1 „Nicht wer was sagt, sondern WAS wer sagt …   zählt.“ „Es wird ganz radikal nur die Botschaft beurteilt, niemals der Bote!“ © Dr. Wolfgang Zöch, Postfach.

Präsentation zum Thema: "1 „Nicht wer was sagt, sondern WAS wer sagt …   zählt.“ „Es wird ganz radikal nur die Botschaft beurteilt, niemals der Bote!“ © Dr. Wolfgang Zöch, Postfach."—  Präsentation transkript:

1 1 „Nicht wer was sagt, sondern WAS wer sagt …   zählt.“ „Es wird ganz radikal nur die Botschaft beurteilt, niemals der Bote!“ © Dr. Wolfgang Zöch, Postfach 181, Drinkweldergasse 7, A-3500 Krems

2 Prolog I 2 John Beard1 hat Ende des 19. Jhds die biologische Natur jener Zellen erkannt, aus denen Tumoren ihren Ausgang nehmen, nämlich den Zellen der ‚Inneren Zellmasse‘ (ICM), die sich am 5. Tag nach der Befruchtung bilden und gute 2 Wochen darauf in den frühembryonalen Körper einwandern.  Nicholas J. Gonzalez2 100 Jahre später, daß diese ident mit den adulten Stammzellen sind, deren Ursprung für die Wissenschaft im Dunklen liegt, und unser lebenslanges Reservoir der Zellerneuerung bilden. Beard war 1903 für den NP nominiert. Otto Warburg entdeckte in den 20er Jahren den grundlegenden Stoffwechselunterschied zwischen normalen und Krebszellen, Heinrich Kremer3 viele Jahrzehnte später, daß der Unterschied kein entweder oder, sondern ein gradueller ist (normale Zellen decken ihren Energiebedarf zu über 90% mitochondrial, Krebszellen meist nur zu 30% oder noch weniger). Warburg erhielt den NP 1931 für seine Aufklärung des Energiestoffwechsels normaler Zellen, für jenen der Krebszellen hätte er ihn angeblich 1944 erhalten sollen, was ihm politisch verwehrt war. 1) Beard, John „The Enzyme Treatment of Cancer“, Chatto & Windus, London 1911 (wiederaufgelegt New Spring Press, New York 2010) 2) Gonzalez, Nicholaz J. „The Trophoblast and the Origins of Cancer“, New Spring Press, New York 200 3) Kremer, Heinrich “Die stille Revolution der Krebs- und AIDS-Medizin” Ehlers Verlag, 6. Auflage © Dr. Wolfgang Zöch, Postfach 181, Drinkweldergasse 7, A-3500 Krems

3 Prolog II 3 Neueste Forschungen zeigen jedoch eine noch viel größere Flexibilität und Anpassungsfähigkeit, sowohl kanzeröser4 als auch nichtkanzeröser5 Zellen, hinsichtlich der Stoffwechselwege ihrer Energiegewinnung als bisher angenommen, so vermögen etwa epitheliale Krebszellen bei benachbarten Fibroblasten Glykolyse zu induzieren, der hohe Anfall an Tricarbonsäuren (Laktat, Pyruvat) dient jenen zur Anheizung ihrer mitochondrialen oxidativen Phosphorylierung (unter Hinaufregulierung antioxidativer Enzyme), was wiederum die ATP-Ausbeute insgesamt und die Tumoraggression erhöht (inverser Warburg – Effekt). 4) Gonzalez CD, Alvarez S, Ropolo A, Rosenzvit C, Bagnes MF, Vaccaro MI, „Autophagy, Warburg, and Warburg reverse effects in human cancer.“ Biomed Res Int. 2014;2014: doi: /2014/ Epub 2014 Aug 12. 5) Caudwell Xtreme Everest Research Group, Grocott MP, Martin DS, Levett DZ, McMorrow R, Windsor J, Montgomery HE; „Arterial blood gases and oxygen content in climbers on Mount Everest.“ N Engl J Med Jan 8;360(2): doi: /NEJMoa Auszug aus (Die biologische Natur der Krebserkrankung und ihre Therapie) © Dr. Wolfgang Zöch, Postfach 181, Drinkweldergasse 7, A-3500 Krems

4 NATUR der Krebserkrankung
4 NATUR der Krebserkrankung 4 - 18 © Dr. Wolfgang Zöch, Postfach 181, Drinkweldergasse 7, A-3500 Krems

5 Innere Zellmasse (ICM)
5 Am 5. Tag nach der Befruchtung ragt die ICM als herdförmige Zellansammlung ins Lumen der Keimblase (Blastocyste). Sie dient der weltweiten Stammzellforschung als eine der Quellen zur Gewinnung embryonaler Stammzellen. Am 6. Tag sprießt aus einer einzigen Zelle der ICM der Embryoblast (Sprößlingskeim)1, alle anderen Zellen bilden in ihrer Gesamtheit den Trophoblast (Nährkeim)2. 1) Gonzalez, Nicholas J. “The Trophoblast and the Origins of Cancer” (Chapter 2 ‚The Molecular Biology of the Trophoblast‘), pg. 27, New Spring Press, New York 2009, 2) Beard, J. „The Enzyme Treatment of Cancer and its Scientific Basis“ (‚Introduction‘) pg. 12ff,(Chapter III ‚The Problems of Cancer‘) pg. 102, Chatto and Windus, London 1911, wiederaufgelegt New Spring Press, New York 201 © Dr. Wolfgang Zöch, Postfach 181, Drinkweldergasse 7, A-3500 Krems

6 Wanderung der Keimzellen
6 Wanderung der Keimzellen Gegen Ende der 3. Woche nach der Befruchtung wandern die primordialen Keimzellen (Urkeimzellen) der inneren Zellmasse (ICM) in einer kreisförmigen Bewegung durch den gesamten frühembryonalen Körper in den späteren Genitalbereich (Genitalleiste). Im passageren Dottersack reifen und vermehren sie sich deutlich, um anfangs der 4. Woche mit etwa 30% ihrer gesamten Zellmasse am Ziel anzukommen1. Beträchtliche 70% bleiben im übrigen embryonalen Körper als vagante Keimzellen zurück. Von allen Keimzellen gehen viele gleich oder im Laufe der Zeit zugrunde. 1) Gonzalez, Nicholas J. “The Trophoblast and the Origins of Cancer” (Chapter 4 ‚The Trophoblast IS Cancer ‘), pg. 55ff, New Spring Press, New York 2009, © Dr. Wolfgang Zöch, Postfach 181, Drinkweldergasse 7, A-3500 Krems

7 Primordiale Keimzellen – Embryonale Stammzellen
7 Kultiviert man primordiale Keimzellen der ICM vor der Wanderung in vitro, sind das Resultat embryonale Stammzellen (ESCs). Gewinnt man primordiale Keimzellen am Ende ihrer Wanderschaft aus dem späteren Keimdrüsenbereich des embryonalen Körpers und kultiviert auch sie, erhält man wiederum ESCs1. In beiden Fällen zeigen sie die beeindruckende Fähigkeit sowohl zur Selbsterneuerung als auch zur Differentiation als Zeichen ihrer Pluri- und Totipotenz. Primordiale Keimzellen und embryonale Stammzellen sind ident. 1) Turnpenny L, Spalluto CM, Perrett RM et al. "Evaluating human embryonic germ cells: concord and conflict as pluripotent stem cells.“ Stem Cells, 2006;24: (cit. Gonzalez, ibidem (‚Germ Cells and Stem Cells: Proof for Dr. Beard?) pg. 79ff) © Dr. Wolfgang Zöch, Postfach 181, Drinkweldergasse 7, A-3500 Krems

