An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in der Zukunft Dieses Programm wird unterstützt von einer Bildungsbeihilfe von.

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1 An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in der Zukunft Dieses Programm wird unterstützt von einer Bildungsbeihilfe von

2 Dr. Peter Ferenci Professor für Medizin Abteilung für Innere Medizin III, Gastroenterologie und Hepatologie Allgemeines Krankenhaus der Stadt Wien Medizinische Universität Wien Wien, Österreich Epidemiologie, Screening und Prädiktoren für das Therapieansprechen bei HCV

3 clinicaloptions.com/hepatitis An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft Zu diesen Folien  Die Benutzer werden ermutigt, diese Folien in ihren eigenen nicht-kommerziellen Präsentationen zu verwenden, wir bitten jedoch darum, den Inhalt und die Zuordnung nicht zu ändern. Die Benutzer werden gebeten, diese Absicht zu würdigen  Diese Folien dürfen ohne Genehmigung von Clinical Care Options (E-Mail permissions@clinicaloptions.com) nicht veröffentlicht oder ins Internet gestellt werden Haftungsausschluss Die auf der Website von Clinical Care Options veröffentlichten Materialien reflektieren die Ansichten des Verfassers der CCO-Materialien, nicht die von Clinical Care Options, LLC, der CME-Anbieter oder der Unternehmen, die Bildungsbeihilfen liefern. In diesen Materialien können Anwendungen und Dosierungen für therapeutische Produkte besprochen werden, die von der Food and Drug Administration der Vereinigten Staaten nicht zugelassen sind. Vor dem Gebrauch irgendwelcher der besprochenen therapeutischen Produkte sollte eine medizinische Fachkraft konsultiert werden. Der Leser sollte vor der Behandlung von Patienten oder der Verwendung irgendwelcher in diesen Materialien beschriebenen Therapien alle Informationen und Daten verifizieren.

4 clinicaloptions.com/hepatitis An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft Interessenskonflikte Dr. Peter Ferenci erhält Beratungshonorare von Boehringer Ingelheim, MSD, Roche,Rottapharm-Madaus und Vertex sowie eine uneingeschränkte Forschungsunterstützung von Roche.

5 HCV weltweit

6 clinicaloptions.com/hepatitis An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft Aktuelle Last durch die HCV-Epidemie  Weltweit –schätzungsweise 140-170 Millionen Menschen mit dem HCV infiziert [1] –3-4 Millionen neue Infektionen pro Jahr  In den USA –mindestens 3,9 Millionen Menschen mit HCV infiziert [2] –Verursacht jährlich ~12.000+ Todesfälle  Schätzungen basierend auf einer Studie mit Daten aus 22 europäischen Ländern: –~7,3-8,8 Millionen Menschen in Europa mit HCV infiziert [3] –86.000 Todesfälle aufgrund von HCV in Europa im Jahr 2002 1. WHO. 2. NIH. NIH Consens State Sci Statements. 2002;19:1-46. 3. Mühlberger N, et al. BMC Public Health. 2009;9:34.

7 clinicaloptions.com/hepatitis An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft Wirtschaftliche Belastung durch die HCV-Epidemie  In wenigen Ländern wurden Studien zur Schätzung der HCV-bezogenen Kosten durchgeführt –Die meisten Studien basieren auf unzuverlässigen Schätzungen  In den Vereinigten Staaten werden die medizinischen Gesamtkosten für HCV-Infektionen von 30 Milliarden US- Dollar im Jahr 2009 voraussichtlich auf >85 Milliarden US- Dollar im Jahr 2024 ansteigen –Schätzung basiert auf pegIFN/RBV-Behandlung; potenzielle Auswirkung von DAAs nicht bekannt Milliman, Inc. Consequences of HCV: costs of a baby boomer epidemic, 2009.

8 clinicaloptions.com/hepatitis An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft Folgeerscheinungen von HCV  Chronische HCV-Infektion ist eine führende Ursache von Leberkrankheiten [1] –10 % bis 20 % der Patienten werden innerhalb von 10-20 Jahren eine Zirrhose entwickeln –1 % bis 5 % der Patienten mit HCV-Zirrhose werden HCC entwickeln –25 % der ~500.000 neuen Fälle von HCC, die jedes Jahr weltweit identifiziert werden, sind dem HCV zuzuschreiben [2]  HCV-bezogene Komplikationen werden innerhalb der nächsten 10 Jahre um ungefähr das Zweifache zunehmen [3]  Andere Krankheiten/Manifestationen in Zusammenhang mit HCV-Infektion [4] –Gemischte Kryoglobulinämie-Vaskulitis, lymphoproliferative Erkrankungen, Diabetes, Nierenkrankheit, rheumatoide Arthritis-ähnliche Polyarthritis, Sicca- Syndrom, Depression, kognitive Behinderung 1. Lavanchy D. Clin Microbiol Infect. 2011;17:107-115. 2. Montalto G, et al. Ann N Y Acad Sci. 2002;963: 13-20. 3. Milliman, Inc. Consequences of HCV: costs of a baby boomer epidemic, 2009. 4. Jacobson IM, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010;8:1017-1029.

