Adipositas und Frauengesundheit – ein (ge-)wichtiges Problem?! Christoph Keck PAN-Institut für Endokrinologie und Reproduktionsmedizin Köln

Agenda Adipositas als gesellschaftliches Phänomen Adipositas und Frauengesundheit Das Syndrom der Polyzystischen Ovarien Adipositas im IVF-Programm

Adipositas in der Kunst Venus von Willendorf Ca. 25.000 J. vor Christus Fruchtbarkeitssymbol Symbol für Reichtum, Gesundheit etc. etc.

Adipositas und Kunst…. Toulouse-Lautrec: „Die dicke Marie“ Peter Paul Rubens

Adipositas in der Kunst Niki de Saint Phalle Nana Sante´ 1999 „Museum Ludwig“, Köln

Adipositas ist „in“

Deutschland ist Europameister…

…vielleicht sogar bald Weltmeister ?!

Adipositas und Frauengesundheit Mortalität: 116 564 gesunde Frauen (1976) Alter: 30 – 55 Jahre 2 Jahre Follow up Übergewicht als unabhängiger Risikofaktor für 31% aller krankheitsbedinger Todesfälle verantwortlich 2 370 kardiale Todesfälle 5 223 tumorbedingte Todesfälle 2 689 andere Todesursachen Hu FB, N Engl J Med 2004; 351:2694

Fettgewebe Adipokine Enzyme TNF-α Leptin IL-6 Fettgewebe Adiponectin Resistin Adipokine Aromatase Fettgewebe 5α-Reduktase 17-Hydroxylase 30% von Östron werden im Fettgewebe produziert, dient als Reserveform für Östradiol Enzyme

Fettgewebe als endokrines Organ Aromatase Androstendion Östron 5α-Reduktase Testosteron 5α-Dihydrotestosteron 30% von Östron werden im Fettgewebe produziert, dient als Reserveform für Östradiol DHT ist aktive Form, 17ß-Hydroxysteroidoxido-Reduktase 17-Hydroxylase Androstendion Testosteron

Fettgewebe als endokrines Organ Übergewichtige Frauen haben: Höhere Östrogenspiegel (Menopause!) Höhere Androgenspiegel Niedrigere SHBG-Spiegel Gestörte Hypothalamus-Hypophyse-Ovar-Achse

Adipositas als Risikofaktor Mammakarzinom Häufigste Krebserkrankung der Frau (26% aller Krebserkrankungen) Das mittlere Lebenszeitrisiko einer Frau (berechnet bis zum 75. Lebensjahr) liegt zwischen 9%-10% Prozent ca. 55 000 Neuerkrankungen /Jahr die häufigste Todesursache für Frauen zwischen 35 und 55 Jahren 30% von Östron werden im Fettgewebe produziert, dient als Reserveform für Östradiol

Adipositas als Risikofaktor Mammakarzinom - Risikofaktoren Relatives Risiko RR Frühe Menarche 1,2 – 1,5 Späte Menopause 1,5 – 2,0 Nulliparität / späte Erstparität 1,3 – 2,2 positive Familienanamnese 1,4 – 13,6 Mastopathie 4,0 – 4,4 Adipositas 1,3 – 1,5 Hormonersatztherapie (>5J) 1,5 30% von Östron werden im Fettgewebe produziert, dient als Reserveform für Östradiol

Adipositas als Risikofaktor Mammakarzinom: Chronische Östrogenexposition durch Aromatisierung, auch in der Menopause Erhöhte Insulinspiegel - IGF1 bei Insulinresistenz können Tumorzellproliferation begünstigen 30% von Östron werden im Fettgewebe produziert, dient als Reserveform für Östradiol

Adipositas als Risikofaktor Mammakarzinom und Adiponektin: Fehlender Schutz durch reduzierten Adiponektinspiegel bei Übergewicht? - Adiponektin scheint die Proliferation der Tumorzellen zu hemmen (Arditi et al. 2007) - Expression von AdipoR1 / AdipoR2 sowohl im Brustepithel als auch in Tumorzellen / -zelllinien (Takahata et al. 2007) - Frauen mit niedrigem Adiponektinspiegel haben deutlich höheres Risiko für Mammakarzinom OR 3,63 (Miyoshi et al. 2003) 30% von Östron werden im Fettgewebe produziert, dient als Reserveform für Östradiol

Adipositas als Risikofaktor Mammakarzinom und Leptin: Spielt Leptin in der Pathogenese und bei Progression der Erkrankung eine Rolle? - Leptinspiegel können Aromatasexpression verstärken und korrelieren mit Aromataseaktivität (Geisler et al. 2007) - Leptin bewirkt Proliferation der Tumorzelllinien (Ray et al. 2007) - Leptin und Leptinrezeptor (Ob-R) werden in Tumorzellen exprimiert - Ob-R Expression korreliert mit Östrogenrezeptorexpression und mit Tumorgröße (Jarde et al. 2008) 30% von Östron werden im Fettgewebe produziert, dient als Reserveform für Östradiol

Adipositas als Risikofaktor Endometriumkarzinom: vierthäufigste Krebserkrankung der Frau (5,5%) 11 000 Neuerkrankungen /Jahr Risikofaktoren: Adipositas Diabetes mellitus / Insulinresistenz Frühe Menarche / Späte Menopause Polyzystisches Ovarsyndrom (PCOS) 30% von Östron werden im Fettgewebe produziert, dient als Reserveform für Östradiol

Adipositas als Risikofaktor Million Women Study (1,2 Millionen Frauen in UK, 50-64LJ, zw. 1996–2001, follow up 5,4 Jahre für Tumorinzidenz) Relatives Risiko für Karzinominzidenz BMI 22,5 – 24,9 25 – 27,4 27,5 – 29,5 ≥30 Endometrium 1,00 1,21 1,42 2,73 Ösophagus (Adeno) 1,00 1,28 1,57 2,54 Pankreas 1,00 1,02 1,20 1,37 Brust (postmeno) 1,00 1,10 1,21 1,29 30% von Östron werden im Fettgewebe produziert, dient als Reserveform für Östradiol Reeves et al, BMJ 2007

Adipositas als Risikofaktor Endometriumkarzinom: Endometriumproliferation durch chronische Östrogenexposition, auch in der Menopause Fehlende Endometriumtransformation durch Progesteron 30% von Östron werden im Fettgewebe produziert, dient als Reserveform für Östradiol

Adipositas als Risikofaktor Endometriumkarzinom und Leptin: Höhere Leptinspiegel bei Patientinnen mit Endometriumhyperplasie/-karzinom vs. Kontrolle (16 737 pg/ml vs. 9 048 pg/ml) (Cymbaluk et al. 2008) Leptin bewirkt Proliferation der Tumorzelllinien (Sharma et al. 2006) Leptin, wikipedia 30% von Östron werden im Fettgewebe produziert, dient als Reserveform für Östradiol

Adipositas als Risikofaktor Adiponektin, wikipedia Endometriumkarzinom und Adiponektin: Karzinomrisiko assoziiert mit niedrigem Adiponektinspiegel (Dal Maso et al. 2004, Cust et al. 2007) Adiponektinrezeptoren AdipoR1/2 werden im Endometrium exprimiert (Takemura et al. 2006) 30% von Östron werden im Fettgewebe produziert, dient als Reserveform für Östradiol

Adipositas als Symptom 1921 Achard und Thiers: “diabete des femmes à barbe” 1935 Stein und Leventhal: “Amenorrhoe, Hirsutismus und Adipositas” Aus Gebfra 2006

Adipositas als Symptom - PCOS Polyzystisches Ovarsyndrom (PCOS): heterogene Erkrankung Rotterdam 2003 ESHRE/ASRM: Hyperandrogenämie, Anovulation, polyzystische Ovarien (2 von 3) Eine der häufigsten hormonellen Störungen der Frau Betrifft ca. 5-10% der Frauen im gebärfähigen Alter bis zu 1 Million Frauen in Deutschland? Aus Gebfra 2006

