Radiologische Mammadiagnostik oder Genetik oder Beides? University Breast Cancer Center Franken  Radiologische Mammadiagnostik oder Genetik oder Beides? R. Schulz-Wendtland Universitätsklinikum Erlangen Universitäts-Brustzentrum Franken Radiologisches Institut der FAU Erlangen-Nürnberg Direktor: Prof. Dr. med. M. Uder Gynäkologische Radiologie

St an d ar d i si e ru ng z u r V e r – Leitlinien: St an d ar d i si e ru ng z u r V e r – ri n g e ru n g de r v ar i ab i l it ät. Aktualisierung; Beginn: 09.11.2015

www.senologie.org

Komplementäre Mammadiagnostik Tastbefund (Selbst-, Fremduntersuchung) Mammographie (digital) Mammasonographie (digital) Magnetresonanztomographie (digital)

Breast Cancer Res Treat 2005; 94: 17 - 23

Mammadiagnostik Komplementäre Mammmadiagnostik Hybrid- / Fusionstechnik mikroskopische / molekulare Bildgebung molekulare / genetische Bildgebung

Mammadiagnostik Komplementäre Mammmadiagnostik

Mammadiagnostik Hybrid- / Fusionstechnik

Der Fusionsdetektor 16/09/2015

3D Emory University, Philadelphia, USA Universität Erlangen, Deutschland, 2010 / 15

?

Mammadiagnostik mikroskopische / molekulare Bildgebung

E. Payr (Leipzig) 1927

Kalziumoxalat (Weddelit) Kalziumphosphat (Hydroxylapatit)

Dark field imaging in a series of surgery specimens of breast cancer patients (BD14) Peter A. Fasching (1), Jens Rieger (2), Florian Bayer (2), Florian Horn (2), Georg Pelzer (2), Thilo Michel (2), Andre Ritter (2), Thomas Weber (2), Julius Emons (1), Michael Uder (3), Evelyn Wenkel (3), David Wachter (4), Iris Polifka (4), Claudia Rauh (1), Felix Heindl (1), Marcus Radicke (5), Arndt Hartmann (4), Matthias W. Beckmann (1), Rüdiger Schulz-Wendtland (3), Gisela Anton (2) 1) Department of Gynecology and Obstetrics, University Hospital Erlangen, Friedrich-Alexander-University Erlangen- Nuremberg, Comprehensive Cancer Center Erlangen-EMN, Erlangen, Germany 2) Erlangen Centre for Astroparticle Physics (ECAP), Friedrich-Alexander-University Erlangen-Nuremberg, Erlangen, Germany 3) Institute for Diagnostic Radiology, University Hospital Erlangen, Friedrich-Alexander-University Erlangen-Nuremberg, Erlangen, Germany 4) Institute of Pathology, University Hospital Erlangen, Friedrich-Alexander-University Erlangen-Nuremberg, Comprehensive Cancer Center Erlangen-EMN, Erlangen, Germany 5) Siemens AG; Healthcare Sector; Clinical Products Division, X-Ray Products; H CP XP R&D TEC PI, Erlangen, Germany

ECAP: vertikaler Talbot-Lau Interferometer mit 25 keV Energie Gitter- Schacht- Verhältnis, IMT, KIT Mikroskopische Gitteraufnahmen: Institut für Mikrostrukturtechnik, IMT, KIT

Mastektomiepräparat mit invasivem Mammakarzinom cT3 cN0 Messung Mastektomiepräparat mit invasivem Mammakarzinom cT3 cN0 Mammakarzinom Talbot-Laue-Interferometer 50 µm 2 cm ~ 2 µm Gitterkonstante Phasenkontrast BMBF-Förderkennzeichen 01EZ0923, 01EZ0924, 01EZ0925