9 Hepatitis C Screening: Die Herausforderung infizierte Personen zu identifizieren

10 clinicaloptions.com/hepatitis An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft Nichterkennung einer HCV Infektion verhindert eine adäquate Versorgung  Ein Großteil der Patienten mit chronischer Hepatitis C-Infektion in den USA bleibt undiagnostiziert –Schätzungen weisen darauf hin, dass sich mindestens 50 % des positiven HCV-Status nicht bewusst sind [1,2]  Der geschätzte Anteil der nicht diagnostizierten Personen mit HCV-Infektion in Europa ist von Land zu Land verschieden [3] –Frankreich: 44 % –Großbritannien: 69 % –Nordspanien: 84 % –Deutschland: 90 % –Polen: 98 % 1. Gordon FD. Am J Med. 1999;107:36S-40S. 2. Culver DH, et al. Transfusion. 2000;40:1176-1181. 3. Eurasian Harm Reduction Network. Comparative analysis of HCV prevalence across selected countries of Europe and the Mediterranean area. Oktober 2007.

11 clinicaloptions.com/hepatitis An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft HCV-Testung von Risikogruppen  Die AASLD empfiehlt, dass „alle Personen als Teil einer umfassenden Gesundheitsuntersuchung auf Verhaltensweisen hin befragt werden sollten, die auf ein hohes Risiko für eine HCV-Infektion hinweisen“ [1] –In einer Befragung von 4.000 Allgemeinärzten gaben jedoch nur 59 % der 1.412 Mitwirkenden an, dass sie alle Patienten nach Risikofaktoren für HCV fragen [2]  Personen mit Risiko für eine HCV-Infektion sollten dann getestet werden [1] 1. Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374. 2. Shehab TM, et al. J Viral Hepat. 2001;8:377-383.

12 clinicaloptions.com/hepatitis An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374. CDC. MMWR Recomm Rep. 1998;47(RR-19):1-39. Von AASLD und USPHS für HCV-Tests empfohlene Gruppen  Neue/ehemalige iv. Drogensüchtige—selbst bei nur einmaligem Gebrauch  Gruppen mit hoher HCV-Prävalenz –HIV-infizierte Personen –Vor 1987 mit Gerinnungsfaktorkonzentraten behandelte Hämophilie-Patienten –Hämodialyse-Empfänger –Patienten mit unerklärten Aminotransferase-Anomalien

13 clinicaloptions.com/hepatitis An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374. CDC. MMWR Recomm Rep. 1998;47(RR-19):1-39. Von AASLD und USPHS für HCV-Tests empfohlene Gruppen  Empfänger von Transfusionen oder Transplantationen vor Juli 1992  Kinder von HCV-infizierten Frauen  Beschäftigte in Gesundheitsberufen, öffentlichen Sicherheits- und Rettungsdiensten,  nach Nadelstichverletzung oder Schleimhautexposition mit HCV-infiziertem Blut  Derzeitige Sexualpartner von HCV-infizierten Personen  Personen, die nicht parenterale illegale Drogen verwendet haben

14 clinicaloptions.com/hepatitis An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft Hindernisse zur Identifizierung von HCV-Infektion  Fehleinschätzung der Ursachen von Leberkrankheiten durch Ärzte –Annahme, dass Leberkrankheiten auf Alkoholmissbrauch oder auf Fehlernährung (Fettleber) zurückzuführen sind  Stigmatisierung verhindert die Identifikation von Risikofaktoren, wie Drogenmissbrauch  Fehlen von Symptomen –Die Mehrheit der Personen mit chronischer Hepatitis C hat bis zur Progression zu fortgeschrittener Leberkrankheit keine oder nur milde Symptome

15 clinicaloptions.com/hepatitis An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft Naturgeschichte der chronischen Hepatitis C  485 während den 70er Jahren in Österreich infizierten Plasmaspender (mittlere Nachbeobachtung: 31 Jahre), Kaplan-Meier Plot Nachdruck von J Hepatol, v47, Ferenci P, Ferenci S, Datz C, Rezman I, Oberaigner W, Strauss R, Morbidity and mortality in paid Austrian plasma donors infected with Hepatitis C at plasma donation in the 1970s, pp31-36. Copyright 2007, mit freundlicher Genehmigung von Elsevier.  Erste Lebertransplantation: 18 Jahre nach der Infektion  Erster Todesfall: 28 Jahre nach der Infektion 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Wahrscheinlichkeit des Überlebens Überlebenszeit seit der Infektion (Jahre) 0 51015202530354045 Lebertransplantationsfreies Überleben Gesamtüberleben

16 clinicaloptions.com/hepatitis An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft Praktische Modelle für HCV-Screening  Aufnahme einer Liste von HCV-Risikofaktoren in das Anamneseblatt  Einbeziehung des Risikoscreenings in die Qualitätssicherung  Beispiele für Erfolge –Veterans Affairs Medical Center [1] –36.422 Patienten von Januar 2000 - Dezember 2001 auf HCV-Risikofaktoren untersucht –34 % der Risikopatienten erhielten Anti-HCV-Tests; 5,4 % davon HCV-positiv –Hepatitis C-Aktionsplan in Schottland: Fortschritt bis April 2010 [2] –34 % Anstieg der Diagnosen von 1550 im Jahr 2007 auf 2081 im Jahr 2009 1. Groom H, et al. J Clin Gastroenterol. 2008;42:97-106. 2. Scotland’s hepatitis C action plan phase II: progress report year two (2009/10).

