Immunologie spezifische Abwehr „Antigene und Antikörper“ Beda M. Stadler Block „Blut und Abwehr“ zum Ausdrucken „2 Folien pro Seite“ wählen die Original PPT Files können hier heruntergeladen werden: www.iib.unibe.ch/teaching/immed.htm Einige Inhalte der Folien werden als Illustration verwendet und sind nicht Lernstoff. Sie sind so wie hier entweder orange unterlegt oder umrandet

Das Immunsystem: Einführung Abwehr Unterscheidung “fremd/eigen” Unspezifisches oder Angeborenes Immunsystem. Spezifisches oder adaptives Immunsystem. Immunüberwachung Unterscheidung “eigen/fremd”

Wir können „alles“ erkennen Immunsystem erkennt fremde & eigene Antigene ... alle Eiweisse und viele Zucker und ... Schätzung  1012 Strukturen

Erkennbare Strukturen: Antigene Protein 0.01 mm Bakterium 1 mm Zelle 10 mm Virus 0.1 mm

Epitop-Hapten-Immunogen kontinuierliches Epitop Diskontinuierliches Epitop Hapten nicht immunogen Immunogen

Immunogenizität eines Antigens (molekulare Beschaffenheit) Grad der Verwandschaft Grösse Chemische Zusammensetzung Molekulare Struktur: konformationelle oder sequenzielle Determinanten Physikalische Eigenschaft denaturiert > nativ Repetierte Epitope Partikel > löslich Degradierbarkeit Ag Prozessierung

Immunogenizität eines Antigens (molekulare Beschaffenheit) Dosis Route subkutan > intravenös > intragastrisch Adjuvans Substanzen die eine Immunantwort gegen ein Antigen verstärken

Immunsystem: Rezeptor-Ligand Paare Antikörper T Zell Rezeptor MHC FcR Zytokin-R natives Antigen fragment. Antigen Antigen-Peptide Zytokin

Drei antigen-spezifische Rezeptoren BcR Antikörper MHC TcR

Antigen-spezifische Zellen BcR = Antikörper TcR MHC T Zellen kernhaltige Zellen B Zellen

Anzahl: Antigene = Antikörper ~109-1012 Antigene ~109-1012 Antikörper B & T Zellen

Antikörper Protein Struktur (I)

Antikörper Protein Struktur (II)

Das Genrearrangement B Zelle VH DH JH VL JL H-Kette L-Kette Gensegmente zusammenfügen

Das Antikörpergenprodukt Das Zentrale Dogma DNA RNA Protein

Heavy Chain Rearrangement Immunology, 3rd Edition, 1997 Janis Kuby

Rekombination: das Prinzip Verlust von genetischer Information! B Zelle H-Kette Chromosom 14 VH DH JH  VH DJH primäres RNA Transkript

H-Kette plus Ersatzkette B Zelle H-Kette VDJH H-Kette Protein Ersatzkette

 LVJ Rekombination B Zelle VL JL VDJH entweder VJL VL JL Chromosom2 kL-Kette B Zelle VL JL Chromosom 14 H-Kette VDJH entweder  VJL Chromosom22 lL-Kette VL JL Kombinatorik! oder

Antikörper Bindungsstelle von der Seite von oben CDR 1 CDR 2 CDR 3

Theoretische Rekombinationen H Kette Gensegmente L Kette Gensegmente L/H Ketten Diversität V 200 100 20‘000 D 20 400‘000 J 6 5 12‘000‘000 D-frame 0.33 - 4‘000‘000 Nur ein Frame! = 30% Reduktion J-frame 0.33 0.33 ~450‘000 Nukleotide einfügen (Durchschnitt 6) ~1 ·1014 Nukleotid Verlust (meist <=7) ~1 ·1019 ~1018 Nur ein Frame! = 30% Reduktion

Das minimale Repertoire B Zellen Mensch Maus Total 1012 109 Zellgrösse identisch identisch Neu pro Tag 109 106 Platzbedarf

Allele Exklusion

Konservative Mutation: Somatische Mutation B Zellen Affinität: höher unverändert niedriger Konservative Mutation: keine Veränderung pro Zellteilung eine Mutation

Genrearrangement & Klassenswitch HC-Gensegmente m d g3 g1 a1 g2 g4 e a2 B Zelle VH DH JH VL JL k l H-Kette LC-Gensegmente L-Kette

d m g a e Antikörperklassen B Zelle Isotyp Antikörper IgD IgM IgG IgA IgE

IgG Subklassen

B Zellreifung Antigenunabhängig Antigenabhängig Klassenswitch B Zelle Stamm Zelle Plasmazelle Prae-B Pro-B Lymphoide Vorläufer Klassenswitch Ig Genrearrangement Somatische Mutation Antigenunabhängig Antigenabhängig

Antigen/Antikörper Reaktionen passende Elektronenwolken nicht kovalente Bindungen Wasserstoffbrücken elektrostatische Bindung Van der Waal Kräfte hydrophobe Bindung multiple Bindungen reversibel

Spezifität Epitop eines Antigens B Zelle Epitop eines Antigens eine B Zelle = ein Antikörper = ein Idiotyp

Bindungstärke zwischen einem Epitop und einer Ak Bindungstelle Affintät Bindungstärke zwischen einem Epitop und einer Ak Bindungstelle Ak Ag hohe Affinität niedrige Affinität Ak Ag

Berechnung der Affinität Ag + Ab  Ag-Ab Anwendung des Massenwirkungsgesetz Keq = [Ag-Ab] [Ag] x [Ab]

Bindungstärke zwischen mehreren Epitopen und einem multivalenten Ak Avidität Bindungstärke zwischen mehreren Epitopen und einem multivalenten Ak Y 1010 Avidität Y Keq = 104 Affinität Y 106 Avidität

Kreuzreaktivität Ein (eine Population) Antikörper reagiert mit mehr als einer Antigendeterminante (Antigene) Kreuzreaktionen Anti-A Ak Anti-A Ak Anti-A Ak Ag A Ag B Ag C gemeinsames Epitop ähnliches Epitop

Drei antigenspezifische Rezeptoren natives Antigen Peptid BcR TcR MHC 109-1012 1012-1014 ca. 20

Das antiidiotypische Netzwerk Antikörper Anti-idiotyp Anti-anti-idiotyp Antigen „gleiches“ Epitop etc.

Antikörper: wissenswerter Jargon Fab, F(ab)2, konstante Region k und l L-Kette Ig Domänen Ig Supergenfamilie Isotyp, Idiotyp, Allotyp CDR und Framework Keimbahnkonfiguration der C-Gensegmente

Klonale Expansion B Zell Klon Antigen APZ T Zell Klon

Immunantwort primär sekundär [Log Antikörper] 0 1 2 0 1 2 [Wochen]

Toxoid Impfstoffe Toxin Toxoid chemische Modifikation Toxin Teil antigene Determinanten

Wege immun zu werden Immunität erworben angeboren passiv aktiv künstlich natürlich passiv aktiv Immunität erworben Immunization is the means of providing specific protection against most common and damaging pathogens. Specific immunity can be acquired either by passive or by active immunization and both modes of immunization can occur by natural or artificial means (Figure 1).

Rückblick / Zusammenfassung angeborene Immunität Antigen unabhängig ohne Zeitverzögerung nicht antigenspezifisch kein immunologisches Gedächtnis erworbene Immunität Antigen abhängig mit Zeitverzögerung nicht antigenspezifisch immunologisches Gedächtnis