Dunkelfeldradiographie G. Anton, 2011

Interferometrische Röntgenbildgebung eine Information Absorptionskontrast Absorptionskontrast drei Informationen Dunkelfeldkontrast Phasenkontrast Ziel: Mikrokalk-Häufung bis Durchmesser ~ 20 µm zu identifizieren

Klares Indiz für die Darstellung granularer Strukturen! Messergebnisse Mammakarzinom Histologischer Schnitt wird im histologischen Schnitt als Mikrokalk-Häufung O ~ 20 µm identifiziert Absorptionskontrast Phasenkontrast Im Absorptionskontrast unsichtbares Signal Klares Indiz für die Darstellung granularer Strukturen! Dunkelfeldkontrast

Markierung der Läsionen

Markierung der Läsionen

Präparation des Gewebes Picture: Prof. Schulz-Wendtland

Präparation des Gewebes - Großflächenschnitte

Präparation des Gewebes

Präparation des Gewebes Bis zu 120 Schnitte pro markierter Läsion

Zusätzliche Läsion in der Dunkelfeldabsorption (DFA) BD14_0050_1930_R Präparateradiogramm (PR) Dunkelfeldradiographie (DFA)

Zusätzliche Läsionen in der DFA BD14_0050_1930_R Präparateradiogramm (PR) Dunkelfeldradiographie (DFA)

Zusätzliche Läsionen in der DFA BD14_0050_1930_R PR DFA Pathologie Herd 1 nicht als Läsion gewertet sichtbar high-grade DCIS, Nekrosen, Mikrokalk Herd 2 inv. dukt. MC Herd 3 Herd 4 Inv. dukt. MC Insgesamt 3 Tumorherde (größter Durchmesser 1,9 cm) mit 4,4 cm high-grade DCIS (Herd 1)

Ziel: Definition eines Algorithmus zur Steigerung der Sensitivität Assessment durch Mammographie ja Identifikation von 4 zusätzlichenMammakarzinomen bei n = 28 Läsion, sichtbar In der Mammographie nein Assessment durch Dunkelfeldbildgebung, wenn sichtbar

BI-RADS™ 4: V.a. Papilloma - B3 Panorama Imaging Power Doppler Ultraschall B Mode Split screen; Elastographie THI und Compounding, -/+ Kompression 3D Multiplanar Rendering Papendorf Marion 53 J Inv duk Ca and DCIS year-old lady, no palpyble node. Prior Screening Mx 6 months earlier normal. US in out-patient examination suspicious. THI und Compounding 3D Tomographie - C Ebene 48

MRT 3 Tesla Spektroskopie Rebber Christiane 29.1.2013 Regressiv veränderte Papillome mit linearen hypervaskularisierten Narbensträngen

Mammakarzinom Pharmakokinetik hoch aggressiv Voraussage Survival niedrig aggressiv Ki-67 MRT: Anreicherungsquantifikation Dietzel et al. 2013, Li et al. 2013, Baltzer et al. 2012, Tofts 2010