17 clinicaloptions.com/hepatitis An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft Rolle der praktischen Ärzte beim HCV-Screening  Beurteilung aller Patienten hinsichtlich Risikofaktoren  Risikopatienten und jedem, der einen Test verlangt, Testen anbieten  Patienten vor medizinischen Eingriffen testen (z. B. Operation) Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374.

18 clinicaloptions.com/hepatitis An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft Rolle der Frontlinien-Anbieter bei der HCV- Diagnoseberatung  Beratung von Patienten mit positivem Test für HCV- Infektion –Prävention einer Übertragung auf andere Personen –Reduzierung/Einstellung des Alkoholkonsums –Falls erforderlich, Unterstützung zur Einleitung der Behandlung der Alkohol-und/oder /Drogenabhängigkeit –Gewichtsmanagement bei übergewichtigen Patienten –HAV-Impfung (wenn keine Antikörper vorhanden sind) und bei Vorhandensein von Risikofaktoren HBV-Impfung (wenn keine Hepatitis B Marker vorhanden sind) Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374.

19 Beratung von Kandidaten für eine antivirale Behandlung

20 clinicaloptions.com/hepatitis An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft AASLD 2009: Wer soll behandelt werden? Allgemein empfohleneTherapie Mindestens 18 Jahre alt und HCV-RNS-positiv im Serum und Leberbiopsie zeigt signifikante Fibrose (Brückenfibrose oder höher) und Kompensierte Leberkrankheit und Akzeptable hämatologische und biochemische Indizes und Bereitschaft, sich behandeln zu lassen und die Behandlungsanforderungen einzuhalten Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374. Individualisierte Behandlungsentscheidung Gescheiterte frühere Therapie mit IFN alfa ± RBV oder pegIFN alfa-Monotherapie Derzeitiger Gebrauch von illegalen Drogen und Alkohol, jedoch Bereitschaft zur Teilnahme an einem Unterstützungsprogramm für Drogen- und Alkoholabhängigkeit Keine oder leichte Fibrose bei Leberbiopsie Akute HCV-Infektion Koinfektion mit HIV Unter 18 Jahre alt Chronische Nierenkrankheit Dekompensierte Zirrhose Lebertransplantationsempfänger

21 clinicaloptions.com/hepatitis An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft EASL Empfehlungen 2011: Wer soll behandelt werden?  „Alle zuvor unbehandelten Patienten mit kompensierter Krankheit aufgrund von HCV sollten für eine Therapie in Erwägung gezogen werden (A2)  Die Behandlung sollte bei Patienten mit fortgeschrittener Fibrose (METAVIR-Score F3-F4) umgehend begonnen und bei Patienten mit mäßiger Fibrose (METAVIR-Score F2) dringend in Erwägung gezogen werden (B2)  Bei Patienten mit weniger schwerer Krankheit besteht eine individuelle Behandlungsindikation (C2)“ EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection. Juni 2011.

22 clinicaloptions.com/hepatitis An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft Kontraindikationen für PEGIF/RBV Therapie  Unkontrollierte depressive Krankheit, Psychose oder Epilepsie  Unbehandelte Anämie (Hämoglobin <12 g/dl)  Nieren-, Herz- oder Lungentransplantation  Autoimmunhepatitis oder andere Autoimmunkrankheiten, die durch pegIFN und RBV bekanntermaßen verschlimmert werden können  Unbehandelte Schilddrüsenerkrankung  Schwangerschaft oder nicht bereit, angemessene Verhütung anzuwenden  Schwere Begleitkrankheit en  Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber den zur Behandlung von HCV verwendeten Medikamenten Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of Hepatitis C-Virus infection. Juni 2011.

23 clinicaloptions.com/hepatitis An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft Fibrose-Beurteilung bei der Wahl von Patienten zur Behandlung  Notwendigkeit der Unterscheidung zwischen nicht- signifikanter Fibrose und signifikanter Fibrose [1]  Beurteilung der Leberzirrhose; die Optionen umfassen –Leberbiopsie –Nicht-invasive Marker für hepatische Fibrose [2] –Transiente Elastographie  Testergebnisse/-scores –Leicht: METAVIR F0-F1 –Mäßig: METAVIR F2 –Schwer: METAVIR F3-F4 1. Ghany M, et al. Hepatol. 2009;49:1335-1374. 2. Ferenci P, et al. EASL 2011. Abstract 421.

