Entstehung und Verbreitung chronisch-obstruktiver Lungenerkrankungen 5 Entstehung und Verbreitung chronisch-obstruktiver Lungenerkrankungen 5. Patientenforum Lunge Dienstag, 10. Dezember 2013 Prof. Dr. med. Holger Schulz Institut für Epidemiologie I Helmholtz Zentrum München

Vortragsübersicht Bedeutung der COPD - Häufigkeit (Prävalenz), Sterblichkeit Definition der COPD – “Was ist COPD?” Strukturelle & funktionelle Veränderungen Schlüsselfaktoren der COPD Diagnose & Schweregrad der COPD Entstehung der COPD: Entzündung & oxidativer Stress Biomarker der COPD Begleiterkrankungen der COPD “Teufelskreis” der COPD

Haupttodesursachen - USA 1970 bis 2002 75 500 Herzerkrankungen Unfälle 400 50 COPD 300 Todesfalle pro 100.000 Einwohner Krebserkrankungen 200 25 Schlaganfall 100 Diabetes mellitus 1970 1974 1978 1982 1986 1990 1994 1998 2002 1970 1974 1978 1982 1986 1990 1994 1998 2002 Jahr Jahr WHO, COPD Key Facts, Jemal et al. 2005

Sterblichkeit und COPD Die 10 führenden Todesursachen weltweit, 2011 Ischämische Herzerkrankungen Schlaganfall Lungenentzündung COPD infektiöse Durchfallerkrankungen HIV/AIDS Lungenkarzinom Diabetes mellitus Verkehrsunfall Frühgeburt World Health Organization, June 2013, http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/

Prävalenz der COPD – BOLD Studie Männer Frauen Cape Town Reykjavik Manila Cape Town Adana Bergen Guangzhou Hannover Krakow Lexington Hannover Vancouver Lexington Sydney Bergen Krakow Reykjavik Salzburg Salzburg Manila Vancouver Adana Moderate (Stage II) Moderate (Stage II) Sydney Severe and very severe (Stage III+) Guangzhou Severe and very severe (Stage III+) 5 10 15 20 25 5 10 15 20 25 Prävalenz (%) Prävalenz (%) Mittelwert Männer: 11,8% Mittelwert Frauen: 8,5% Buist et al. 2007

Prävalenz der COPD in Deutschland Prävalenz: Alter & Geschlecht Prävalenz: Schweregrad Geldmacher et al. 2008

Was bedeutet der Begriff “COPD” COPD: Chronic Obstructive Pulmonary Disease ► chronisch obstruktive Lungenerkrankung Gruppe von Lungenerkrankungen mit gleichartiger Symptomatik Chronisch obstruktive Bronchitis Lungenemphysem (Schädigung des gasaustauschenden Bereichs der Lunge) Fibrotische Veränderungen (Störung normaler Heilungsprozesse) Mischformen chronisch entzündliche Erkrankung mit irreversiblen, meist fortschreitenden Gewebsveränderungen Im Vordergrund steht die Limitierung des Atemflusses Symptome des Patienten chronischer Husten (morgens, Wintermonate) chronischer Auswurf (morgens, Wintermonate) Atemnot (primär bei Belastung)

Aufbau unseres Atemtraktes Lungengewebe Alveolargänge & Alveolen Gasaustausch Sauerstoffaufnahme & Kohlendioxidabgabe Luftröhre Bronchien Blutgefäße Zwerchfell Lunge Atemwege = luftleitende Strukturen: Luftröhre, Bronchien, Bronchiolen Lungengewebe: Alveolen (Gasaustausch) Blutgefäße: Arterien & Venen Atemmuskulatur: z.B. Zwerchfell Alveolen Atemtrakt

Chronische Bronchitis Vermehrte Mukusbildung & entzündliche Veränderung in den Atemwegen Gesund Bronchus COPD COPD Schleimpfropf Vermehrte Produktion von viskösem Schleim Eingeschränkte mukoziliäre Clearance Verlegung des Atemwegslumens durch Schleimpfropf Umbau & Verdickung der Atemwegswand Atemwegsverengung (Obstruktion) Einschränkung des Atemstromes Husten & Auswurf Atemnot Barnes 2000, Hogg 2004

