieländer angesehen 1 Prävalenz diabetische Polyneuropathie: 25 % 2 1. Hopf HC et al, Neurologie in Praxis und Klinik, Thieme Verlag Ziegler D et al, EASD Daousi C. et al, Diabetic Medicine, 21, , 2004

61 Die diabetische Polyneuropathie ist eine klinisch-manifeste oder subklinische Erkrankung der peripheren Nerven, die infolge Diabetes mellitus ohne andere Ursachen auftritt. Es bestehen Assoziationen mit Diabetesdauer, Diabeteseinstellung (Hyperglykämie), diabetischer Retinopathie und Nephropathie, Hypertonie, Hyperlipidämie, Alkohol und Nikotin. Diabetische Polyneuropathie Neuropathie/Aktualisierte Version Feb Reiners K, Haslbeck M, Der Diabetologe 2, 2006, 2: Die diabetische Polyneuropathie ist eine klinisch-manifeste oder subklinische Erkrankung der peripheren Nerven, die infolge Diabetes mellitus ohne andere Ursachen auftritt Es bestehen Assoziationen mit Diabetesdauer, Diabeteseinstellung (Hyperglykämie), diabetischer Retinopathie und Nephropathie, Hypertonie, Hyperlipidämie, Alkohol und Nikotin

62 Mehrere Stoffwechselprozesse können zur diabetischen Polyneuropathie beitragen Modifiziert nach Boulton AJM, et al. Diabetes Care 2004;27: Diabetes Hyperglykämie GlykolisationPolyolstoffwechselOxidativer Stress PKC- Diabetische Neuropathie Direkte NeurotoxizitätVaskulopathie/Ischämie

63 Symptome und Befunde der diabetischen Polyneuropathie Symptome Taubheit oder Gefühllosigkeit (eingeschlafen oder das Gefühl eines Sockenbündels unter den Zehen) Kribbeln/Prickeln Dumpfer Schmerz Brennender Schmerz Stechender Schmerz Ungewöhnliche Sensiblität und Empfindlichkeit bei Fußberührungen (Allodynie) Befunde Reduziertes Vibrationsempfinden Abgeschwächter Patellarsehnenreflex und Achillessehnenreflex Reduzierte schützende Empfindungen wie Druck, Hitze und Kälte, Schmerz Verminderte Fähigkeit, die Position von Füßen und Zehen wahrzunehmen Symptome und Anzeichen steigern sich mit der Zeit von distal nach proximal Distal-symmetrische sensomotorische Polyneuropathie ist die häufigste Manifestationsform

64 Neuropathie/Aktualisierte Version Feb Diagnosekriterien für die sensomotorische Neuropathie bei Diabetes mellitus – NDS Neuropathie Symptom-Score (NSS) Symptomatik Fuß/Unterschenkel Brennen, Taubheitsgefühl, Parästhesien Schwächegefühl (Ermüdung, Erschöpfung), Krämpfe, Schmerzen Lokalisation Füße oder Unterschenkel oder andere Lokalisation Exazerbation nachts vorhanden oder tagsüber und nachts vorhanden oder nur tagsüber vorhanden Patient wird durch Symptome aus dem Schlaf geweckt Besserung der Symptome beim Gehen oder Stehen oder Sitzen bzw. Hinlegen Gesamtscore: Punkte Bewertung: 3–4 = leichte Symptome 5–6 = mäßige Symptome 7–10 = schwere neuropathische Symptome

65 Diagnosekriterien für die sensomotorische Neuropathie bei Diabetes mellitus – NDS Neuropathie/Aktualisierte Version Feb Neuropathie Defizit-Score (NDS) Achillessehnenreflex Reflexe: normal abgeschwächt fehlend Vibrationsempfinden 1 Normwerte siehe rechts bei: Einfache neurologische Untersuchungsmethoden Messung am Fußrücken [1. Metatarsale distal] normal abgeschwächt/fehlend Schmerzempfindung Messung am Fußrücken normal abgeschwächt/fehlend Temperaturempfindung Messung am Fußrücken normal abgeschwächt/fehlend Gesamtscore: Punkte Seite links rechts Bewertung: 3–5 = leichte neuropathische Defizite 6–8 = mäßige neuropathische Defizite 9–10 = schwere neuropathische Defizite

66 Herman & Kennedy, Diabetes Care 2005; 28: Die diabetische Polyneuropathie bleibt häufig unentdeckt keine PNPmittelschwere PNPschwere PNP EndokrinologenNicht-Endokrinologen % der Ärzte, die eine korrekte Diagnose stellen

67 Epidemiologie schmerzhafte diabetische Polyneuropathie Prävalenz von Schmerzen im Rahmen der diabetischen Polyneuropathie: 16 % 12,5 % der Patienten haben ihrem Arzt nie Schmerzen mitgeteilt 39,3 % wurden nie wegen der Schmerzen behandelt Daousi C. et al., Diabetic Medicine, 21, , 2004