24 clinicaloptions.com/hepatitis An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft Herausforderungen zur Therapieeinleitung bei Patienten  Angenommene/wahre Kontraindikationen für eine Behandlung  Falsche Informationen über den Therapieerfolg  Angst vor unerwünschten Wirkungen –Informationen von ehemaligen Patienten  Einschränkungen: Kosten und Ressourcen –Nahezu 50 % der mit HCV infizierten Patienten in den USA sind nicht krankenversichert [1] –Personalmangel beschränkt die Fähigkeit, den steigenden Bedarf an HCV-Behandlungen aufgrund der jüngsten Zulassung von neuen Substanzen zu erfüllen [2] 1. Stepanova M, et al. Hepatology. 2011;53:737-745. 2. Aronsohn A, et al. Hepatology. 2011;53:1789-1791.

25 clinicaloptions.com/hepatitis An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft Vorbereitung der Patienten auf die HCV-Therapie  Mit dem Patienten durchzugehende und zu besprechende Themen –Notwendigkeit einer effektiven Empfängnisverhütung –Prognose –Behandlungsoptionen –Prädiktoren für Ansprechen auf die Therapie/Wahrscheinlichkeit des Ansprechens –Handhabung von unerwünschten Ereignissen –Berufsbezogene Anliegen –Bedeutung der regelmäßigen Einnahme der Medikamente, Notwendigkeit von Besuchen/Laboruntersuchungen  Aufklärung hinsichtlich der Vermeidung von Alkohol und potenziellen Hepatotoxinen  Unterstützung der aktiven Teilnahme des Patienten an Behandlungsentscheidungen und der Möglichkeit, Fragen zu stellen

26 clinicaloptions.com/hepatitis An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft HCV-Therapieoptionen  Vor 2011 –Bis 2011 stellte PegIFN/RBV die Standardversorgung für mit allen großen HCV-Genotypen infizierte Patienten dar –Genotyp 1 und 4: 48 Wochen Therapie –Genotyp 2 und 3: 24 Wochen Therapie  2011 –Patienten mit HCV-Genotyp 1 stehen mit der FDA-Zulassung von 2 Proteasehemmern neue Optionen zur Verfügung: Telaprevir und Boceprevir –Jede Substanz wird in Kombination mit pegIFN/RBV angewendet –Patienten mit HCV-Genotypen 2-6 erhalten weiterhin pegIFN/RBV

27 clinicaloptions.com/hepatitis An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft Die Kombination eines HCV-Proteasehemmers mit PegIFN/RBV bei behandlungsnaiven Patienten mit Genotyp 1-HCV-Infektion ist mit allen der folgenden Faktoren assoziiert, mit AUSNAHME von welchem? A.Potenzial für kürzere Therapiedauer B.Reduzierte Dosierungshäufigkeit C.Potenzial für ein breiteres Profil von unerwünschten Ereignissen D.Höhere SVR-Raten E.Höhere Kosten

28 clinicaloptions.com/hepatitis An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft Überlegungen bei der Beratung vor der Behandlung in Zusammenhang mit Boceprevir und Telaprevir (GT 1)  Neue Diskussionspunkte –Potenzial für eine kürzere Therapiedauer, wenn der Patient ein frühes Ansprechen zeigt –Behandlungsdauer mit Telaprevir gegenüber Boceprevir –Für Boceprevir: Rolle der Lead-in-Behandlung mit pegIFN/RBV –Optionen bei einem RVR des Patienten –Erhöhte Kosten

29 clinicaloptions.com/hepatitis An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft Überlegungen bei der Beratung vor der Behandlung in Zusammenhang mit Boceprevir und Telaprevir (GT 1)  Neue Diskussionspunkte –Erwartete unerwünschte Ereignisse und deren Handhabung –Hämatologische Ereignisse mit Boceprevir, insbesondere Anämie –Hautausschlag, Pruritus, Anämie, anorektale Erkrankungen, erhöhte Harnsäure- und Bilirubin-Spiegel mit Telaprevir –Bedeutung von und potenzielle Herausforderungen hinsichtlich der Compliance –„Pillenlast“ und Dosierungshäufigkeit –Gefahr für das Auftreten arzneimittelresistenter Viren –Notwendigkeit einer Leberbiopsie? –Medikamenten Wechselwirkungen (zB. Drogensubstitutionstherapie) –Häufigkeit von Praxisbesuchen und Überwachung während der Behandlung

