Chemotherapie Effektivitätserfassung

Präsentation zum Thema: "Chemotherapie Effektivitätserfassung"—  Präsentation transkript:

1 Chemotherapie Effektivitätserfassung
Hauptziel der Chemotherapie: Überlebensverlängerung Therapieerfolg – messbarer Tumor CR Komplette Remission: Tu nicht mehr nachweisbar, ≥4 Wo NED No evidence of disease: Tumorfreiheit n. zusätzl. Chirurgie PR WHO Rückgang ≥50%, RECIST >30%, Dauer ≥4 Wo NC No change: Abnahme <50%, Zunahme <25% für ≥4 Wo PD Progress: neue Manifestationen u/o Zunahme >25% DFS Disease free survival - Krankheitsfreies Überleben PFS Progress free survival - Therapiebeginn bis Progress OS Overall survival: Gesamtüberleben Üblicherweise mediane Überlebensdaten 2008 KRK Ü

2 Chemotherapie Effektivitätserfassung
Hauptziel der (Chemo)Therapie: Überlebensverlängerung Was zählt mehr: PFS oder Gesamtüberleben? PFS Remissionen und PFS spiegeln primär die Effektivität (Chemo)Therapie gut wider Aber: Zweit- & Dritttherapien oft mit großem Einfluss auf das Überleben Anstieg des PFS nicht automatisch verlängertes Überleben Ideal Gesamtüberleben steigt unter der Therapie an, sei es als einzige oder als Abfolge von Therapien PFS besonders aussagekräftig, wenn Metaanalysen einen Überlebensgewinn beweisen! Beispiele Melanom: negativ, KRK: wohl positiv 2008 KRK Ü

3 KRK: Strahlen- & Chemotherapie & AK
Strahlentherapie Indiziert bei lokalen Tu-Manifestationen Primär-Tu: praktisch immer in Komb. mit Chemotherap. Chemotherapie bei metastasierter Erkrankung oder adjuvant bei Lokal-Tu in Kombination mit Strahlentherapie Antikörper praktisch immer in Kombination mit Chemotherapie Verstärkung der Wirkung der Chemotherapie Ausnahme – Cetuximab Mono in Einzelfällen. KRK Ü g

4 Kolonkarzinom: Adjuvante Chemotherapie
Adjuvante Chemotherapie beim KK* Δ 5-J-ÜLR Indikation ADJ Stadium I Prognose exzellent nein Stadium II (T3/T4/N0/M0) +1% nein Stadium III (T1-4/N1-2/M0) % ja 1-4 LK positiv +13% ja ≥5 LK positiv +15% ja Subgruppe II mit Ileus, Perforation etc ja sehr schlechte Prognose, daher hier Vorgehen wie im Stadium III akzeptiert *Metaanalyse von Gill et al., JCO KRK ADJ

5 Kolonkarzinom: Adjuvante Chemotherapie
Adjuvante Chemotherapie beim KK ≥2007 Indikation ADJ Stadium I Prognose exzellent nein Stadium II (T3/T4/N0/M0) Standardrisiko nein Hochrisiko (Perforation, Ileus etc.) ja Stadium III (T1-4/N1-2/M0) ja Stadium IV – echt R0 (n. Chemo, Op) nein Wahl der Therapie individuell: FA/FU: Bolus/Infusion, Capecitabin, UFT & FA/FU/Oxaliplatin 2006 KRK

6 Metastasiertes KRK warum Chemotherapie?
Chemotherapie und Überleben (Ergebnisse von Phase III-Studien) Best Supportive Care (BSC) Mo 5-Fluorouracil (5-FU) Bolus Mo Folinsäre (FA)/5-FU Bolus Mo FA/5-FU-HD-Infusion Mo FA/5-FU-Bolus + Irinotecan (CPT) Mo FA/5-FU-Inf. + Irinotecan Mo FA/5-FU-Inf. + Oxaliplatin Mo FA/5-FU-Bolus + Irinotecan + Bevacizumab (Bev) 20,3 Mo FA/FU/CPT oder FA/FU/OXA + Bev/Cetuximab >25 Mo? Wichtig: Patient muss im Laufe der Behandlung von allen 3 Säulen der Basistherapie: FA/FU, CPT & OXA profitieren Wichtig: Inkorporation der AK Bevacizumab und Cetuximab! KRK Allg