68 Klinisches Bild neuropathischer Schmerzen Parästhesien/Dysästhesien Hyperpathie Brennende Spontanschmerzen einschießende Schmerzattacken Dauerschmerzen evozierte Schmerzen: Hyperalgesie/Allodynie Hiemke C, in Handbuch Chronischer Schmerz, Egle UT et al., Schattauer 2003 Tölle TR, Baron R Fortschritte der Medizin 120.Jg.-Originalien Nr. II-III/2002, 49-59

69 Charakteristika der Schmerzen bei PNP % Patienten brennend elektrisch scharf dumpf kribbelnd Galer et al., Diabetes Research and Clinical Practice 47 (2000) 123–128 n = 105 Patienten mit schmerzhafter diabetischer Polyneuropathie (DPNP)

70 Lokalisation der Schmerzen bei DPNP Hände 39 % Füße 96 % n = 105 Patienten mit schmerzhafter diabetischer Polyneuropathie (DPNP) Galer et al., Diabetes Research and Clinical Practice 47 (2000) 123–128 Zehen 67 % Fuß- ballen 69 % Fußrücken 54 % Ferse 32 % Fußsohle 37 %

71 Schmerzen und Dysästhesien insbesondere in Ruhe und Nachts (burning feet bei Bettwärme) Charakteristika der schmerzhaften PNP Leitlinie Neuropathischer Schmerz der DGN (Deutsche Gesellschaft Neurologie) 2005, in: Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neruologie, Hrgs. HC Diener, Aufl.2005

72 Schmerzhafte diabetische Neuropathie senkt die Lebensqualität Galer et al., Diabetes Research and Clinical Practice 47 (2000) 123–128 Lebens- freude Schlaf Mobilität Arbeit Freizeit- aktivitäten Soziale Aktivitäten Allgemeine Aktivität Stimmung Beziehungen Modified Brief Pain Inventory (BPI) score 5 n = 105 mit schmerzhafter DN [% der Personen mit substantieller Beeinträchtigung] %

73 Therapiealgorithmen bei neuropathischen Schmerzen 1. Therapie der zugrundeliegenden Ursache 2. Erzielung einer vollständigen oder zumindest teilweisen Analgesie durch pharmakologische und nicht-pharmakologische Methoden 3. Verbesserung der Schmerzbewältigung durch supportive psychologische Therapieverfahren Neuropathie/Aktualisierte Version Feb Tölle TR, Baron R Fortschritte der Medizin 120.Jg.-Originalien Nr. II-III/2002, 49-59

74 Bei chronischen Schmerzen bedeutet eine Reduktion der Schmerzen um 30 % eine klinisch relevante Verbesserung; eine Reduktion um 50 % korreliert mit der Patienteneinschätzung sehr viel besser. 1 1) Rowbotham MC, 2001, Pain, 94: Erfassung der Schmerzintensität VAS = Visuelle Analogskala NRS = Numerische Ratingskala (Likert Skala)

75 Symptomatische, pharmakologische Behandlungsmöglichkeiten (1) Antidepressiva (z. B. Trizyklika, SNRIs*, SSRIs*, SSNRIs*) Antikonvulsiva (z. B. Gabapentin, Pregabalin, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Lamotrigin) Opioide (Tramadol, Oxycodon) -Liponsäure lokale Therapeutika (Capsaicin) Nicht alle Wirkstoffe sind zur Schmerzbehandlung zugelassen! Nach Leitlinie Neuropathischer Schmerz der DGN (Deutsche Gesellschaft Neurologie) 2005 (in press) Nach Sarholz M, Assion HJ, Psychopharmakotherapie 2005; 12:77-82 * SNRI = selektiver Noradrenalin- (NA) Wiederaufnahmehemmer * SSRI = selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer * SSNRI = selektiver Serotonin- und NA-Wiederaufnahmehemmer, z. B. Duloxetin

76 Neuropathie/Aktualisierte Version Feb Symptomatische, pharmakologische Behandlungsmöglichkeiten (2) Praxis-Leitlinien Diabetische Neuropathie Symptomatische Schmerztherapie Medikamentöse Behandlung 1 Antidepressiva z. B. Amitriptylin, Clomipramin, Imipramin (TCA), Duloxetin (SSNRI) Antikonvulsiva z. B. Carbamazepin 2, Gabapentin 2, Pregabalin Antioxidantien Alpha-Liponsäure, intravenös Opiode z. B. Tramadol, Oxycodon 1 Es werden nur in Deutschland zugelassene Pharmaka angegeben 2 Einschleichende Dosierung beachten

77 Krankheitsbild – Zusammenfassung Diabetes-Patienten leiden langfristig an zahlreichen Folgeerkrankungen, darunter an sensiblen Polyneuropathien Schmerzempfindungen unterschiedlichster Art, Ausprägung und Dauer treten im Rahmen diabetischer Polyneuropathien häufig auf Pharmakotherapeutisch sind zahlreiche Angriffspunkte möglich; auch Antidepressiva sind für die Behandlung von Bedeutung