30 Prädiktoren für das Ansprechen auf die HCV-Therapie vor Therapiebeginn

31 clinicaloptions.com/hepatitis An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft Baseline-Prädiktoren für das Ansprechen auf PegIFN/RBV Patientenbezogene Faktoren  Alter  Geschlecht  Ethnische Abstammung  Gewicht  Insulinresistenz  Fettleberkrankheit  Vitamin D-Status  Depression  Drogen-/Alkoholgebrauch Virale Faktoren  Genotyp  HCV-RNS-Spiegel  Nützlich zur Beratung von Patienten hinsichtlich der Wahrscheinlichkeit eines SVR –Das Fehlen vorteilhafter Faktoren sollte nicht zur Verweigerung der Therapie verwendet werden  Fibrose/Zirrhose  HIV-Koinfektion  IL28B-Status

32 clinicaloptions.com/hepatitis An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft Fall 1  26-jährige weiße Frau, die sich während des Studiums durch das Experimentieren mit Drogen mit HCV infizierte  Schloss das Studium ab und hat vor kurzem geheiratet  Möchte wissen, wann sie mit der Behandlung beginnen sollte, da sie eine Schwangerschaft plant  Ansonsten gesund mit normalem Körpergewicht  ALT: 2 x ULN, HCV-RNS: 400.000 IE/ml, Genotyp 3a  Leberbiopsie: F1

33 clinicaloptions.com/hepatitis An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft Was ist die Wahrscheinlichkeit des Erreichens von SVR unter pegIFN/TBV (unter Annahme einer ausgezeichneten Einhaltung) A.>90 % B.70 % bis 90 % C.50 % bis 70 % D.<50 %

34 clinicaloptions.com/hepatitis An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft Auswirkung des HCV-Genotyps auf SVR mit PegIFN/RBV PegIFN alfa-2b 1,5 µg/kg/Wo + RBV 800 mg/Tag für 48 Wochen [1] PegIFN alfa-2a 180 µg/Wo + gewichtsangepasstes RBV (1000 oder 1200 mg/Tag) für 48 Wochen [2] 1. Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958-965. 2. Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982. 46 76 56 GesamtGenotyp 1 Genotyp 2/3 298140453 42 82 100 80 60 40 20 0 54 GesamtGenotyp 1 Genotyp 2/3 SVR (%) 348163511 100 80 60 40 20 0 n =

35 clinicaloptions.com/hepatitis An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft n = Einfluss des Baseline-HCV-RNS-Spiegels auf SVR auf PegIFN/RBV Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med. 2004;140:346-355. Niedriger HCV-RNS-Spiegel Hoher HCV-RNS-Spiegel 24 Wochen pegIFN alfa-2a + RBV 800 mg/Tag 65 47 Niedriger HCV-RNS-Spiegel Hoher HCV-RNS-Spiegel 85 84 48 Wochen pegIFN alfa-2a + RBV 1000-2000 mg/Tag 100 80 60 40 20 851863462 0 Genotyp 1Genotyp 2/3 Patienten (%)

36 clinicaloptions.com/hepatitis An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft Einfluss der Fibrose-Spiegel auf SVR auf PegIFN/RBV Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med. 2004;140:346-355. 41 75 57 87 100 80 60 40 20 0 Patienten (%) Fortgeschrittene Fibrose Minimale Fibrose Genotyp 1Genotyp 2/3 Fortgeschrittene Fibrose Minimale Fibrose 24 Wochen pegIFN alfa-2a + RBV 800 mg/Tag 48 Wochen pegIFN alfa-2a + RBV 1000-2000 mg/Tag n =781932076

37 clinicaloptions.com/hepatitis An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft Fall 1: Zusammenfassung der Baseline- Parameter  Jung: 26 Jahre alt  Weiblich  Weiß  Normales Körpergewicht  Vorteilhafter Genotyp: 3a  Kein Alkoholkonsum  Nicht diabetisch

38 clinicaloptions.com/hepatitis An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft Die Patientin möchte wissen, wann Sie mit der Behandlung beginnen sollte. Was würden Sie empfehlen?  Eine sofortige Behandlung ist notwendig  Sie kann sich für eine Behandlung vor der Schwangerschaft entscheiden, um eine Infektion Ihres Kindes zu vermeiden  Sie kann warten, da eine Progression der Krankheit während der nächsten 5 Jahre unwahrscheinlich ist  Ihr ALT-Spiegel kann während der Schwangerschaft geprüft und die Behandlung begonnen werden, wenn die Werte sich verschlechtern

39 clinicaloptions.com/hepatitis An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft Fall 2  52 Jahre alter Schwarzer, der für eine Hernienoperation eingewiesen wurde  Etwas übergewichtig, Vorgeschichte von intravenösem Drogenmissbrauch, trinkt ungefähr 2 Flaschen Bier pro Tag  Während der präoperativen Beurteilung wird ein erhöhter ALT-Spiegel festgestellt (2,5 x ULN)  Tests positiv für HCV-Genotyp 1a HCV mit einem HCV-RNS-Spiegel von 7,6 Millionen IE/ml

40 clinicaloptions.com/hepatitis An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft Wie lautet Ihre Empfehlung hinsichtlich der Eignung für eine Hepatitis C-Behandlung nach der Operation ? A.Die Behandlung hinausschieben und den ALT-Spiegel in 3 Monaten erneut prüfen B.Eine Leberbiopsie vornehmen und den IL28B-Status prüfen C.Die Behandlung hinausschieben, bis der Patient abgenommen und den Alkoholkonsum eingestellt hat D.Sofort behandeln