7 KRK: Folinsäure/5-FU plus Irinotecan
FA/FU/Irinotecan in Phase-III-Studien PTK Jahr Pat. RR TTP Med.ÜLZ Saltz IFL % 7,0 Mo 14,8 Mo Goldberg IFL % 6,9 Mo 14,8 Mo Hurwitz IFL % 7,1 Mo 15,6 Mo Douillard FOLFIRI % 6,7 Mo 17,4 Mo Tournigand FOLFIRI % 8,4 Mo 20,4 Mo Köhne FOLFIRI % 8,5 Mo 20,1 Mo Großhadern FOLFIRI % 8,7 Mo 21,1 Mo Auch in randomisierten Studien hohe Remissionsraten (30 – 57%) IFL Protokoll mit 5-FU als Bolusgabe FOLFIRI Protokoll mit 5-FU als Infusion über 24 bzw. 48 h 2006 KRK P

8 KRK: Folinsäure/5-FU plus Oxaliplatin
Ergebnisse FA/FU/Oxaliplatin in Phase-III-Studien PTK Jahr Pat. RR TTP Med.ÜLZ De Gramont FOLFOX % 9,0 Mo 16,2 Mo Grothey FOLFOX % 7,9 Mo 20,4 Mo Tournigand FOLFOX % 8,9 Mo 21,5 Mo Goldberg FOLFOX % 8,7 Mo 19,5 Mo Auch in randomisierten Studien hohe Remissionsraten (45 – 56%) FOLFOX Oxaliplatin mit 5-FU als Infusion (AIO o. franz PTK) 2006 KRK P

9 KRK: Welche First line Therapie? Beginn mit FOLFIRI oder FOLFOX?*
FOLFIRI Progress FOLFOX versus FOLFOX Progress FOLFIRI FOLFIRI FOLFOX Dosierungen FOLinsäure FOLinsäure 200 mg/m2 über 2 h 5-FU 5-FU mg/m2 über 46 h IRInotecan mg/m2 OXaliplatin mg/m2 alle 2 Wo bis Progress *Tournigand et al., J Clin Oncol 22, 229, –KRK P

10 KRK: Welche First line Therapie?
Beginn mit FOLFIRI oder FOLFOX?* RR 1 P F S RR 2 Med.ÜLZ FOLFIRI/FOLFOX 56% 8,5 Mo 15% 21,5 Mo (n = 109) FOLFOX/FOLFIRI 54% 8,0 Mo 4% 20,6 Mo (n = 111) 28/226 vollständige Metastasen-Resektion Gesamtüberleben keine Unterschiede! *Tournigand et al., J Clin Oncol 22, 229, KRK-P

11 KRK: Sequenzielle Therapie & Überleben
Studie Patienten mit Medianes FA/FU + CPT + OXA Überleben Saltz et al., % 14,8 Mo Douillard et al., % 17,4 Mo De Gramont et al., % 16,2 Mo Giacchetti et al., % 19,4 Mo Tournigand et al, % 21,0 Mo Grothey et al., % 21,4 Mo Nach Grothey KRK P

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16 Phase III: 2nd line C225 + CPT-11 versus C225*
KRK: Cetuximab (C225) Phase III: 2nd line C225 + CPT-11 versus C225* Ergebnisse C225 plus CPT-11 C225 Mono N = 218 N = 111 RR = PR 17,9% (CI 13,0-27,7%) 9,9% (CI 5,0-17,1%) TTP 126 d 45 d Med. ÜLZ 8,6 Mo 6,9 Mo** **In Arm B nach Progress Cross-over in Arm A (+CPT) erlaubt! *Cunningham et al., New Engl J Med 351, KRK AK P3

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18 KRK: Cetuximab (C-225) Phase II: Second line Cetuximab Mono*
Patients refractory to 5-FU, Irinotecan, and Oxaliplatin (N=346)** Akneiformer Hautausschlag und Therapieerfolg Hautausschlag Grade %, Grade 3&4 6% Keiner Grad 1 Grad 2 Grad 3 (n=35) (n=138) (n=153) (n=20) Remissionsrate (%) 0 7,2 17,0 20,0 Mediane ÜLZ (Mo) 1,7 4,9 8,9 11,5 *Lenz et al., Proc. ASCO GI Symp., #225, KRK AK