78 ...Blutzuckersenkende Medikamente Insulinsensitizer vom Gliazontyp als Ausblick : Regulation über den PPARγ-Rezeptor Thiazolodin- dione Fettspeicherung Reduzierte Lipolyse Freie Fettsäuren Euglykämie Glukoseverwertung Hepatische Glukoseaufnahme Hepatischer Glukoseausstoss PPARγ Muskel PPARγ Fettgewebe PPARγ Leber

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86 Dr. Armin Sammler, Diabetologe DDG

87 Vertreter der Glitazone Avandia(Rosiglitazone) Actos(Pioglitazone) Dr. Armin Sammler, Diabetologe DDG

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93 Alle genannten Medikamente können nach Nutzen-Risiko-Abwägung auch mit Insulin kombiniert werden Voraussetzung einer guten, normnahen Stoffwechselführung ( Glukose / Fett ) bleibt die adäquate Ernährung und körperliche Aktivität

94 Ohne Einhaltung bestimmter Ernährungsregeln auch unter innovativen Medikamenten kein Erreichen der Behandlungsziele! Behandlungsziele: Blutzuckertagesprofile und HbA1c im definierten Bereich

95 Schulung mit Schwerpunkt Ernährung als Hauptsäule der Behandlung des Diabetes

96 2. Rolle des Endocannabinoid-Systems in der Kontrolle der Energiebilanz 3. Blockade des Cannabinoid-Rezeptors CB 1 bei kardiometabolischem Risiko 1. Was sind Endocannabinoide und Cannabinoid-Rezeptoren? Das Endocannabinoid-System

97 1. Was sind Endocannabinoide und Cannabinoid-Rezeptoren?

98 Eigenschaften der Endocannabinoide werden schnell wieder abgebaut wirken lokal (parakrin und/oder autokrin) werden « bei Bedarf » synthetisiert sind fettlöslich wirken als retrograde Neurotransmitter im Nervensystem

99 2. Rolle des EC-Systems in der Kontrolle der Energiebilanz

100 Sucrose Stückchen (/Ratte) 1,0 0.4** 1,6 0.2** 2, , ,0 mg/kg 1,0 mg/kg 0,3 mg/kg Kontrolle Rimonabant Arnone M et al, Psychopharmacology 1997;132:104–106 Rimonabant und die Aufnahme von Sucrose **p<0,01 CB 1 -Blockade verringert Verlangen nach Genussnahrung

101 Das EC-System und der Hypothalamus

102 Beobachtungen: 1.CB 1 -Aktivierung induziert Hunger und Essen 2. EC-System ist überaktiviert bei Fettleibigkeit CB 1 -Blockade als vielverspechender therapeutischer Ansatz Ergo:

103 CB1-Blockade beeinflusst metabolische Prozesse in peripheren Geweben !

104 Das EC-System und die Adipozyten

105 CB 1 -Blocker Rimonabant stimuliert die Adiponektin-Produktion in Adipozyten Bensaid M et al. Mol Pharm 2003;63:908–914 Adiponektin: Fettgewebe-spezifisches, im Blut zirkulierendes Protein (= Adipokin) Zentraler Regulator des Fett- und Zuckerstoffwechsels Erhöhte Adiponektin-Mengen: bessere Insulinsensitivität, hemmt Atherogenese

106 3. Blockade des CB 1 -Rezeptors bei kardiometablischem Risiko

107 Insulinresistanz Ruheglukose Adiponektin HDL-C Triglyceride Effekte einer Überaktivität des EC-Systems Adipozyten, Leber, GI-Trakt Fettakkumulation, Hunger Multiple Wirkorte Erhöhte Nahrungszufuhr Nucleus accumbens Motivation zu essen Hypothalamus Appetit Übermaß an Nahrung Fettleibigkeit Überaktivität des EC-Systems

108 Multiple Wirkorte und Effekte der CB 1 -Blockade Insulinresistenz Glucoseaufnahme Energieverbrauch Muskeln Körpergewicht Intra-abdominale Adipositas SättigungssignaleGastrointestinal-Trakt Dyslipidemie Insulinresistenz LipogeneseLeber Körpergewicht Dyslipidemie Insulinresistanz Futile cycles Lipolyse Adiponektin Adipozyten Körpergewicht Intra-abdominale Adipositas Essen Nucleus Accumbens Hypothalamus BehandeltMechanismenWirkort Di Marzo et al 2001; Ravinet Trillou et al 2003; Cota et al 2003; Pagotto et al 2005; Van Gaal et al 2005; Liu et al 2005; Osei-Hyiaman et al 2005; Jbilo et al 2005

109 Ich bedanke mich für Ihre Aufmerksamkeit. Unter steht der Vortrag zum Download bereitwww.ddg-saar.de


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