41 clinicaloptions.com/hepatitis An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft Genotyp IL28B, ein starker Prädiktor für SVR mit PegIFN/RBV bei HCV-Genotyp 1 Ge D, et al. Nature. 2009;461:399-401. Mit SVR assoziierter FaktorOdds-Ratio (95 % KI) Baseline-HCV-RNS (< vs. ≥600.000 IE/ml) 1,010,00,1 IL28B rs12979860 Genotyp (CC vs. TT) 7,3 Baseline-Fibrose (METAVIR F0-F2 vs. F3-F4) Weiße (n = 871) Schwarze (n = 191) Hispanoamerikaner (n = 75) 4,2 3,0 6,1 5,1 1,1 5,6 2,4 4,1

42 clinicaloptions.com/hepatitis An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft Multivarianz-Analyse der Baseline- Prädiktoren für SVR auf PegIFN/RBV  ITT-Analyse von Patienten aus der IDEAL-Studie (HCV- Genotyp 1), die in genetische Tests einwilligten, unabhängig von der Einhaltungsstufe (n=1604), plus 67 Patienten aus anderen Studien –Ethnische Abstammung basierte auf eigenen Angaben, vergleichbar zum Umfeld in der klinischen Praxis Thompson AJ, et al. Gastroenterology. 2010;139:120-129. PrädiktorAngepasstes Odds-Ratio (95 % KI)P-Wert IL28B rs12979860 CC5,2 (4,1-6,7)<0,0001 HCV-RNS-Spiegel ≤ 600.000 IE/ml3,1 (2,3-4,1)<0,0001 Weiß vs. schwarz2,8 (2,0-4,0)<0,0001 Hispanoamerikanisch vs. schwarz2,1 (1,3-3,6)0,0041 METAVIR F0-F22,7 (1,8-4,0)<0,0001 Nüchternblutzucker <5,6 mmol/l*1,7 (1,3-2,2)<0,0001 *100,8 mg/dl.

43 clinicaloptions.com/hepatitis An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft Fall 2: Zusammenfassung der Baseline-Parameter  Die Genotyp-Analyse ergibt den Genotyp IL28B TT  Männlich  Schwarz  Übergewichtig  Konsumiert Alkohol

44 clinicaloptions.com/hepatitis An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft SPRINT-2: SVR bei Boceprevir gemäß ethnischer Abstammung  Phase III: Genotyp 1, behandlungsnaiv 0 20 40 60 80 100 SVR (%) 67 40 42 23 Nicht-schwarz Schwarz P<0,0001 P=0,004 P=0,044 Poordad F, et al. AASLD 2010. Abstract LB-4. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. Ethnische Abstammung 68 53 311 n = 3163115552 BOC/PR48 BOC/PR RGT PR48

45 clinicaloptions.com/hepatitis An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft ADVANCE: SVR bei Telaprevir gemäß ethnischer Abstammung  Phase III: Genotyp 1, behandlungsnaiv SVR (%) Ethnische Abstammung Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416. 75 62 74 75 70 58 66 69 46 25 39 44 0 20 40 60 80 100 WeißSchwarzLateinamerikanerNicht-Lateinamerikaner 325 n = 315318264028354438328320323 T12PR T8PR PR48

46 clinicaloptions.com/hepatitis An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft Angesichts seines IL28B TT-Genotyps, wie hoch ist die Wahrscheinlichkeit für SVR nach Tripletherapie mit PI + pegIFN/RBV im Vergleich zu pegIFN/RBV? A.Keine signifikante Verbesserung (<30 %) B.Verbessert, aber immer noch <50 % C.Auf 50 % bis 75 % verbessert D.Auf >75 % verbessert

47 clinicaloptions.com/hepatitis An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft Subanalyse von Phase III-Studien zu Boceprevir: IL28B als ein Ansprech-Prädiktor  SPRINT-2: GT 1, behandlungsnaiv  RESPOND-2: GT 1-Relapser und partielle Responder auf pegIFN/RBV Poordad F, et al. EASL 2011. Abstract 12. Grafiken mit freundlicher Genehmigung. PR48BOC/PR RGTBOC/PR48 100 80 60 40 20 0 SVR (%) 100 80 60 40 20 0 SVR (%) CC*CTTT 63 77 44 55 67 103 82 115 23 42 26 44 82 65 71 55 59 50 64 33 116 10 37 78 28 27 *~ 90 % für die Kurzzeittherapie geeignet. CC*CTTT 22 28 17 22 38 62 48 66 6 11 13 18 79 77 61 73 6 13 5 29 5 10 46 17 55 72 50 80 *~ 80 % für die Kurzzeittherapie geeignet. n N =