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21 KRK: Bevacizumab (BEV)
Phase III: IFL (CPT/FA/FU)/Placebo versus IFL/BV* Bevacizumab rhuMAb gegen vascular endothelial growth factor (VEGF) KRK First-line Therapie N = 815!! Placebo Bevacizumab CPT/FA/FU CPT/FA/FU (IFL = Saltz-PTK) (IFL = Saltz-PTK) *Hurwitz, New Engl J Med 350: , KRK P

22 KRK: Bevacizumab (BEV)
Phase III: IFL (CPT/FA/FU)/Placebo vs IFL/Bevacizumab** Ergebnisse IFL/Placebo p IFL/Bevacizumab N = N = 403 RR = CR/PR 34,8 % 0, ,8 % PFS 6,24 Mo <0, ,6 Mo Med. ÜLZ 15,6 Mo 0, ,3 Mo Gr.3 Hypertonie 2,3% 10,9% Gr.3/4 Blutungen 2,5% 3,1% GI-Perforation oder 8 (?) *Hurwitz, New Engl J Med 350: , KRK P

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25 KRK: Folinsäure/5-FU plus CPT-11
FA/FU/CPT ± Bevacizumab in Phase-III-Studien PTK Jahr Pat. RR TTP Med.ÜLZ Saltz IFL % 7,0 Mo 14,8 Mo Goldberg IFL % 6,9 Mo 14,8 Mo Hurwitz IFL % 7,1 Mo 15,6 Mo Douillard FOLFIRI % 6,7 Mo 17,4 Mo Tournigand FOLFIRI % 8,4 Mo 20,4 Mo Köhne FOLFIRI % 8,5 Mo 20,1 Mo FIRE Med,III GH FOLFIRI % 8,7 Mo 21,1 Mo Hurwitz +BEV IFL % 10,9 Mo 20,3 Mo Bolus-5-FU (IFL) + BEV = 5-FU-Infusion (FOLFIRI) 2005 KRK P

26 KRK: Alleinige Antikörpertherapie
Randomisierte Studie BSC ± Cetuximab* Alle Pat. EGFR +, mindestens 2 Vortherapien: FU-basiert, Iri, Oxa BCS + Cetuximab BSC HR, p-Wert Mediane ÜLZ 6,1 Mo 4,6 Mo HR 0,77; p = 0,0046 PFS median 1,9 Mo 1,8 Mo HR 0,68; p < 0,0001 PFS nach 6 Monaten 15% 3 % Krankheitskontrolle 35,9% 10,2% p < 0,0001 Lebensqualität Physische Funktion 5,4 Mo 3,7 Mo p = 0,022 AZ 5,4 Mo 3,7 Mo p = 0,062 Au et al.: J Clin Oncol 25, 18S: #4034, KRK P

27 Monoclonal Antibodies as Targeted Therapy: Evolution to Fully Human Antibody
Humanized Chimeric Mouse 100% Mouse Protein 34% Mouse Protein 10% Mouse Protein 100% Human Protein Cetuximab Matuzumab Bevacizumab Panitumumab mouse human

28 Panitumumab versus BSC Ergebnisse*1
Panitumumab BSC (N=231) (N=232) PR − n (%) 19 (8) 0 (0) Stillstand − n (%) 64 (28) 24 (10) Disease control (PR+SD) − n (%) 83 (36) 24 (10) Zeit bis Resp. − Wochen, med. 8 Response-Dauer − Wochen, med. 17 Crossover (N=174) RR − n (%) 17 (10) Stillstand − n (%) 55 (32) Disease control (PR+SD) 72 (42%) *1 Peeters, Van Cutsem et al., AACR 2006 *2 Central Review, modified RECIST, resp. Confirmed after 4 wks 2006 KRK AK