Invest Radiol. 2015 Aug;50(8):505-13. doi: 10. 1097/RLI Positron Emission Tomography/Magnetic Resonance Imaging for Local Tumor Staging in Patients With Primary Breast Cancer: A Comparison With Positron Emission Tomography/Computed Tomography and Magnetic Resonance Imaging. Grueneisen J, Nagarajah J, Buchbender C, Hoffmann O, Schaarschmidt BM, Poeppel T, Forsting M, Quick HH, Umutlu L, Kinner S OBJECTIVES: This study aimed to assess the diagnostic performance of integrated positron emission tomography (PET)/magnetic resonance imaging (MRI) of the breast for lesion detection and local tumor staging of patients with primary breast cancer in comparison to PET/computed tomography (CT) and MRI. MATERIALS AND METHODS: The study was approved by the local institutional review board. Forty-nine patients with biopsy-proven invasive breast cancer were prospectively enrolled in our study. All patients underwent a PET/CT, and subsequently, a contrast-enhanced PET/MRI of the breast after written informed consent was obtained before each examination. Two radiologists independently evaluated the corresponding data sets (PET/CT, PET/MRI, and MRI) and were instructed to identify primary tumors lesions as well as multifocal/multicentric and bilateral disease. Furthermore, the occurrence of lymph node metastases was assessed, and the T-stage for each patient was determined. Histopathological verification of the local tumor extent and the axillary lymph node status was available for 30 of 49 and 48 of 49 patients, respectively. For the remaining patients, a consensus characterization was performed for the determination of the T-stage and nodal status, taking into account the results of clinical staging, PET/CT, and PET/MRI examinations. Statistical analysis was performed to test for differences in diagnostic performance between the different imaging procedures. P values less than 0.05 were considered to be statistically significant. RESULTS: Positron emission tomography/MRI and MRI correctly identified 47 (96%) of the 49 patients with primary breast cancer, whereas PET/CT enabled detection of 46 (94%) of 49 breast cancer patients and missed a synchronous carcinoma in the contralateral breast in 1 patient. In a lesion-by-lesion analysis, no significant differences could be obtained between the 3 imaging procedures for the identification of primary breast cancer lesions (P > 0.05). Positron emission tomography/MRI and MRI allowed for a correct identification of multifocal/multicentric disease in 3 additional patients if compared with PET/CT. For the definition of the correct T-stage, PET/MRI and MRI showed identical results and were correct in significantly more cases than PET/CT (PET/MRI and MRI, 82%; PET/CT, 68%; P < 0.05). Furthermore, the calculated sensitivity, specificity, positive predictive value, negative predictive value, and diagnostic accuracy for the detection of nodal positive patients (n = 18) were 78%, 94%, 88%, 88%, and 88% for PET/CT; 67%, 87%, 75%, 82%, and 80% for MRI; and 78%, 90%, 82%, 88%, and 86% for PET/MRI, respectively. Differences between the imaging modalities were not statistically significant (P > 0.05). CONCLUSIONS: Integrated PET/MRI does not provide diagnostic advantages for local tumor staging of breast cancer patients in comparison to MRI alone. Positron emission tomography/MRI and MRI enable an improved determination of the local tumor extent in comparison to PET/CT, whereas all 3 imaging modalities offer a comparable diagnostic performance for the identification of axillary disease.

CONCLUSIONS: Integrated PET/MRI does not provide diagnostic advantages for local tumor staging of breast cancer patients in comparison to MRI alone. Positron emission tomography/MRI and MRI enable an improved determination of the local tumor extent in comparison to PET/CT, whereas all 3 imaging modalities offer a comparable diagnostic performance for the identification of axillary disease.

3 Tesla 7 Tesla MC FA

Molekulare Bildgebung Quantitativer chemisch-metabolischer Fingerabdruck 1H MRS (3D CSI, TR 750, TE 145, 3 Mittelungen)

Molekulare Bildgebung Verspricht: spezifische Diagnose Glukosestoffwechsel (FDG-PET) Biochemie (MRS) Vaskularisation (DCE) Mikroanatomie (DWI, DTI) Hypoxie (FMISO-PET) Rezeptorexpression (PET) Unklar: Redundanzen, klinische Bedeutung Dynamic Contrast-Enhanced Magnetic Resonance Imaging of Breast Tumors at 3 and 7 T: A Comparison. Gruber, S., Pinker, K., Baltzer, P., Helbich, T. et al. Invest Radiol. 49: 354 – 362 (2014) Improved differentiation of benign and malignant breast tumors with multiparametric 18fluorodeoxyglucose positron tomography magnetic resonance imaging. Pinker, K., Baltzer, P., Gruber, S., Helbich, T. et al. Clin Cancer Res. 20: 3540 – 3549 (2014)