8 Vagante bzw. „Aberrante“ Keimzellen
8 Vagante bzw. „Aberrante“ Keimzellen Es ist also möglich, sowohl vor der Wanderung direkt aus der ICM, als auch nach der Migration in den späteren Gonadenbereich, aus primordialen Keimzellen, noch vor der Meiose, ESCs zu gewinnen. Etwa 70% der migrierenden Zellen verteilen sich im ganzen frühembryonalen Körper als vagante Keimzellen außerhalb der Gonaden. John Beard hielt dies für „Verirrung“ (aberrant germ cells). Er stellt schon um 1900 mit den damaligen Lichtmikroskopen fest, aus solchen im Gewebe „liegengebliebenen“ Zellen können im Laufe des Lebens Tumoren keimen, sie sind gleichsam deren Saat1. Ein beträchtlicher Anteil dieser Zellen stirbt ab, erkannte auch er. 1) Beard, J. „The Enzyme Treatment of Cancer and its Scientific Basis“ (Chapter I ‚Embryological Aspects and Etiology of Carcinoma‘) pg 58, (Chapter II ‚The Embryology and Etiology of Tumors‘) pg. 77, Chatto and Windus, London 1911, wiederaufgelegt New Spring Press, New York 201 © Dr. Wolfgang Zöch, Postfach 181, Drinkweldergasse 7, A-3500 Krems

9 Vagante Keimzellen – Adulte Stammzellen
9 Vagante Keimzellen – Adulte Stammzellen Was für die wandernden Zellen der ICM zu Beginn und Ende der Migration als Stammzellcharakter recht ist, sollte in jedem Falle für jene primordialen Keimzellen, die auf derselben Reise ihre scheinbar „inmitten“ und „frühzeitig“ im extragonadalen Gewebe beenden, billig sein! Obwohl er ihnen keine physiologische Bedeutung zugestand: In seiner akkuraten Beschreibung vaganter und „aberranter“ Keimzellen identifizierte Beard eigentlich die adulten Stammzellen und löste auch das Rätsel ihres Ursprungs und ihrer Reifung im Dottersack, weit außerhalb des embryonalen Körpers1. 1) Gonzalez, ibidem (‚Germ Cells and Stem Cells: Proof for Dr. Beard?‘) pg. 80, © Dr. Wolfgang Zöch, Postfach 181, Drinkweldergasse 7, A-3500 Krems

10 Primordiale Keimzellen – Embryonale und Adulte Stammzellen
10 Primordiale Keimzellen – Embryonale und Adulte Stammzellen Adulte Stammzellen sind nichts anders als ausgewanderte embryonale, beide sind mit den primordialen Keimzellen ident. Der Unterschied liegt in Lokalisation und weiterer Entwicklung. Erstere stellen in ihren Nischen unser lebenslanges Reservoir zur Zellerneuerung, bis zur Vollendung der organischen Ausdifferenzierung des Embryos bzw. Foetus um die 21. SSW zeigen manche noch aktive Telomerase1, danach bleibt diese weitgehend stummgeschalten. Letztere in den Gonaden gehen in Crossover und Rekombination, verändern dabei ihren Chromosomensatz quali- und quantitativ und bilden Gameten für die nächste Generation (Meiose), in ihnen bzw. in der Keimbahn bleibt die Telomerase aktiv. 1) Ulaner GA, Giudice LC „Developmental regulation of telomerase activity in human fetal tissues during gestation.“ Mol Hum Reprod Sep;3(9): © Dr. Wolfgang Zöch, Postfach 181, Drinkweldergasse 7, A-3500 Krems

11 11 Gewebserneuerung Die „asymmetrischen“ Ableger adulter Stammzellen durchlaufen 10 bis 15 „restriktive“ mitotische Teilungsschritte, währenddessen bereits zunehmend Differentiation auftritt, nach der letzten Teilung (terminale Restriktion) kommt es allerdings nur noch zu Reifungsvorgängen, bis schließlich die voll entwickelte funktionsfähige Organzelle vorliegt.1 Die Zellumsatzzyklen sind für verschiedene Gewebe unterschiedlich lang. Bei den Epithelien des Verdauungstraktes beispielsweise durchschnittlich 5 – 10 Tage, die Leber erneuert sich alle 6 Wochen, Haut 30 Tage, Gefäßsystem 3 Monate, Knochen 6, das Pankreas braucht für eine vollständige Durch- und Runderneuerung ein ganzes Jahr. 1) Helmberg A, Skriptum „Krebsentstehung“ pg.3 (Vorlesungsmodule ‚Tumoren‘ ‚Onkogene und Antionkogene‘ Medizinische Universität Innsbruck, Biocenter, Abt. Molekulare Pathophysiologie, Fritz Pregl-Straße 3, A-6020 Innsbruck) bzw. Schwarz S. et al (Hrsg.) „Pathophysiologie“ (Kapitel 13 ‚Maligne Neoplasien‘), Maudrich, Wien 2007, © Dr. Wolfgang Zöch, Postfach 181, Drinkweldergasse 7, A-3500 Krems

12 Telomere – Die zelluläre Uhr des Alterns
12 Telomere – Die zelluläre Uhr des Alterns Sich teilende Zellen reduzieren ihre chromosomale Telomerenlänge um etwa 50 bis 100 Basenpaare1 in jeder Generation, ist eine Verkürzung auf ungefähr 4000 erreicht, ist keine weitere Teilungsaktivität mehr möglich (Hayflicklimit).2 Zur Geburt beträgt die Telomerenlänge etwa Basenpaare, welche im Laufe des Lebens immer weniger wird, zwischen dem 40. und 60. Lebensjahr beginnt dies äußerlich als Älterwerden mehr oder weniger deutlich sichtbar zu werden. Die Telomere sind unsere zelluläre molekulare Alternsuhr, im Tierexperiment konnte durch Telomeraseaktivierung physische Verjüngung erzielt werden3, beim Menschen bei sanfter Aktivierung am Immunsysten.4 Mit abnehmender Telomerlänge steigt das Risiko, an Krebs zu erkranken.5 1) Helmberg A, ibidem, pg. 20 2) Hayflick L, Moorhead PS 1961 „The limited in vitro lifetime of human diploid cell strains.“ Exp. Cell Res. 25: ) Jaskelioff M, Muller FL, Paik JH, Thomas E, Jiang S, Adams AC, Sahin E, Kost-Alimova M, Protopopov A, Cadiñanos J, Horner JW, Maratos-Flier E, Depinho RA . „Telomerase reactivation reverses tissue degeneration in aged telomerase-deficient mice.” Nature Jan 6;469(7328): Epub 2010 Nov ) Harley CB, Liu W, Blasco M, Vera E, Andrews WH, Briggs LA, Raffaele JM „A Natural Product Telomerase Activator As Part of a Health Maintenance Program.” Rejuvenation Res Feb;14(1): Epub 2010 Sep ) Willeit P, Willeit J, Mayr A, Weger S, Oberhollenzer F, Brandstätter A, Kronenberg F, Kiechl S. „Telomere length and risk of incident cancer and cancer mortality“ JAMA Jul 7;304(1): © Dr. Wolfgang Zöch, Postfach 181, Drinkweldergasse 7, A-3500 Krems