Adipositas als Symptom - PCOS Klinische Symptome Oligo-/amenorrhoe 26 - 66% Sterilität 29 - 73% Hirsutismus 48 - 64% Akne 24 – 27% Adipositas 35 – 50% Asymptomatisch 20 – 25% Franks S., 1995; Balen A.,2001; Meirow D., 2001

Adipositas als Symptom - PCOS Insulinresistenz / Hyperinsulinämie bei PCOS: Prävalenz der gestörten Glukosetoleranz 31 - 35% Prävalenz des Typ 2 Diabetes mellitus 7,5 – 10% (note: zu erwartende Prävalenz für Typ 2 Diabetes mell. für Gesunde in gleicher Altersgruppe 0,7%) (Ehrmann et al., 1999; Legro et al., 2005) OGTT mit Insulinmessung / HOMA Index bei PCOS Frauen dringend empfohlen!

Adipositas als Symptom - PCOS Positive Korrelation zwischen Insulinresistenz und Hyperandrogenämie Insulin: - stimuliert Testosteronproduktion in Thekazellen - stimuliert LH-Sekretion - hemmt SHBG–Produktion in der Leber niedriger Adiponektinspiegel korreliert mit Insulinresistenz und Hyperinsulinämie (Weyer et al., 2001, Cnop et al, 2003) Aus Gebfra 2006

“Maturation arrest” der Antralfollikel beim PCOS normal Einflußfaktoren: Androgene LH Insulin IGF-1 PCOS Another major feature of PCOS is the follicular arrest observed at an early stage of antral development. It is responsible for chronic anovulation usually observed in this syndrome. Several mechanisms have been suggested to explain the follicular arrest Specifically, LH, androgen and insulin are likely to play a critical role in the process of anovulation in PCOS women as well as in the risk of over-response..

Induktion der Follikelreifung bei PCOS Gewichtsabnahme/Life-style-Modifikation Insulinsensitizer Metformin / Glitazone Ovarielle Stimulation Clomifen low-dose FSH

Gewichtsreduktion Die Reduktion des Körpergewichts von ca. 5% des Ausgangsgewichtes verringert die Insulinspiegel Ovarielle Androgenproduktion Freies Testosteron und erhöht die: - SHGB- und IGFBP-1 Serumspiegel Franks et al, 1990,Kiddy et al, 1992

Ovulationsrate, SS-Rate bei Gewichtsreduktion (Clark et al Ovulationsrate, SS-Rate bei Gewichtsreduktion (Clark et al., Human Reprod, 1995) -4 -2 -8 -6 100 1 2 50 -10 -12 3 7 8 4 5 6 9 Month PR Ovulation Weight loss month

Gewichtsreduktion / Life style Hoeger et al., 2004: Adipöse Frauen mit PCOS (BMI = 39.7 ± 7.1) Life style Veränderung ± 1500 mg Metformin versus Plazebo Frauen mit Gewichtsverlust: 9–fach höhere Ovulations-Chance Frauen mit Gewichtsverlust + Metformin: 16-fach höhere Ovulations-Chance

IVF und Adipositas

Behandlungsrisiken bei Adipositas Erschwertes Ultraschall-Monitoring Komplikationen bei der Eizellentnahme Erschwerter Embryotransfer Erhöhtes thrombo-embolisches Risiko

IVF und Adipositas Fedorcsák et al, Hum Reprod 2004,19:2523

IVF und Adipositas Fedorcsák et al, Hum Reprod 2004,19:2523

Adipositas und Abort-Risiko

Zusammenfassung Etwa 25-30% der Frauen leiden unter Adipositas Das Fettgewebe ist ein „endokrines Organ“ Zu den Langzeitrisiken der Adipositas gehören Herz-Kreislauf-Erkrankungen Malignomerkrankungen

Zusammenfassung Adipositas hat einen negativen Einfluß auf die Fortpflanzungsfunktion Störung der Ovarialfunktion Höhere Abortrate Schlechteres „outcome“ im IVF-Programm Schwangerschaftskomplikationen Der Frauenarzt hat die Aufgabe, seine Patientinnen auf diese Zusammenhänge hinzuweisen und entsprechende Maßnahmen einzuleiten…

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