29 KRK: Antikörpertherapie 2010 Ergebnisse aus randomisierten Studien
Bevacizumab Cetuximab Monotherapie ( ≥2nd line) ineffektiv, RR 3,3% effektiv, RR 10-15% Ersttherapie, Komb. mit FP*/Irinotecan RR, PFS, ÜLZ ↑sig RR & PFS ↑sig; ÜLZ ↑sig. FP*/Oxaliplatin PFS & ÜLZ ↑sig RR ↑sig; PFS & ÜLZ ↑sig. Zweittherapie, Komb. mit Irinotecan RR, PFS ↑ FP*/Oxaliplatin RR, PFS, ÜLZ ↑ Nebenwirkungen Hypertonus Hypersensitivität 1-2% GI-Perforation 1,5% Hauttoxizität zwingend Blutungen ASCO 2010 Cetuximab COIN (MRCA) Oxa negativ, Bokemeier Meta Oxa/Iri positiv FP = Fluorierte Pyrimidine: 5-Fluorouracil (±Folinsäure) oder Capecitabin KRK

30 5-FU: DPD & Brivudin Brivudin hemmt DPD & Katabolismus von 5-FU dramatisch! Offensichtlich lang anhaltende Wirkung! Brivudin und 5-FU-haltige Therapie immer kontraindiziert! Nach Brivudin mindestens 5 Wochen Abstand vor 5-FU! Bivudin verstärkt dramatisch die Wirkung von 5-FU & anderen fluorierten Pyrimidinen: 5-Fluorcytosin (Ancotil®) UFT – Tegafur wird in 5-FU umgewandelt! Capecitabine (Xeloda®) – setzt letztlich auch 5-FU frei! FUDR (Floxuridine), früher zur regionalen Chemotherapie sogar: 5-FU topisch (Efudix®) MTXFU Heide

31 Brivudin & 5-FU-Kinetik
Normale DPD Part. DPD-Defekt + Brivudin* 5-FU-Dosis 450 mg/m2 B 450 mg/m2 B mg/10min Halbwertzeit 8 – 12 min 15 – 35 min min relativ 1 1,5-2, Clearance ≥1000 ml/min ml/min 100 ml/min Relative AUC 1 ca. 1,5 ca bezogen auf 450 mg/m2 *Keizer et al, J Cancer Res Clin Oncol 1994 & eigene Untersuchungen MTXFU Heide

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33 5-FU: Starke Toxizität Unerwartet starke Toxizität nach 5-FU
Bolus-Protokoll nach Poon-Mayo Kombination mit anderen Zytostatika Beeinflussung des 5-FU-Abbaus durch Uracil (im UFT zur Verstärkung der 5-FU-Wurklung) Brivudin (Zostex®), Nebeneffekt eines Virustatikums Ethinyl-Uracil, nicht zur 5-FU-Verstärkung zugelassen Angeborener Defekt im 5-FU-Katabolismus?! (nicht selten!) Besonders starker Haarausfall, eine ausgeprägte Leuko-Thrombopenie III/IV nach WHO und eine schwerste Mukositis lassen an einen Stoffwechseldefekt denken. 2004 VTG MTXFU Heide

34 KRK: Ausnutzen aller Wirkprinzipien
Studie Patienten mit Medianes FA/FU + CPT + OXA Überleben Saltz et al., % 14,8 Mo Douillard et al., % 17,4 Mo De Gramont et al., % 16,2 Mo Giacchetti et al., % 19,4 Mo Tournigand et al., % 21,0 Mo Grothey et al., % 21,4 Mo Zusätzlich AK: Bev, Cetuximab > 25 Mo ? Sek. R0-Resektion von Leber-Met. ≥ 36 Mo ! KRK Ü

35 KRK Chemotherapie 1/2010 – vereinfacht!
Zunehmendes Arsenal: FA/FU, Capecitabin, UFT/FA, Irinotecan, Oxaliplatin, Cetuximab, Bevacizumab: Entscheidung nicht leichter Guter AZ, hohe Motivation, normale Organfunktion Ersttherapie FOLFIRI -/+ Bevacizumab FOLFOX -/+ Bevacizumab Wirkung FOLFIRI = FOLFOX, Toxizität unterschiedlich Zweittherapie Cross-over zwischen FOLFOX & FOLFIRI EGFR-positiv, nach CPT: CPT plus Cetuximab Bevacizumab + XELOX oder FOLFOX-4 FA/FU/CPT oder FA/FU/OXA plus Cetuximab 5-FU immer als Infusionsprotokoll, Bolus immer problematisch! Orale Therapie falls keine i.v. Therapie mit fluorierten Pyrimidinen! Antikörper nicht unkritisch einsetzen, auch sie haben Nebenwirkungen 2008 KRK Ü