13 13 Dys- und Anaplasie Gerät eine Zelle während der Teilungsschritte zur Geweberegeneration ans Hayflicklimit, liegt plötzlich inmitten des Erneuerungsprozesses spezialisierten Organgewebes eine unvollständig differenzierte Zelle vor, die sich nicht mehr weiter entwickelt. Betrifft dies eine größere Zellanzahl ergibt sich daraus mindere Gewebequalität wie Leukoplakien, breitbasige Polypen, cystische Veränderungen, eventuell auch (prä)kanzeröse mit verschiedenen Graden der Anaplasie. Je mehr sich der Differenzierungstopp in der Generationenfolge der Stammzelle annähert, umso embryonaler wird das zelluläre Erscheinungsbild. Da der Zellregenerationszyklus jeweils nicht vollständig zu Ende geführt wird, ist anzunehmen, dass mangels entsprechender Signale, die adulte Stammzelle unvermindert „nachschiebt“, sie also beschleunigt Telomerensubstanz einbüßt. Dennoch kann dieser Prozess bekanntlich über Jahre andauern.1 1) Helmberg A, ibidem pg. 1 © Dr. Wolfgang Zöch, Postfach 181, Drinkweldergasse 7, A-3500 Krems

14 Dedifferentiation - „Refoetalisierung“
14 Dedifferentiation - „Refoetalisierung“ Da der Differenzierungsgrad mit zunehmender Telomerenkürzung der ursprünglichen zugehörigen Stammzelle immer geringer wird, spricht man von „Refoetalisierung“ der betreffenden Zellen. Insbesondere von Kremer wird die cytosolische (extramitochondriale) glykolytische Energiegewinnung als Indiz dafür gesehen1. In vitro sind De- und Redifferenzierungen bis zur Stammzelle und wieder zurück in zumindest fibroblastenähnliche Zellen2 möglich. Als ultimativer Dedifferenzierungsschritt bietet sich die Bildung der neuen Trophoblastenzelle (Tumorstammzelle) unter Änderung des Chromosomensatzes an3. Chemotherapie fördert diesen Prozeß, weil die therapeutisch nur unzulänglich erreichbaren Gewebestammzellen dadurch beschleunigt zu Tumorstammzellen selektiert werden4,5. 1) Kremer, Heinrich “Die stille Revolution der Krebs- und AIDS-Medizin” (Kapitel VIII – ‚Die Lösung des Krebsrätsels‘- ‚Warum normale Zellen sich zu Krebszellen entwickeln - die Rückbildung zu embryonalen Eigenschaften der Krebszellen beruht auf der evolutionsbiologisch programmierten Umschaltung der Mitochondrien‘ ), pg. 215ff, Ehlers Verlag, 6. Auflage ) Yehezkel S1, Rebibo-Sabbah A, Segev Y, Tzukerman M, Shaked R, Huber I, Gepstein L, Skorecki K, Selig S. „Reprogramming of telomeric regions during the generation of human induced pluripotent stem cells and subsequent differentiation into fibroblast-like derivatives.“ Epigenetics Jan;6(1): doi: /epi Epub 2011 Jan 1., 3) Wong LH, „Epigenetic regulation of telomere chromatin integrity in pluripotent embryonic stem cells.“ Epigenomics, 2010 Oct;2(5): doi: /epi 4) Kremer, Heinrich, ibidem (Kapitel X – ‚Das gewaltige Umdenken‘ – ‚Die elementaren Kunstfehler der AIDS- und Krebsmedizin – warum die Patienten durch chemotherapeutische Vergiftung sterben‘) pg. 291ff 5) Ärzte Zeitung, „Erfolge der Forschung zu Stammzellen - Tumorstammzellen liegen in Nischen und teilen sich nur selten. Durch sie kehrt der Tumor nach scheinbar erfolgreicher Therapie oft zurück oder metastasiert.“ © Dr. Wolfgang Zöch, Postfach 181, Drinkweldergasse 7, A-3500 Krems

15 Replikative Seneszenz – Die Altersstarre
15 Replikative Seneszenz – Die Altersstarre Erreicht die adulte Stammzelle in ihrer mit jeder Teilung fortlaufenden Telomerenverkürzung das Hayflicklimit, wird sie entweder apoptotisch, was im Interesse des Trägerindividuums das beste wäre, oder „altersstarr“, was einem passiven Zustand ohne Teilungsaktivität entspricht, der replikativen Seneszenz.1 Diese Zellen „liegen gleichsam mit ihren zu kurzen Telomeren funktionslos herum“ und produzieren eventuell unvorteilhafte inflamative Mediatoren. John Beard erkannte schon gegen Ende des 19. Jahrhunderts, daß in diesen Zellen, die er aberrante Keimzellen nannte, und man heute adulte seneszente Stammzellen nennt, krebsige Geschwulste ihren Ausgang nehmen2. 1) Helmberg A, ibidem pg ) Beard, J. „The Enzyme Treatment of Cancer and its Scientific Basis“ (Chapter I ‚Embryological Aspects and Etiology of Carcinoma‘) pg 58, (Chapter II ‚The Embryology and Etiology of Tumors‘) pg. 77, Chatto and Windus, London 1911, wiederaufgelegt New Spring Press, New York 201 © Dr. Wolfgang Zöch, Postfach 181, Drinkweldergasse 7, A-3500 Krems

16 Krebs – Differenzierungsanomalie bzw. Nichtdifferenzierung
16 Krebs – Differenzierungsanomalie bzw. Nichtdifferenzierung Kanzeröse Tumoren nehmen aus adulten „refoetalisierten“ Stammzellen ihren Ausgang, genauso wie Zellregeneration und Ersatz. Jeder Zellregenerationsprozeß ist also quasi eine „Teilembryogenese“. Zwischen Stammzelle und ausdifferenzierter Organzelle liegen im Falle von Gewebeersatz zwischen 10 – 15 Zellteilungsschritten. Krebs ist pathologisch gestörte, unvollständige oder fehlende Zelldifferenzierung1. Obwohl Beard „seinen aberranten“ Keimzellen keine physiologische Funktion zubilligte, ist er eigentlich der Entdecker der adulten, ggf. kanzerogenen Stammzellen. 1) Wicha MS, Dontu G, Al-Hajj M, Abdallah WM, Clarke MF, „Stem cells in normal breast development and breast cancer.“ Cell Prolif Oct;36 Suppl 1:59-72., © Dr. Wolfgang Zöch, Postfach 181, Drinkweldergasse 7, A-3500 Krems

17 Krebs – Verkrüppelte Keimzell-Linie
17 Krebs – Verkrüppelte Keimzell-Linie Daß Krebs eine „verkrüppelte“ Keimzell-Linie darstellt, wird schon seit John Beard ignoriert. Schlußfolgert man diese Erkenntnis weiter, so sind unsere adulten Stammzellen in ihren Nischen jene Zellen, die aus der Inneren Zellmasse des frühen Trophoblasten in den frühen Embryo eingewandert sind.1,2 Denke ich diesen kanzerösen „verkrüppelten“ Keimzellzykus zu Ende, gelange ich unweigerlich zu irregulären Crossovers, Rekombinationen, Diakinesen, Meiosen und Mitosen als Ursache für die genetische Heterogenität von Tumorzellen und nicht geheimnisvollen Spontan- und Sekundärmutationen. 1) Beard, John „The Enzyme Treatment of Cancer“ (Chapter 3 ‚The Problems of Cancer‘) pg. 102ff, Chatto & Windus, London 1911 (wiederaufgelegt New Spring Press, New York 2010) 2) Gonzalez, Nicholaz J. „The Trophoblast and the Origins of Cancer“ (Chapter 4 ‚The Trophoblast IS Cancer‘) pg.65ff , New Spring Press, New York 2009 © Dr. Wolfgang Zöch, Postfach 181, Drinkweldergasse 7, A-3500 Krems