Chronische Entzündung und Verlust von Alveolargewebe Lungenemphysem Chronische Entzündung und Verlust von Alveolargewebe Gesund COPD Gesund Emphysem Verlust von gasaustauschendem Gewebe & Reduktion der Lungenelastizität Eingeschränkte Stabilisierung der kleinen Atemwege durch das Alveolargewebe Chronische Überblähung der Lunge Atemwegsverengung (Obstruktion) Einschränkung des Gasaustausches & Atemnot Thomae

Schlüsselfaktoren der COPD Umweltfaktoren - Luftverschmutzung Inhalativer Tabakkonsum (aktiv & passiv) Schadstoffbelastung im Innenraum durch Verbrennung traditioneller Biomasse zum Kochen & Heizen Schadstoffbelastung in der Umgebungsluft (Feinstaub) Arbeitsplatzbelastung durch Staub und chemische Noxen Individuelle Faktoren Genetische Prädisposition Geschlecht Häufige Atemwegsinfekte in der Kindheit Atemwegshyperreagibilität / Asthma bronchiale Eingeschränkte Lungenentwicklung Lungenfunktion im unteren Normbereich Sozio-ökonomischer Status

Diagnose der COPD COPD ? Symptome Exposition/Prädisposition chronischer Husten chronischer Auswurf (Atemnot - primär bei Belastung) Exposition/Prädisposition Zigarettenrauch Arbeitsplatz Familienanamnese COPD ? Lungenfunktion & -struktur Lungenvolumina, Atemwegswiderstand, Gasaustauschkapazität Spirometrie ►Nachweis einer nicht vollständig reversiblen Atemwegsobstruktion Ganzkörperplethysmographie CO-Diffusionskapazität Blutgasanalyse Belastungstest (Spiroergometrie) Röntgenuntersuchung des Thorax

Spirometrie Spirometrie FEV1: Einsekundenkapazität FVC: forcierte Vitalkapazität Tiffeneau-Index: FEV1/FVC FEV1 (L) FVC (L) FEV1/FVC (%-Soll) Gesund 4,50 5,00 90,0 COPD 1,85 3,65 50,1 Atemwegsobstruktion ► FEV1 ↓ Überblähung ► FVC ↓ Tiffeneau-Index ► FEV1/FVC ↓

Altersabhängige Entwicklung der Lungenfunktion 100 Raucher COPD 75 Exraucher (milde COPD) Gesunde Nichtraucher Lungenfunktion (%) Symptome 50 Behinderung - Invalidität 25 Exraucher (schwere COPD) 25 50 75 Age (years) Fletcher & Peto 1977, Weiss 2010

Schweregrad der COPD - GOLD Klassifikation Multidimensionale Schweregradeinteilung („neue“ GOLD-Klassifikation) Atemwegsobstruktion ► Spirometrie (nach Bronchodilatation) Symptome & Befinden ► COPD Assessment Test (CAT Fragebogen) Anzahl der Exazerbationen Husten & Auswurf Engegefühl Leistungsfähigkeit Befinden & Schlaf Grad der Atemwegsobstruktion FEV1/FVC < 0,70 GOLD 1 leicht FEV1 ≥ 80%-Soll GOLD 2 mittel 50% ≤ FEV1 < 80%-Soll GOLD 3 schwer 30% ≤ FEV1 < 50%-Soll GOLD 4 sehr schwer FEV1 < 30%-Soll GOLD 2013, Mackay et al 2012, Deutsche Atemwegsliga http://www.atemwegsliga.de/copd-assessment-test.html, Vogelmeier et al. 2007

Schweregrad der COPD - GOLD Klassifikation Kategorie Symptome Risiko Grad der Obstruktion Exazerbationen pro Jahr CAT A gering GOLD 1-2 ≤ 1 < 10 B ≥ mittel ≥ 10 C hoch GOLD 3-4 ≥ 2 D GOLD 2013

Schweregrad der COPD - BODE-Index BODE-Index: Multidimensionale Schweregradeinteilung Atemwegsobstruktion ► Spirometrie Körperliche Leistungsfähigkeit ► 6-Min-Gehtest (zurückgelegte Strecke, 6MWD) Grad der Atemnot ► Medical Research Council Score (MRC Dyspnoe) Body-Mass-Index MRC Dyspnoe: Modifizierter Medical Research Council Score 0: keine Atemnot 1: Atemnot bei leichter Belastung 2: Atemnot bei schBOLD Studywerer Belastung 3: zu kurzatmig, das Haus zu verlassen 4: kurzatmig beim An- und Ausziehen Vogelmeier et al. 2007, Cazolla et al. 2010

Entzündliche Reaktion in der Lunge Rauchexposition Atemwegsepithel Bakterielle Besiedlung Phagocytose ↓ Mukoziliäre Clearance ↓ Zellaktivierung & Rekrutierung Dendritische Zellen & Makrophagen Entzündliche Reaktion Monocyt Neutrophiler Granulozyt Fibroblast Lymphozyt Oxidativer Stress Proteasen Chronische Bronchitis Fibrose Emphysem Barnes 2004, 2013

Mechanismen der COPD Oxidativer Stress Emphysem Bronchitis Fibrose ↑NF-kB ↑p38MAPK Auto-antikörper ↓Anti-proteasen ↓TGF-ß ↓HDAC2 ↓Sirtuin1 DNA Schädigung ↓Telomere Entzündung Cortisonresistenz Vorgezogene Alterung Emphysem Bronchitis Fibrose Lungencarcinom Barnes 2013

Biomarker & COPD Sputum ↑ Neutrophile ↑ Lymphocyten (CD8+) ↑ Eosinophile ↑ Biomarker: MPO, HNL, NE, ECP, IL-8, LTB4, GRO-α, MCP1, GM-CSF, TNF-α ↑ Stickoxide ↑ Proteasen, ↓ Antiproteasen Blut ↑ Neutrophile ↑ Monocyten ↑ Entzündungsmarker: CRP, IL-6, IL-8 ↑ Antioxidative Kapazität ↑ Fibrinogen Urin ↑ Oxidativer Stress: 8-OHDG ↑ Elastin Abbau: Desmosine Ausatemluft ↑ CO ↑ NO ↑ Pentan ↑ Äthan ↑ H2O2 ↑ 8-isoprostan ↑ LTB4, PGE-2 ↑ Nitro-Thiole Bronchiale Biopsie - Lavage ↑ Neutrophile, Lymphocyten (CD8+) ↑ Eosinophile ↑ Biomarker: IL-8, IL-9, MPO, ECP, IFN-γ, CCR4, inducible protein-10, CXCR3 ↑ aus Epithelzellen GRO-α, IL-6, IL-8 IL-1b, sICAM-1 ↑ aus alveolären Makrophagen IL-8 Tzortzaki et al. 2006, Cazzola et al. 2008, 2010

Prognostische Bedeutung von Biomarkern hsCRP (hoch-sensitives c-reaktives Protein) Interleukin-6 (Zytokin) Neutrophiler Granulozyt 100% 100% 100% p<0.001 p<0.001 p<0.001 95% 95% 95% 90% 90% 90% Überlebensrate (%) 85% 85% 85% Neutrophile <5.8x10^9/L (n=1386) hsCRP <8.7 pg/mL (n=1572) IL-6 <4.5 pg/mL (n=1462) 80% 80% 80% Neutrophile >5.8x10^9/L (n=593) hsCRP >8.7 mg/dL (n=404) IL-6 >4.5 pg/mL (n=504) 75% 75% 75% 6 12 18 24 30 36 6 12 18 24 30 36 6 12 18 24 30 36 Zeit (Monate) Zeit (Monate) Zeit (Monate) ECLIPSE Studie – Verstorbene: ↑ Alter ↑ Atemwegsobstruktion ↑ Atemnot ↑ Emphysem ↑ Belgeiterkrankungen ↑ Krankenhausaufenthalte Celli et al. 2012

Begleiterkrankungen der COPD Entzündung ► Mediatoren “Überlaufen” in den Blutkreislauf Systemische Entzündung ↑Entzündungsmarker Muskelschwäche Gewichtverlust Auszehrung Skelettsystem Osteoporose Osteopenie Kardiovaskuläre Erkrankungen Bluthochdruck Ischämische Herzerkrankung Herzinsuffizienz Psychische Erkrankungen Angstzustände Depressionen Metabolische Erkrankungen Diabetes Metabolisches Syndrom Gastrointestinale Erkrankungen Renale Erkrankungen Barnes 2013, Netter 2008

Lebensqualität, Belastbarkeit und Psyche Therapie Zigarettenrauch COPD Mukushypersekretion Entzündung ↓ Mukusclearance Atemnot, ↓Gasaustausch Exazerbation Atemwegsobstruktion Depression Schlafstörung Schonung & Immobilität ↓ Herz & Kreislauf Muskelabbau ↓ Körperliche Leistungsfähigkeit soziale Isolation ↓ Lebensqualität Dekompensation Vogelmeier et al. 2007, GOLD 2005