48 clinicaloptions.com/hepatitis An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft Subanalyse zu ADVANCE: IL28B als ein Prädiktor für das Ansprechen auf Telaprevir  Phase III: Genotyp 1, behandlungsnaiv –42 % (454 von 1088) der für die IL28B-Analyse verfügbaren Patienten; alle Patienten in der Analyse waren weiß Jacobson IM, et al. DDW 2011. Abstract 904. Grafiken mit freundlicher Genehmigung. SVR (%) 60 100 80 40 20 0 n/N =45/5038/4535/55 CC 48/6843/7620/80 CT 16/2219/326/26 TT 90 84 64 71 57 25 73 59 23 T12PR T8PR PR

49 clinicaloptions.com/hepatitis An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft Frühere Relapser SVR (%) Frühere partielle Responder Frühere Null- Responder CCCT TT CCCT TT CCCT TT T12/PR48 gepoolt 51/58 4/12100/117 6/3029/34 3/105/81/5 33/57 2/1010/14 0/5 4/1027/92 1/1810/32 1/15 n/N= Nicht zutreffend REALIZE: SVR-Raten auf Telaprevir nach IL28B-Genotyp und früherem Ansprechen  Phase III: Genotyp 1, frühere erfolglose pegIFN/RBV- Therapie PR48 Pol S, et al. EASL 2011. Abstract 13. Grafiken mit freundlicher Genehmigung. 60 100 80 40 20 0 88 33 85 20 30 63 20 58 71 0 40 29 6 31 7

50 clinicaloptions.com/hepatitis An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft Eine Leberbiopsie ergibt Fibrose Grad 3. Was bedeutet das für die Wahrscheinlichkeit von SVR auf PI + pegIFN/RBV? A.Keine Auswirkung; die SVR-Raten sind ähnlich wie bei Patienten ohne/mit minimaler Fibrose B.SVR-Raten sind bei Patienten ohne/mit minimaler Fibrose niedriger, aber immer noch höher als bei nur pegIFN/RBV C.Die SVR-Raten sind vergleichbar mit denen von nur mit pegIFN/RBV behandelten Patienten

51 clinicaloptions.com/hepatitis An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft SPRINT-2: SVR auf Boceprevir basierte Therapie gemäß Fibrose/Zirrhose  Phase III: Genotyp 1, behandlungsnaiv –Odds-Ratio für SVR ohne Zirrhose vs. Zirrhose: 2,5 (P=0,003) [1] BOC/PR48 BOC/PR RGT PR48 1. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. 2. Bruno S, et al. EASL 2011. Abstract 7. Grafiken mit freundlicher Genehmigung. F3/4 100 80 60 40 20 0 SVR ( %) [2] F0/1/2 38 67 38 41 52 328319n = 313243442 Empfohlenes Behandlungsregime für alle Zirrhose- Patienten

52 clinicaloptions.com/hepatitis An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft ADVANCE: SVR auf Telaprevir-basierte Behandlung entsprechend Fibrose/Zirrhose  Phase III: Genotyp 1, behandlungsnaiv T12PR T8PR PR48 Jacobson IM, et al. AASLD 2010. Abstract 211. Grafiken mit freundlicher Genehmigung. 78 62 73 53 47 33 0 20 40 60 80 100 Keine, minimale oder Portalfibrose Brückenfibrose oder Zirrhose SVR (%) Empfohlenes Behandlungsregime für Zirrhose-Patienten: T12PR (PR für 24 oder 48 Wochen basierend RGT, Zirrhose-Patienten könnten jedoch auch von PR48 profitieren) 288279n = 290738573

53 clinicaloptions.com/hepatitis An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft RESPOND-2: SVR auf Boceprevir-basierte Therapie entsprechend Fibrose/Zirrhose  Phase III: Genotyp 1, früherer Relaps oder partielles Ansprechen auf pegIFN/RBV F0/1/2 100 80 60 40 20 0 SVR (%) F3/4 23 66 68 13 44 68 61117n = 1191532 31 Bruno S, et al. EASL 2011. Abstract 7. Grafiken mit freundlicher Genehmigung. Empfohlenes Behandlungsregime für alle Zirrhose-Patienten BOC/PR48 BOC/PR RGT PR48

54 clinicaloptions.com/hepatitis An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft REALIZE: SVR-Raten auf Telaprevir-basierte Therapie bei fortgeschrittener Fibrose/Zirrhose Zeuzem S, et al. EASL 2011. Abstract 5. *Empfohlenes Behandlungsregime für alle vorbehandelten Zirrhose-Patienten. SVR, %T12/PR48 gepoolt*PR48 Frühere Relapser  Keine, minimale oder Portalfibrose8632  Brückenfibrose8513  Zirrhose8413 Frühere partielle Responder  Keine, minimale oder Portalfibrose7218  Brückenfibrose560  Zirrhose3420 Frühere Null-Responder  Keine, minimale oder Portalfibrose416  Brückenfibrose390  Zirrhose1410