18 Vergleichende Genomstudie – Träger/Tumor
18 Vergleichende Genomstudie – Träger/Tumor Crossover und Rekombination nehmen an chromosomalen Sollbruchstellen ihren Ausgang, Spontanmutationen nicht.1,2 Dies sollte sich in einer gefinkelten Studie mit vergleichenden Genomanalysen sowohl von Tumoren als auch deren Trägern erweisen lassen. 1) Borde V, de Massy B „Programmed induction of DNA double strand breaks during meiosis: setting up communication between DNA and the chromosome structure.“ Curr Opin Genet Dev Apr;23(2): doi: /j.gde Epub 2013 Jan ) Panizza S, Mendoza MA, Berlinger M, Huang L, Nicolas A, Shirahige K, Klein F, “Spo11-accessory proteins link double-strand break sites to the chromosome axis in early meiotic recombination.“ Cell Aug 5;146(3): doi: /j.cell © Dr. Wolfgang Zöch, Postfach 181, Drinkweldergasse 7, A-3500 Krems

19 URSACHE der Krebserkrankung
19 URSACHE der Krebserkrankung © Dr. Wolfgang Zöch, Postfach 181, Drinkweldergasse 7, A-3500 Krems

20 Krebsige Mutation – Prämeiotisches Crossover und Rekombination
20 Krebsige Mutation – Prämeiotisches Crossover und Rekombination Was treibt eine seneszente Stammzelle im Gewebe dazu zu versuchen, sich wie ihre Schwesternzelle in den Gonaden zu verhalten, ihren Chromosomensatz zu verändern und einen „irresponsiblen“ Trophoblasten1,2, eigentlich die Grundlage für den Embryoblasten, zu bilden3? Die Änderung des Chromosomensatzes ist absolute Voraussetzung für malignes destruktiv-infiltrierendes Wachstum4,5. 1) Beard, John „The Enzyme Treatment of Cancer“ (Chapter 3 ‚The Problems of Cancer‘) pg. 102ff, Chatto & Windus, London 1911 (wiederaufgelegt New Spring Press, New York 2010) 2) Scientific American Magazine – April 23, 2009 „Cancer Clues from Embryonic Devlopment Rethinking cancer by seeing tumors as a cellular pregnancy“ by Christine Soares 3) Kohane IS., Naxerova K, Bult CJ, Peaston A, Fancher K, Knowles BB, Kasif S, „Analysis of gene expression in a developmental context emphasizes distinct biological leitmotifs in human cancers.“ Genome Biol. 2008;9(7):R108. doi: /gb r108. Epub 2008 Jul ) Springer Medizin Onkologie , Österreichische Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (ÖGHO), Austrian Society of Haematology and Medical Oncology „2013: Sturm im Elfenbeinturm - Mutationsheterogenität als zentrales Charakteristikum in malignen Geweben stellt Forschende wie Kliniker in der Onkologie vor neue Herausforderungen.“ 5) Hiddemann W, Roessner A, Wörmann B, Mellin W, Klockenkemper B, Bösing T, Büchner T, Grundmann E. „Tumor heterogeneity in osteosarcoma as identified by flow cytometry.“ Cancer Jan 15;59(2): © Dr. Wolfgang Zöch, Postfach 181, Drinkweldergasse 7, A-3500 Krems

21 21 Mitosen und Meiosen Der grundlegende Unterschied, bei der Mitose werden Chromosomen nach Verdoppelung der Chromatiden in den Zentromeren getrennt, bei der I. Meiose Chromosomenpaare: Nach Verdoppelung der Chromatiden paaren sich die Partnerchromosomen unter Bildung des synaptonemalen Komplexes (Synapsenpaarung), wobei sich die Telomere in ihrer ganzen Länge an die Innenseite der Kernmembran heften und den Komplex räumlich stabilisieren, was den folgenden Austausch von Chromosomenteilen ideal bedingt (Crossover und Rekombination). Darnach zieht die meiotische Kernspindel (I. Meiose) unter Aufgehen des synaptonemalen Komplexes die Partner auseinander (Diakinese)1. 1) Love J „Mitosis and Meiosis“ 2002 (‚Principles of Genetics‘ is a series of five self-paced, self-learning courses in Genetics, Part I ‚Cytogenetics‘) © Dr. Wolfgang Zöch, Postfach 181, Drinkweldergasse 7, A-3500 Krems

22 II. Meiose 22 Eine neuerliche Kernspindel trennt die Chromosomen nun in den Zentromeren (II. Meiose). Zur Zentromerentrennung kommt es also erst in der II. Meiose1. Dies gilt für die Gametogenese, wo 4 Zellen mit jeweils haploidem Chromosomensatz entstehen. Bei der Oogenese kommt es nach jahrzehntelangem Diktyotän immer erst mit dem Eisprung zur Fortsetzung und Vollendung der arretierten I. Meiose (Diakinese), zur II. im Befruchtungsfall. Überflüssiges Erbgut degeneriert zu den 2(3) Polkörperchen. 1) Love J „Mitosis and Meiosis“ 2002 (‚Principles of Genetics‘ is a series of five self-paced, self-learning courses in Genetics, Part I ‚Cytogenetics‘) © Dr. Wolfgang Zöch, Postfach 181, Drinkweldergasse 7, A-3500 Krems

23 Aktive Krebsstammzelle – Befruchtete Eizelle (Zygote)
23 Wuchernde Krebsstammzellen sind das Resultat eines pathologisch aktivierten irregulären gestörten Crossovers bzw. einer Rekombination mit der Teilungs- und Wachstumsenergie der befruchteten Eizelle! Das Crossover der späteren Krebszelle leitet keine reguläre Reifeteilung ein, sondern „bestenfalls“ eine unvollständige, es kommt zu keiner Halbierung des Chromosomensatzes, d.h. die Teilungsfähigkeit bleibt erhalten. Wahrscheinlich kommt es nach dem Crossover zu einer Mitose, in der die Zentromere „verdoppelter“ Chromosomen getrennt werden und nicht die Chromosomenpaare, wie sonst bei der I. Meiose. Immerhin ist die Körpertemperatur von durchschnittlich 37° Celsius für eine geordnete Meiose zu hoch und meiotische Spindeln (I. Meiose) verlangen nach aktiver Telomerase1, welche schon seit der 21. SSW lebenslang stummgeschalten ist. 1) Fossel MB „Cells, Aging, and Human Disease“ (Chapter 2 ‚Cell Senescence‘) pg. 20, Oxford University Press, Inc., 198 Madison Avenue, New York 10016, New York 2004 © Dr. Wolfgang Zöch, Postfach 181, Drinkweldergasse 7, A-3500 Krems