Mammadiagnostik molekulare / genetische Bildgebung

Problem: The Dense Breast

1. Wissenschaftspreis der DGS, 01. - 03.07.2010 University Breast Cancer Center Franken  David Geffen School of Medicine Dep. Hem/Onc Head: Dennis Slamon, MD, PhD UCLA Veränderung der mammographischen Dichte und deren Assoziation mit anderen Risikofaktoren für das Mammakarzinom Peter A. Fasching1, 4, Christian R. Loehberg1, Katharina Heusinger1, Sebastian M. Jud1, Lothar Haeberle1, Alexander Hein1, Claudia Rauh1, Mayada R. Bani1, Michael P. Lux1, Michael G. Schrauder1, Cosima Helbig2, Roland Grolik2, Boris Adamietz3, Matthias W. Beckmann1, Ruediger Schulz-Wendtland3 1 University Breast Center Franconia, Department of Obstetrics and Gynecology, Erlangen University Hospital, Universitaetsstrasse 21–23, 91054 Erlangen, Germany 2 Medizinisches Zentrum für Informations- und Kommunikationstechnik, Erlangen University Hospital, Krankenhausstraße 12, 91054 Erlangen, Germany 3 Institute for Diagnostic Radiology, University Hospital Erlangen, Erlangen University Hospital, Universitaetsstrasse 21-23, 91054 Erlangen, Germany 4 University of California at Los Angeles, David Geffen School of Medicine, Department of Medicine, Division of Hematology and Oncology, Los Angeles, USA 1. Wissenschaftspreis der DGS, 01. - 03.07.2010

Relative MCa - Erkrankungsrisiken (RR) Fasching et al. Geburtsh Frauenheilk 2011 Familienanamnese Erstlininenverwandte erkrankt RR 2,4 Mutter vor dem 50. LJ. erkrankt RR 2,41 Schwester vor dem 50. LJ. erkrankt RR 3,18 zwei Erstlinienverwandte erkrankt RR 2,93 drei oder > Erstlinienverw. erkrankt RR 3,90 Anamnese von Brustveränderungen Atypische duktale Hyperplasie RR 4,3 Lobuläres Carcinoma in situ RR 6,9 Hormonelle Reproduktive Anamnese Erster Geburt 35 LJ. vs. 20 LJ. RR 1,32 Menarche 11 LJ. vs. 13 LJ. RR 1,2 Menopause 54 LJ. vs. 50 LJ. RR 1,31 Infertilitätsanamnese RR 2-5 weitere Risikofaktoren Frauen aus Nordamerika, -europa RR 2-5 weiße Hautfarbe RR 1,5 Talkexposition RR 1-2,5 hoher sozioökonomischer Standard RR 1,5-3 Lebensalter (älter) RR 3 Ernährung (tierische Fette, Galaktose) RR 1,5-2 Hormonersatztherapie RR 1,1-4,61 Orale Kontrazeptiva RR 1,2? Mammographische Dichte (MD) RR 4,8 Genetische Faktoren RR 0,3-3,2

Verteilung der Mammographischen Dichte <10% 10-25% 25-50% 50-75% 75-100%

Modifikation des Lebenszeitrisikos durch für Mammographische Dichte

Modifikation des Lebenszeitrisikos durch die Mammographische Dichte 16% 3%

Mammographische Dichte - The Erlangen Experience Heusinger, Fasching, Beckmann, Schulz-Wendtland et al. Anti Cancer Research 2010 (51.489)

10 Jahre nach der Veröffentlichung des menschlichen Genoms (2001): Forderung nach Vorhersage der Art und der Sinn einer Therapie im klinischen Alltag

Genetische Faktoren der Frau / Patientin Fasching et al. Geburtsh Frauenheilk 2011 Hohes Risiko Niedriges Risiko

Über 450, unabhängige, teilweise für die Brustbiologie modifizierte Merkmalsberechnungen pro Mammogramm

Bestimmung der Percent Dense Breast mit MADENA Version X

Mammographiemerkmale Zwei Wege Cluster Analyse der Mammographiemerkmale und den Patientinnen Patientinnen Mammographiemerkmale

Genexpression Patientinnen- Gruppen mit ähnlichen Expressionsmustern Fasching et al. 2012 Analyse der Expression von allen ca. 24.000 Genen Algorithmus, so dass möglichst ähnliche Karzinome nebeneinander sortiert sind Eine Spalte ist eine Patientin eine Reihe ist ein Gen Rot ist Überexpression. Grün ist Unterexpression Haben die Molekularen Gruppen eine klinische Relevanz?