55 clinicaloptions.com/hepatitis An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft Fall 3  65 Jahre alte Italienerin mit HCV-Genotyp 2  Erhöhte ALT (4 x obere Grenze des Normalwertes), hoher HCV-RNS-Spiegel (1,2 Millionen IE/ml) und grenzwertigen Thrombozytenzahl (95.000 Zellen/mm3)

56 clinicaloptions.com/hepatitis An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft Wie würden Sie diese Patientin behandeln? A.Behandlung ohne weitere Untersuchungen, wenn keine Kontraindikationen vorliegen B.Durchführung einer Leberbiopsie C.Überprüfung des IL28B-Status D.Messung ihres Vitamin D-Spiegels

57 clinicaloptions.com/hepatitis An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft IL28B-Polymorphismus und Ansprechen auf PegIFN/RBV nach HCV-Genotyp Stättermayer AF, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011;9:344-350. 100 80 60 40 20 SVR (%) 0 41 Genotyp 1Genotyp 2/3Genotyp 4 45 50 78 25 32 CC CT TT 85 79 88

58 Einfluss von neuen HCV-Therapien

59 clinicaloptions.com/hepatitis An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft Erwarteter Einfluss von BOC und TVR auf die Anzahl von Patienten, die eine Behandlung möchten  Wahrscheinliche Erhöhung der Anzahl von Patienten mit Genotyp 1-Infektion, die Behandlung möchten –Wir wird sich dies auf die Anzahl von Patienten auswirken, die tatsächlich eine Behandlung erhalten?  Die Ergebnisse bei vorbehandelten Patienten unterscheiden sich je nach Typ des früheren Behandlungsmisserfolgs –Relapser > partielle Responder > Null-Responder  Kosten werden ein wichtiger Faktor sein  Schulung von Personal im Gesundheitsbereich erforderlich Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217. Zeuzem S, et al. EASL 2011. Abstract 5.

60 clinicaloptions.com/hepatitis An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft ECHO-Modell der HCV-Behandlung  Prospektive Kohortenstudie zum Vergleich von HCV-Ergebnissen an der HCV-Klinik der UNM gegenüber von Allgemeinärzten an 21 ECHO- Orten behandelten Patienten –ECHO-Programm –Durch Videokonferenzen geschulte Allgemeinärzte –Die Behandlungsorte umfassten Gefängnisse und ländliche Bereiche im US-Bundesstaat New Mexico –N = 407 behandlungsnaive Patienten; primärer Endpunkt: SVR Arora S, et al. N Engl J Med. 2011;364:2199-2207.  SUEs an der UNM vs. ECHO- Orte: 13,7 % vs. 6,9 % 57,5 45,8 58,2 49,7 0 20 40 60 80 100 GesamtGenotyp 1 UNM ECHO-Orte SVR (%)

61 clinicaloptions.com/hepatitis An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft Die Rolle der Verteilungsgerechtigkeit  Wie werden Gesundheitsfürsorgeanbieter angesichts der erwarteten hohen Nachfrage nach Boceprevir und Telaprevir entscheiden, wer zuerst behandelt wird? –Prinzip „Wer zuerst kommt, malt zuerst“? –Auf Notwendigkeit basierendes Zuteilungssystem  Prinzip der Verteilungsgerechtigkeit –Faire, gerechte und angemessene Verteilung von begrenzten Ressourcen –Muss Gerechtigkeit mit der relativen medizinischen Notwendigkeit abwiegen, wenn es auf eine knappe medizinische Ressource angewendet wird Aronsohn A, et al. Hepatology. 2011;53:1789-1791.

62 clinicaloptions.com/hepatitis An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft Zusammenfassung  Allgemeinärzte spielen eine wichtige Rolle bei der Identifikation von Risikofaktoren und beim Screening für HCV  Viele Faktoren müssen bei der Vorbereitung der Patienten auf die Therapie angesprochen werden –Die Zulassung von Proteasehemmern für Genotyp 1-Infektionen erhöhen die Komplexität der Beratung vor der Behandlung  Mehrere Baseline-Faktoren beeinflussen das Ergebnis der antiviralen Behandlung von chronischer Hepatitis C; die wichtigsten sind: –Viraler Genotyp, Baseline-HCV-RNS, ethnische Abstammung, IL28B-Genotyp  Kein Baseline-Prädiktor hat einen ausreichenden negativen prognostischen Wert, um eine Behandlung zu verweigern  Baseline-Prädiktoren scheinen für Tripletherapie von geringerer Bedeutung zu sein

63 Gehen Sie online, um mehr Informationen zum „Front Lines“ (Frontlinien-) HCV- Programm zu erhalten! Zusätzliche interaktive virtuelle Präsentationen und herunterladbare Foliensätze Handhabung von Hepatitis C-Patienten während der Behandlung Strategien zur Aufrechterhaltung der Lebensqualität und Minimierung von unerwünschten Ereignissen bei Patienten, die eine Hepatitis C-Therapie erhalten clinicaloptions.com/battling