24 I. Meiose – Trennung der Chromosomenpaare
24 Bei regulärer I. Meiose trennt die Teilungsspindel unter „Aufgehen“ des synaptonemalen Komplexes die Chromosomenpaare und zieht sie auseinander (Diakinese) und auf die beiden Tochterzellen kommt jeweils ein haploider Chromosomensatz mit verdoppelten Chromatiden1. Störungen bei der Diakinese treten gelegentlich als Trennungsanomalien (Non-Disjunction) auf, was z.B. zur Trisomie 21 führen kann. 1) Love J „Meiosis“ 2002 (‚Principles of Genetics‘ is a series of five self-paced, self-learning courses in Genetics, Part I ‚Cytogenetics‘) © Dr. Wolfgang Zöch, Postfach 181, Drinkweldergasse 7, A-3500 Krems

25 Irreguläre gestörte Meiose
25 Bei der Krebszellenentstehung geht wahrscheinlich bei oft kurzen Telomeren der offenbar mangelhaft stabile synaptonemale Komplex überhaupt nicht auf, hingegen die Zentromere wie bei einer normalen Mitose1, welches zumindest rechnerisch zu mindestens einer sofort teilungsfähigen Zelle mit vollständigem diploiden Chromosomensatz führen kann. Nach Crossover bzw. Rekombination ist aus der adulten Stammzelle eine neue Trophoblastenzelle mit all ihren Eigenschaften geworden, ein perverses Fruchtimitat, ein "Foetat" aus einer Jungfernzeugung2. 1) Fossel MB „Cells, Aging, and Human Disease“ (Chapter 2 ‚Cell Senescence‘) pg. 20, Oxford University Press, Inc., 198 Madison Avenue, New York 10016, New York 2004 2) Gonzalez, Nicholas J. “The Trophoblast and the Origins of Cancer” (Chapter 4 ‚The Trophoblast IS Cancer ‘), pg. 53ff, New Spring Press, New York 2009, © Dr. Wolfgang Zöch, Postfach 181, Drinkweldergasse 7, A-3500 Krems

26 Milieu – Das Umfeld 26 Die replikative Seneszenz (Alterstarre) zeigt teilungsunfähige Zellen mit kurzen Telomeren, die keinerlei physiologische Funktion mehr ausüben1, höchstens unvorteilhafte Entzündungsmediatoren produzieren. Offensichtlich ist ihre Fähigkeit, auf Signale der Umgebung zu reagieren, stark eingeschränkt, jedoch (noch) nicht völlig erloschen. 1) Fossel MB „Cells, Aging, and Human Disease“ (Chapter 2 ‚Cell Senescence‘) pg. 16ff, Oxford University Press, Inc., 198 Madison Avenue, New York 10016, New York 2004 © Dr. Wolfgang Zöch, Postfach 181, Drinkweldergasse 7, A-3500 Krems

27 Völlige Isolation – Die Stunde der Pilze
27 Stellen wir uns ein völliges Erlöschen der Umgebungssignale vor. Ein schleimiges, anoxisches, saures, oxidiertes, photonenloses Milieu wäre vorstelllbar, idealer Nährboden für Pilze und andere Mikroben. Es ist „einsam“, „dunkel“ und „kalt“ wie im Eileiter. Vielleicht sind Pilze sogar der Punkt auf dem ‚I‘, der das Faß zum Überlaufen bringt, und absolut keine Signale mehr zur Oberfläche der seneszenten Zelle durchläßt. Krebsige Tumoren sind allesamt von Pilzen durchwachsen, vielleicht ursächlich und nicht als Sekundärbefall1,2? Franz Gerlach übertrug „humane“ Pilze aus kanzerösen Tumoren auf Versuchstiere und konnte bei 5 % Krebs auslösen3. 1) Gerlach, HR Franz „Krebs und obligater Pilzparasitismus“ (‚Conclusio‘ Seite 202), Urban & Schwarzenberg, Wien 1948 2) Simoncini, Dr. Tullio “Cancer is a Fungus”, Edizione Lampis 3) Gerlach, ibidem, Seite 200 © Dr. Wolfgang Zöch, Postfach 181, Drinkweldergasse 7, A-3500 Krems

28 Überlebensreflex – Arterhaltung
28 In der vollkommen isolierten Zelle wird ein Überlebensreflex ausgelöst, der natürlich nicht in einer Mitose zur Zellerneuerung mündet, sondern in Crossover und Rekombination zur Bildung eines Nährkeims (Trophoblast), um über die nächste Generation zu überleben: Die seneszente adulte Stammzelle mutiert zur Krebsstammzelle. Sie heizt ihr glykolytisches Teilungsprogramm an, produziert große Mengen Milchsäure, was den Pilzen „sehr gefällt“, fährt die Carboanhydrase maximal hoch, ihre Telomere verkürzen sich auf ein Minimum, durch den neuerlich drohenden Zelltod wird die Telomerase massivst aktiviert1,2. Sind kanzeröse Tumoren die Versklavung seneszenter adulter Stammzellen durch Pilze? 1) Helmberg A, ibidem pg. 22 2) Harley, Calvin B. „Telomerase is not an oncogene“, Oncogene (2002) 21, © Dr. Wolfgang Zöch, Postfach 181, Drinkweldergasse 7, A-3500 Krems

29 Einige wenige Krebsstammzellen – Die alles entscheidende Minderheit
29 Entscheidend für das Krebswachstum sind die Krebsstammzellen, deren durch die irreguläre Meiose veränderter Chromosomensatz ein neues Zellindividuum zeigt. Aus 8 von 9 Mammatumoren gewann man 100 – 200 Stammzellen, die, wenn auf Mäuse übertragen, postwendend Tumoren entwickelten, alle übrigen zehntausender Tumorzellen zeigten keinen Effekt1. 1) Wicha MS, Liu S, and Dontu G „Cancer Stem Cells: An Old Idea—A Paradigm Shift“ Cancer Res. February 15, ; 1883 , © Dr. Wolfgang Zöch, Postfach 181, Drinkweldergasse 7, A-3500 Krems

30 Zur falschen Zeit am falschen Ort
30 Krebsstammzellen sind ausgewanderte primordiale Keimzellen, die sich als adulte Stammzellen im extragonadalen Gewebe verteilt haben und auf einmal ihren Schwesternzellen, den primordialen Keimzellen in den Geschlechtsdrüsen, nacheifern. Ohne notwendige Befruchtung (Chromosomenpaare werden nicht getrennt) entsteht eine sofort teilungsfähige Trophoblastenzelle, die ungehemmt wuchert wie die befruchtete Eizelle. Ein Karzinom ist ein „parthenogenetischer“ Trophoblast zur falschen Zeit am falschen Ort1,2. 1) Gonzalez, Nicholas J. “The Trophoblast and the Origins of Cancer” (Chapter 2 ‚The Molecular Biology of the Trophoblast‘), pg. 27, New Spring Press, New York 2009, 2) Beard, J. „The Enzyme Treatment of Cancer and its Scientific Basis“ (‚Introduction‘) pg. 12ff, Chatto and Windus, London 1911, wiederaufgelegt New Spring Press, New York 201 © Dr. Wolfgang Zöch, Postfach 181, Drinkweldergasse 7, A-3500 Krems

31 Physiologisches Analogon: Unsterblichkeit
31 Die Parallelen zwischen Krebs- und primordialen Keimzellen (Urkeimzellen)1 bzw. Trophoblastenzellen sind Legion. In unserem Körper sind nur die Keimzellen (und ein paar Immunzellen) unsterblich, d.h. sie haben kein Hayflicklimit, Krebsstammzellen sind auch unsterblich, weil sie eigentlich Keimzellen sind, denn: 1) Beard J, ibidem pg. 102 © Dr. Wolfgang Zöch, Postfach 181, Drinkweldergasse 7, A-3500 Krems

32 Physiologisches Analogon: Crossover und Rekombination
32 Es gibt nur eine physiologische Entsprechung zu den (multiplen) Chromosomensatzveränderungen bei Krebszellen1: Der Vorgang des (prä)meiotischen Crossovers und der Rekombination beim Keimzellzyklus. 1) Springer Medizin Onkologie , Österreichische Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (ÖGHO), Austrian Society of Haematology and Medical Oncology „2013: Sturm im Elfenbeinturm - Mutationsheterogenität als zentrales Charakteristikum in malignen Geweben stellt Forschende wie Kliniker in der Onkologie vor neue Herausforderungen. © Dr. Wolfgang Zöch, Postfach 181, Drinkweldergasse 7, A-3500 Krems

33 Physiologisches Analogon: Diktyotän
33 Nur eine einer manchmal jahrzehntelangen Ruhelatenz: Die weibliche Eizelle nach dem Überkreuzen von bis zu 50 Jahren und sogar mehr (Diktyotän). © Dr. Wolfgang Zöch, Postfach 181, Drinkweldergasse 7, A-3500 Krems

34 Physiologisches Analogon: Nidation
34 Nur eine ungezügelten aggressiven infiltrierenden Wachstums: Der Keimblasentumor (aus der befruchteten Eizelle), der sich ab dem 6. Tag nach der Befruchtung in den Uterus frißt. © Dr. Wolfgang Zöch, Postfach 181, Drinkweldergasse 7, A-3500 Krems

35 Physiologisches Analogon: Vasoneogenese
35 Nur eine einer Vasoneogenese, der Bildung von „vasa privata“ zur eigenen Blutversorgung ab dem 12. Tag der Embryonalentwicklung1. Dieselben Wachstumsfaktoren (VEGH, FGF, PDGF etc.) lassen vicinale Endothelzellen sprießen. 1) Murray MJ, Lessey BA „Embryo implantation and tumor metastasis: common pathways of invasion and angiogenesis“ Semin Reprod Endocrinol. 1999;17: (cit. Gonzalez, Nicholas J. “The Trophoblast and the Origins of Cancer” (Chapter 3 ‚Trophoblast Invasion, Migration, and Angiogenesis‘), pg. 21(Abb.), pg. 42ff, New Spring Press, New York 2009, ) © Dr. Wolfgang Zöch, Postfach 181, Drinkweldergasse 7, A-3500 Krems

36 Physiologisches Analogon: Zellwanderung mit Kolonienbildung
36 Nur eine für Zellwanderung (Metastasierung) mit Kolonienbildung (Metastasen): Die Wanderung der (primordialen) Keimzellen aus der Inneren Zellmasse ('embryonale Stammzellen') in den frühen Embryo gegen Ende der 3. postfertilen Woche ('adulte Stammzellen'). Primärtumoren und ihre Metastasen zeigen mehrere Klone. In Tumoren treten offensichtlich immer wieder Rekombinationen auf1,2. 1) Springer Medizin Onkologie , Österreichische Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (ÖGHO), Austrian Society of Haematology and Medical Oncology „2013: Sturm im Elfenbeinturm - Mutationsheterogenität als zentrales Charakteristikum in malignen Geweben stellt Forschende wie Kliniker in der Onkologie vor neue Herausforderungen.“ 2) Hiddemann W, Roessner A, Wörmann B, Mellin W, Klockenkemper B, Bösing T, Büchner T, Grundmann E. „Tumor heterogeneity in osteosarcoma as identified by flow cytometry.“ Cancer Jan 15;59(2): © Dr. Wolfgang Zöch, Postfach 181, Drinkweldergasse 7, A-3500 Krems

37 Physiologisches Analogon: Matrixmetalloproteinasen
37 Nur eine für die Aktivität von gewebeauflösenden Zink-Matrix-Metalloproteinasen: Eben die Zellen der äußeren Zellmasse, die sich bis zum Ende der 8. SSW in das Gewebe des mütterlichen Uterus fressen1. 1) Gonzalez, Nicholas J. “The Trophoblast and the Origins of Cancer” (Chapter 3 ‚Trophoblast Invasion, Migration, and Angiogenesis‘), pg. 39ff, New Spring Press, New York 2009, © Dr. Wolfgang Zöch, Postfach 181, Drinkweldergasse 7, A-3500 Krems

38 Physiologisches Analogon: aktive Telomerase
38 Nur eine für aktive Telomerase: Eben unsere Keimzellen bis zur Ausdifferenzierung als Foetalzellen (Telomerase ist bis zur 21. SSW nachweisbar)1,2. 1) Ulaner GA, Giudice LC „Developmental regulation of telomerase activity in human fetal tissues during gestation.“ Mol Hum Reprod Sep;3(9): 2) Wong LH, „Epigenetic regulation of telomere chromatin integrity in pluripotent embryonic stem cells.“ Epigenomics Oct;2(5): doi: /epi © Dr. Wolfgang Zöch, Postfach 181, Drinkweldergasse 7, A-3500 Krems

39 Physiologisches Analogon: Beta hCG – Inkretion
39 Und schließlich nur eine für Beta hCG – Produktion: Eben die befruchtete Eizelle mit ihrem vollständigen fremden Chromosomensatz1. 1) Acevedo HF, Tong JY, Hartsock RJ „Human chorionic gonadotropin-beta subunit gene expression in cultured human fetal and cancer cells of different types and origins.“ Cancer Oct 15;76(8): © Dr. Wolfgang Zöch, Postfach 181, Drinkweldergasse 7, A-3500 Krems

40 THERAPIE der Krebserkrankung
40 THERAPIE der Krebserkrankung © Dr. Wolfgang Zöch, Postfach 181, Drinkweldergasse 7, A-3500 Krems

41 Ontogenese reflektiert Phylogenese
41 Trophoblasten- bzw. Karzinom- oder Sarkomzellen1 zeigen analog das Maulbeer- und Keimblasenstadium der wuchernden Eizelle, sie entsprechen stammesgeschichtlich sehr alten Zellen aus einer Zeit, als die Photosynthese erst langsam begann, die Evolution zu revolutionieren, also vor über 2 Milliarden Jahren. Es war eine Übergangszeit, einerseits gab es bereits Bakterien, die Sauerstoff in der oxidativen Phosphorylierung voll verwerten konnten, andererseits waren da Archaea, die noch chemolithotrophisch, anaerob oder auch schon fakultativ aerob ihr ATP im Zytoplasma produzierten2. 1) Beard J, ibidem pg. 102 2) Kremer, Heinrich “Die stille Revolution der Krebs- und AIDS-Medizin” (Kapitel VI: ‚Die erfolgreichste Fusion der Weltgeschichte‘) pg.135ff, Ehlers Verlag, 6. Auflage © Dr. Wolfgang Zöch, Postfach 181, Drinkweldergasse 7, A-3500 Krems

42 Heutiges Zwittergenom aus urzeitlicher Zellfusion
42 Beide Einzellertypen gingen eine Symbiose ein und schufen damit die Grundlage für das heutige Leben auf Erden1. Die Genome beider sind in uns allen nach wie vor aktiv. Das ältere Genom A (archaisch) wird bei normalen gesunden Zellen vom später darübergeschaltenen Genom B (bakteriell) dominiert. Bei Krebszellen ist das ältere Genom deutlich aktiver und steuert die Energiegewinnung aus dem Zytoplasma2. Letzteres nimmt in einer chronisch streßbedingten Abnahme des Thiolpools seinen Anfang, was das Redoxgleichgewicht deutlich zugunsten oxidierter Elemente verschiebt, mit Mitochondrieninsuffizienz und Dominanzverlust des B-Genoms als Folge1. 1) Kremer, Heinrich “Die stille Revolution der Krebs- und AIDS-Medizin” (Kapitel VI: ‚Die erfolgreichste Fusion der Weltgeschichte‘) pg.135ff, Ehlers Verlag, 6. Auflage 2) Kremer, Heinrich, ibidem (Kapitel XI: ‚Das lebensrettende Wissen vom Heilen‘) pg.381ff, Ehlers Verlag, 6. Auflage © Dr. Wolfgang Zöch, Postfach 181, Drinkweldergasse 7, A-3500 Krems

43 4 verschiedene Stoffwechselwege zur Energiegewinnung
43 In Krebszellen können alle 4 Wege zu unterschiedlichen Anteilen präsent sein. In der Regel stellen aerobe und anaerobe Glykolyse1 den Löwenanteil, gefolgt von der oxidativen Phosphorylierung zu einem deutlich geringeren Anteil als in normalen differenzierten Organzellen. Grundsätzlich verstoffwechseln Krebszellen neben Glukose eine ganze Reihe organischer Verbindungen wie Glutamin, Palmitat, Oleat etc2. Der 4. Weg, die anaerobe Chemolithotrophie, Energiegewinnung aus anorganischen Verbindungen wie Schwefelwasserstoff (H2S), wird erst kürzlich von Kremer postuliert. Überhaupt ist das (epi)genetische Anpassungspotential an widrige Umstände (z.B. extreme Hypoxie), auch normaler differenzierter Zellen, in noch kaum geahntem Ausmaß gewaltig, wie eine Everestexpedition von und mit Intensivmedizinern zeigt3. 1) Kremer, Heinrich „Das Konzept der Cellsymbiosistherapie – Der Ausweg aus der therapeutischen Sackgasse“, Aufsatz Seite 3, Om und Ernährung, Juli 2007, Zitat: … Die funktionelle Störung der Regulationsebene der aeroben O2-Nutzung zur ATP-Produktion über das enzymatische Oxidase-System in den Mitochondrien erzwingt eine protektive Umschaltung auf die Regulationsebene der fakultativ aeroben O2-Nutzung zur ATP-Produktion über das enzymatische Oxygenase-System im Zellplasma. …“ 2) Guppy M,Leedman P,Zu X, Russell V. „Contribution to different fuels and metabolic pathways to the total ATP turnover of proliferating MCF-7 breast cancer cells” Zitat Abstract „… ATP production was 80% oxidative and 20% glycolytic. Contributions to the oxidative component were approx. 10% glucose, 14% glutamine, 7% palmitate, 4% oleate and 65% from unidentified sources. The contribution by glucose (glycolysis and oxidation) to total ATP turnover was 28.8%, glutamine contributed 10.7% and glucose and glutamine combined contributed 40%. Glucose and glutamine are significant fuels, but they account for less than half of the total ATP turnover. …“ Biochem J. (2002), May 15;364(Pt 1):309-15) 3) Caudwell Xtreme Everest Research Group, Grocott MP, Martin DS, Levett DZ, McMorrow R, Windsor J, Montgomery HE; „Arterial blood gases and oxygen content in climbers on Mount Everest.“ N Engl J Med Jan 8;360(2): doi: /NEJMoa © Dr. Wolfgang Zöch, Postfach 181, Drinkweldergasse 7, A-3500 Krems

44 Glykolyse – Oxidationsschutz sich teilender Zellen
44 Ende der 90er mißt die Gruppe um Brand den H2O2 – Gehalt sich teilender und nichtteilender Thymuszellen. Sich teilende Zellen „fahren“ zum Schutz von Synthese und Teilungsspindel vor Superoxiden glykolytisch. In der S-Phase zeigt die Glykolyse einen Anteil von 86%, die Oxidative Phosphorylierung nur 14%1,2. In der ruhenden Zelle ist es genau umgekehrt. Ist der vielzitierte Warburgeffekt nichts anderes als ein grundsätzliches Attribut sich teilender Zellen? 1) Brand K. „Aerobic glycolysis by proliferating cells: protection against oxidative stress at the expense of energy yield.“ J Bioenerg Biomembr Aug;29(4): (cit. Kremer, ibidem, pg.146f) 2) Brand KA,, Hermfisse U „Aerobic glycolysis by proliferating cells: a protective strategy against reactive oxygen species.“ FASEB J Apr;11(5): (cit. Kremer, ibidem, pg.146f) © Dr. Wolfgang Zöch, Postfach 181, Drinkweldergasse 7, A-3500 Krems

45 Inverser Warburgeffekt
45 Neueste Forschungen zeigen jedoch eine noch viel größere Flexibilität und Anpassungsfähigkeit sowohl kanzeröser als auch nichtkanzeröser Zellen hinsichtlich der Stoffwechselwege ihrer Energiegewinnung als bisher angenommen, so vermögen etwa epitheliale Krebszellen bei benachbarten Fibroblasten Glykolyse zu induzieren, der hohe Anfall an Tricarbonsäuren (Laktat, Pyruvat) dient jenen zur Anheizung ihrer mitochondrialen oxidativen Phosphorylierung (unter Hinaufregulierung antioxidativer Enzyme), was wiederum die ATP-Ausbeute insgesamt und die Tumoraggression erhöht (inverser Warburg – Effekt)1. 1) Gonzalez CD, Alvarez S, Ropolo A, Rosenzvit C, Bagnes MF, Vaccaro MI, „Autophagy, Warburg, and Warburg reverse effects in human cancer.“ Biomed Res Int. 2014;2014: doi: /2014/ Epub 2014 Aug 12. © Dr. Wolfgang Zöch, Postfach 181, Drinkweldergasse 7, A-3500 Krems

46 Säureansturm 46 Glykolyse und Chemolithotrophie bedingen hohen Säureanfall, deshalb muß das Innere der Krebszelle eine basische Grundkalibrierung zeitigen, die sie durch H+-Export in das dadurch angesäuerte Tumorinterstitium2 und direkte intrazelluläre Pufferung aufrechterhält. Zum Behufe von letzterem importiert sie große Mengen Bikarbonat-Ionen1, die die freien H+-Ionen zu undissoziierter Kohlensäure (H2CO3) abpuffern. Diese Reaktion geschieht im Nu, der folgende notwendige Zerfall in Kohlendioxid (CO2) und Wasser (H2O) geschieht mitnichten, weil im geschlossenen System des Zellstoffwechsels die Kohlensäure stabil in Erscheinung tritt. Damit dies passieren kann, bedarf es der Carboanhydrase, die den Zerfall um das bis zu Zehnmillionenfache (107) beschleunigt.3,4,5 1) Supuran, Claudiu T.; Scozzafava, Andrea; Conway, Janet; „Carbonic Anhydrase – It‘s Inhibitors and Activators“, CRC Press, Boca Raton, London, New York, Washington D.C pg. 261, 269 (graphisches Schema Tumorzelle) 2) Chegwidden, W.R., Carter, N.D., Edwards, Y.H. (Editors) “The Carbonic Anhydrases - New Horizons”, Seite 101, Zitat: ‚… Warburg (1926) suggested many years ago that acidification was a property of maligant cells. Others have argued that extracellular pH of human tumors is, on average, more acidic than that of normal tissues (Griffiths, 1991). …‘ Verlag Birkhäuser, Basel Boston Berlin 2000 3) Ganong, William F. „Review of Medical Physiology“ (deutsche Ausgabe, Übers.u.Erg. W. Auerswald, Seite 651, offener Bikarbonatpuffer) 4. Auflage, Springer Verlag, Berlin Heidelberg New York 1979 4) Garrett R, Grisham CM: Biochemistry. (International Student Edition). 4. Auflage. Cengage Learning Services, 2009, ISBN , S. 394 5)Karlson, Peter „Kurzes Lehrbuch der Biochemie für Mediziner und Naturwissenschaftler“ (Seit 311, offener Bikarbonatpuffer) 11. Auflage, Springer 1980 © Dr. Wolfgang Zöch, Postfach 181, Drinkweldergasse 7, A-3500 Krems

47 Therapie 47 Gestaltet sich im Prinzip durchaus einfach, indem man der Krebszelle große Mengen Bikarbonat anbietet1, die sie „gierig“ importiert, und blockiert gleichzeitig die Carboanhydrase2, was zu einem fulminanten Anstieg der intrazellulären Kohlensäure führt. Bikarbonatzufuhr führt bei überfordeter oder gehemmter Carboanhydrase zu Ansäuerung (sic!), weil sich die nicht zerfallende Kohlensäure dissoziativ spontan auf einen ph-Wert um 6,5 einstellt. Die Krebszelle stirbt an einer Kohlensäurevergiftung. 1) Robey IF, Baggett BK, Kirkpatrick ND, Roe DJ, Dosescu J, Sloane BF, Hashim AI, Morse DL, Raghunand N, Gatenby RA, Gillies RJ “Bicarbonate Increases Tumor pH and Inhibits Spontaneous Metastases” Abstrakt Zitat„…This treatment regimen was shown to significantly increase the extracellular pH, but not the intracellular pH, of tumors by 31P magnetic resonance spectroscopy and the export of acid from growing tumors by fluorescence microscopy of tumors grown in window chambers. …„ Cancer Res 2009; 69: (6): , March 15, 2) Xue-Jun Li, Yang Xiang , Bing Ma and Xiao-Qiang Qi “Effects of Acetazolamide Combined with or without NaHCO3 on Suppressing Neoplasm Growth,Metastasis and Aquaporin-1 (AQP1) Protein Expression" Int. J. Mol. Sci. 2007, 8, , 13 March © Dr. Wolfgang Zöch, Postfach 181, Drinkweldergasse 7, A-3500 Krems

48 48 Quellenangaben Autor Dr. Wolfgang Zöch Postfach 181, Drinkweldergasse 7 A-3500 Krems © Dr. Wolfgang Zöch, Postfach 181, Drinkweldergasse 7, A-3500 Krems

49 Epilog I 49 Die Beschreibung von Grundsystem und Grundregulation als den ganzen Organismus  physisch und energetisch durchziehende auto- und interagierende Extrazelluläre Matrix (ECM) impliziert zwingend systemische Denkkategorien. Den Urgrund der Heilkunst bewiesen zu haben, der ausschließlich systemisch begriffen werden kann, zeitigt die epochale Leistung Pischingers und später Heines, nebst den großen Matrixforschern wie Perger, Bergsmann, Stacher, Lamers und anderen Professoren, Dozenten und Gelehrten des Wiener Kreises. Am eigenen unverrückbaren Platz in Geschichte und Moderne der Medizin, wie ein riesiger Fels in der Brandung: Otto Warburg Alles, was agiert, braucht die rechte Energieform, und zum richtigen Agieren …        richtige Information! Gestaute, blockierte, fehlgeleitete, überbordende oder gar erschöpfte und fehlende Energie als Ergebnis von Dysinformation, typisch für gestörte Homöostase bzw. - dynamik: Krankheit und Tod Univ.-Doz. Dr. med. Harry J. Lamers (Roermond, NL) definiert seit 1986 eine systemische Lehre und Praxis der Neuraltherapie. Das Wirkungsfeld des verwendeten Procain erstreckt sich primär auf das Cytochrom a/a3 der Atmungskette im Mitochondrium und zeigt sich am DNA-Molekül (13,6 eV Vesta Forschung). Er lehrt aktuell diese besondere Energie-/Informationsmedizin als Gastdozent am Institute of Traditional and NON-Traditional Medicine in Dnjepropetrowsk (Ukraine). Lamers sieht in erfreulichem Einklang mit dem Autor pervertierte Energie/Information als Ursache mitochondrialer Insuffizinz bis hin zum Ausfall, was die Grundlage für Krebs und andere schwere chronische Erkrankungen darstellt. © Dr. Wolfgang Zöch, Postfach 181, Drinkweldergasse 7, A-3500 Krems

50 Epilog II 50 Dr. med. Heinrich Kremer erkennt die Bedeutung der Fusion von Archaea und frühen Aerobiern vor über 2 Mrd Jahren und begründet zu Beginn des 21. Jhds die Evolutionsmedizin, welche wie die Energie-/Informationsmedizin die Gesundung der Mitochondrien in den Mittelpunkt der Behandlung stellt. Am 21. Juli 2015 verstirbt überraschend der weltbekannte Krebsarzt Dr. Nicholas ‚Nick‘ J. Gonzalez in New York im 68. Lebensjahr. Seine moderne Überarbeitung der seit Ende des 19. Jhds vom britischen Embryologen Dr. John Beard D.Sc. (Edinburgh) aufgestellten Trophoblastentheorie zur Krebsentstehung bietet ein wunderbares Beispiel zeitgemäßen systemischen Denkens, seine darauf fußenden über alle Maßen beeindruckenden therapeutischen Erfolge zeigen umso mehr dessen Wahrhaftigkeit.    Parallel zur Matrixforschung entwickelt in den USA der Privatgelehrte Dr. Gilbert N. Ling Ph.D. die Assoziations/Induktions – Hypothese zur ökonomischen Zellenergetik, die sich in die Matrixtheorie fugenlos einpaßt, wie der große Schlußstein ins mächtige Mauerwerk. Ende der 1940er Jahr veröffentlicht Hofrat Prof. Dr. med. vet. Franz Gerlach sein Lebenswerk mit dem schlüssigen Titel „Krebs und obligater Pilzparasitismus“ (Wien 1948), nachdem er in jahrzehntelanger Arbeit insbesondere als Direktor der Bundesanstalt für Tierseuchenbekämpfung in Mödling bei Wien zigtausende Tumorpräparate studiert hatte. Keine bösartige Geschwulst ohne Pilzbeteiligung, der er letztlich Ursächlichkeit zumaß. Ein Konzept, das im ausgehenden 20. Jhd mit therapeutischen Konsequenzen vom italienischen Arzt Dr. med. Tullio Simoncini (Rom) neu vertreten wird. Prof. Dr. med. Wolfgang Köstler (Wien) und seinen Aktivitäten ist es zu verdanken, im 21. Jhdt wieder ein Forum für die systemische und damit ganzheitliche Medizin geschaffen zu haben. Den großen Forschern und Ärzten gebühren unser Dank und unser Respekt. Baden – Baden im Herbst 2015 © Dr. Wolfgang Zöch, Postfach 181, Drinkweldergasse 7, A-3500 Krems