Spitzencluster BD04 siemens University Breast Cancer Center MeVis Franken  MeVis (UCC) CCC

Prädiktion des Risikos Studienstruktur Bildgebung Realität Prädiktion des Risikos Radiologie Pathologie Gyn/Epidem Mammographie Prädiktion Risiko durch Bildanalyse der Darstellung von Brustdrüse und Parenchym Mammografie Elastografie ABVS 3D Shape Tomosynthese MRI Genetische Analyse Epidemiologische Variablen Karzinomfälle Elastographie präinvaive Läsionen Diagnostische Genauigkeit Sensitivität Spezifität Benigne Befunde Tomosynthese Gesunde Vergleichspersonen ohne Befunde MRI ABVS

Herausforderung Verknüpfung der klinischen, bildgebenden, pathologischen und molekularen Daten von verschiedenen Läsionen in der Brust.

Pathologische Diagnostik: Präparateverarbeitung und Diagnostik

ER PR Actin Tissue sample analysis: immunohistochemistry, morphology, molecular biology Projektpartner Fraunhofer-Institut für Integrierte Schaltungen IIS, Erlangen, 2. Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, J.P. Janssens, L. Rotenberg, M. Sentis, K. Motmans, R. Schulz-Wendtland Eur J Cancer Prevention 15: 471 - 473 (2006)

P. Cusumano, W. P. Polkowski, H. Liu, R. Schulz-Wendtland, J P. Cusumano, W.P. Polkowski, H. Liu, R. Schulz-Wendtland, J. Janssens Eur J Cancer Prev 17: 323 - 330 (2008) 86

Pathologische Diagnostik: Klass. Histologie Prognose- und Prädiktivfaktoren IH Actin; N mic HE LK, Einzelzellen; N0 IH MIB1 IH ER; + IH Her-2/neu, -/+ Stanze HE IDC+DCIS (HE; IHC) Tumormarker (CA15-3, CEA etc.) Hormonrezeptorstatus (ER; PgR) HER2/neu-Status Alter und Allgemeinzustand Lymph-/Häm-Angiosis (L; V) Tumorgrading (G) Residualtumor (R) Lymphknotenstatus (N) Tumorgröße (T) Tumortypisierung RISIKO 1982 1983 1989

Wer wird Brustkrebs bekommen? 10% Prädiktive Testing aller bekannter Prädiktoren

Wer wird Brustkrebs bekommen? 10% 5 vs. 85 (6%) Prädiktive Testing aller bekannter Prädiktoren 5 vs. 5 (50%)

Multigenassay beim Mammakarzinom Test Kategorie Indikation Technik Ergebnis PAM50® Klassifikationstest, prognostischer Test invasives Mammakarzinom Nanostring nCounter (50 Gene) intrinsischer Subtyp, Risikoscore MammaTyper® Klassifikationstest qRT-PCR (4 Gene) intrinsischer Subtyp MammaPrint® prognostische + prädiktiver Test pT1-2, pN0, Alter < 61LJ DNA Microarrays (70 Gene) Risikokategorie (niedrig vs. hoch Oncotype DX® ER positiv, pN0 qRT-PCR (16 Gene) Risikoscore und -kategorie (niedrig vs. moderat v. hoch) Endopredict® prognostischer Test ER positiv, HER2 negativ qRT-PCR (8 Gene) Risikoscore und -kategorie (niedrig vs. hoch) Genomic Grade Index® ER positiv, Grading 2 DNA Microarrays (97 Gene) oder qRT-PCR (4 Gene) IHC4® ER positiv Immunhistochemie (4 Marker) Mammostrat® ER positiv, pN0, Tamoxifen-Therapie (5 Marker) Risikokategorie (niedrig vs. moderat vs. hoch)

Pathway to successful Treatment ?! Examples of targeted anticancer therapies approved or in development General target Specific target Agent or approach Signal transduction Growth factor receptors ErbB1 (EGFR) ErbB2 (HER2) ErbB1 & ErbB2 IGFR Raf, KIT, FLT-3 (multiple) Ras Erlotinib (Tarceva), Gefitinib (Iressa) Trastuzumab (Herceptin) Lapatinib (Tyverb) AMG479 Sorafenib (Nexavar) Farnesyl transferase inhibitors Angiogenesis and metastasis VEGFR2 VEGF Matrix metalloproteinases Integrins Sunitinib (Sutent) (Studie beendet) Bevacizumab (Avastin) AE-941 Humanised LM609 mAb Vaccines Her2neu MUC-1, CEA, Sialyt-tn dHer2-AS15 Cell cycle control Cyclin-dependent kinases mTOR Flavopiridol Temsirolimus (CCI779) Everolimus (RAD001)/ Tacrolimus (ProGraf) Epigenetic Regulation Histone Deacetylase Inhibitors LBH589

Zusammenfassung Komplementäre Mammmadiagnostik Hybrid- / Fusionstechnik mikroskopische / molekulare Bildgebung molekulare / genetische Bildgebung

Zusammenfassung Molekulare Risikoprädiktion und moderne Bildgebung arbeiten Hand in Hand. Chance zur Entwicklung neuer diagnostischen Methoden mit Integration von a priori Wahrscheinlichkeiten und individuellem Patientinnenstatus.

Translational Imaging, Vancouver 10/15 (Molecular) Imaging / Screening Prevention / Intensive Early Detection Genetics Molecular Pathology / Biology

Gattaca ist ein US-amerikanischer Science-Fiction-Film aus dem Jahr 1997. Filmdaten Deutscher Titel Gattaca Originaltitel Produktionsland USA Originalsprache Englisch Erscheinungsjahr 1997 Länge 101 Minuten Altersfreigabe FSK 12 Stab Regie Andrew Niccol Drehbuch Produktion Danny DeVito, Michael Shamberg, Stacey Sher Musik Michael Nyman Kamera Sławomir Idziak Schnitt Lisa Zeno Churgin Besetzung Ethan Hawke: Vincent Freeman Uma Thurman: Irene Cassini Jude Law: Jerome Eugene Morrow Gore Vidal: Director Josef Alan Arkin: Detective Hugo Xander Berkeley: Dr. Lamar Jayne Brook: Marie Freeman William Lee Scott: jugendlicher Anton Freeman Loren Dean: erwachsener Anton Freeman Ernest Borgnine: Caesar Tony Shalhoub: „German“ (Genom-Makler) Elias Koteas: Antonio Freeman

Die technische Entwicklung ist so weit fortgeschritten, dass man das menschliche Erbgut wie ein Buch lesen und Veranlagungen für alle erdenklichen Krankheiten, geistige und physische Fähigkeiten, sowie die durchschnittliche Lebenserwartung daraus ermitteln kann. In dieser Gesellschaft haben nur mittels Gentechnik künstlich ausgewählte Menschen die Möglichkeit eines beruflichen Fortkommens. Bei der Geburt des Protagonisten Vincent Freeman liest die Krankenschwester nach einem Bluttest vor, dass Vincent eine genetische Disposition für ein schwaches Herz und damit eine niedrige Lebenserwartung habe.

Faschingsumzug in Erlangen, 10.02.2013

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit !