Fortschritte in der Behandlung des Morbus Bechterew Ist Heilung in Sicht? Vortrag in der Fachklinik Ghersburg Klinik für Rheumatologie Rehabilitation und Schmerztherapie Im Jahr 2003

Fortschritte in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis des Morbus Bechterew der Psoriasisarthritis

Neue Medikamente in der Rheumatologie biologicals - oder Biologika - Remicade (Infliximab) Infusion alle 8 Wochen - Enbrel (Etanercept) mit 25mg Injektion 2x/Woche mit 50mg 1x/Woche - Kineret (Anakinra) Injektion täglich 1x - Humira (Adalumibab)* Injektion alle 2 Wochen Cox II-Hemmer - Celecoxib / - Rofecoxib

Zytokin-Ungleichgewicht bei entzündlichen Rheumaformen anti-inflammatorisch pro-inflammatorisch Feldmann M, et al. Cell. 1996; 85:307-10.

Neutralisation von TNF durch Infliximab TNF-Rezeptor Zielzelle Makrophage oder aktivierte T-Zelle TNF alpha Infliximab Feldman M, et al. Advances in Immunology. 1997; 64:283-350.

Fusionsprotein Etanercept: löslicher TNF Rezeptor Humanidentisch zum natürlichen und physiologischen p75 Rezeptor des Menschen Vorteile: Gute Verträglichkeit Keine neutralisierenden Antikörper Monotherapie zugelassen Hohe klinische Ansprechraten Verhindert die Gelenkdestruktion in 63 % der Patienten (TTS = 0, ERA Studienergebnisse nach 2 Jahren) Wirksamste Substanz bezüglich Ansprechraten und Verträglichkeit (Monotherapie) Fc Region des humanen IgG1 Extrazelluläre Domäne des humanen p75 TNF Rezeptors CH3 CH2 S Etanercept

Spondylitis ankylosans: Epidemiologie Prävalenz: In Deutschland sind etwa 0,1-0,9% der Bevölkerung betroffen (1,2) Hohe Assoziation mit HLA-B27 Etwa 6% der HLA-B27-positiven Menschen erkranken an einer Spondylitis ankylosans (2) Verhältnis von erkrankten Männern zu Frauen etwa 1:1,8 bis 1:2,6 Niedriges Erkrankungsalter: Hauptmanifestationsalter: zwischen 20. (mittleres Alter bei Symptombeginn: 26 Jahre) und 40. Lebensjahr 1) Van der Linden et al. Arthritis Rheum 1984; 27: 241-249 2) Haibel H et al. Z. Rheumatol 2002; 61: 30-38

Spondylitis ankylosans: Symptome Sakroiliitis (98%) Periphere Arthritis (20-30%) Schmerzen und Entzündungen der Sehnen (20-30%) Iridozyklitis (30-50%) Seltener sind Herz- oder Lungenbeteiligung

Sakroiliitis Grad I rechts Spondylitis ankylosans: Röntgenbefund Sakroiliitis (Frühstadium) Sakroiliitis Grad I rechts (verdächtig) Sakroiliitis Grad II links

Spondylitis ankylosans: Röntgenbefund Sakroiliitis (Spätstadium) Sakroiliitis Grad III bds.

Spondylitis ankylosans: Röntgenbefunde der Wirbelsäule Bambusstab-Wirbelsäule Typische andere Befunde Kastenwirbel Frühe Syndesmophyten Glänzendes Eck („shining corner“)

Medikamentöse Therapie des Morbus Bechterew Cortisonfreie Entzündungshemmer COX 1 Hemmer COX 2 Hemmer (nicht zugelassen) bzw. COX 1 plus Gastroprotektion bei Risikopatienten Alter > 65 J Magenulcusanamnese Cortisontherapie Antikoagulantien Cortison - in das Ileosacralgelenk : gute Wirksamkeit bei Sacroileitis in Tbl.: Nur im Intervall – nicht als Dauertherapie Basistherapien – Sulfasalazin, Methotrexat? (beide nicht zugelassen) Biologicum (Infliximab/ Etanercept) zugelassen seltener zentral wirksame Schmerzmittel wie Paracetamol, Tilidin, Tramadol, Opiate (auch Opiatpflaster)

Mit Remicade® behandelte Patienten bis März 2002 300.000 271.152 250.000 200.000 174.772 150.000 100.000 75.853 50.000 20.527 Kumuliert seit 24. August 1998 EU/Norwegen USA Andere Länder Weltweit

Studienübersicht: Infliximab bei Patienten mit Spondylitis ankylosans Patienten insgesamt: 177 Patienten mit Infliximab: 122 Patienten mit Placebo: 58 Studienzahl 7 Studienzeitraum: 12 bis 54 Wochen

Studienübersicht : Infliximab bei Patienten mit Spondylitis ankylosans Patienten (n) Dauer Endpunkte Studiendesign Braun et al. Lancet 2002, 359;1187-1193 Brandt et al. Follow-up EULAR 2002 70 12 Wochen 54 Wochen Klinisch: BASDAI Plazebo-kontrollierte, randomisierte Multizenterstudie Van den Bosch et al. Arthritis Rheum 2002;46:755-765 40 Klinisch: VAS Plazebo-kontrollierte, randomisierte Monozenterstudie J Rheumatol 2002;29:118-122 6 Offene Studie Arthritis Rheum 2000;43:1346-1352 11 Radiologisch: MRI-Verlauf Offene Pilotstudie Stone et al. J Rheumatol 2001;28:1605-1614 21 9 14 Wochen Baeten et al. Arthritis Rheum 2001;44:186-195  8 Histologisch: Immunhistochemie von Synoviebiopsien Ann Rheum Dis 2000;59:428-433  21

Lancet-Studie : Ergebnis - Verringerung der Krankheistaktivität BASDAI 50%: Infliximab: 53% der Patienten  Plazebo: 9% der Patienten 80 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 60 Patienten (%) 40 Infliximab 20 Plazebo 2 4 6 8 10 12 Wochen

Lancet-Studie: Erläuterung des BASDAI BASDAI = Bath ankylosing spondylitis disease activity index Valider Messwert zur Beurteilung der klinischen Aktivität der Spondylitis ankylosans Besteht aus 6 Fragen zu: Müdigkeit Schmerzen in der Wirbelsäule Schmerzen in peripheren Gelenken Schmerzen an Sehnenansatzpunkten Morgen-Steifigkeit (qualitativ und quantitativ) Fragen 1 bis 4 werden anhand einer visuellen Analog-Skala von 0 (gar nicht) bis 10 (sehr schlimm) beantwortet

Lancet-Studie : Ergebnisse zur Funktion/ Lebenqualität Veränderung des BASFI p = 0,0472 p = 0,0008 p = 0,0023 5 4 3 BASFI (Mittelwert) 2 Plazebo 1 Infliximab 2 4 6 8 10 12 Wochen

Lancet-Studie : Ergebnisse zur Verbesserung der Beweglichkeit Veränderung des BASMI p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 8 7 6 5 4 BASMI (Mittelwert) 3 2 Plazebo 1 Infliximab 2 4 6 8 10 12 Wochen

Lancet-Studie : Ergebnisse CRP und BKS Wert Infliximab Plazebo p-Wert Ausgangs-wert Woche 12 Ausgangs- wert CRP [mg/l] 24 6 18 15 < 0,0001 BKS [mm/h] 29 26 30

20 Patienten wurden von zwei unabhängigen Radiologen ausgewertet Lancet-Studie : Verlauf der entzündlichen Wirbelsäulenveränderungen in der Kernspintomographie 20 Patienten wurden von zwei unabhängigen Radiologen ausgewertet Ergebnis: Reduktion des spinalen Entzündungsprozesses unter Infliximab um 40 % Unter Plazebo Tendenz zu einer weiteren Verschlechterung Braun J et al.: Ann Rheum Dis 2002; 61 (7), Suppl.1

Klinischen Studien: Infusionsreaktionen Alle Studien Plazebo Infliximab Anzahl der Patienten 585 1372 Anzahl der Infusionen 3764 9535 Infusionen pro Patient 6.4 6.9 Patienten mit 8.9% 21.6% Infusionsreaktionen Patienten mit 0% 0.9% schweren Reaktionen Infusionen mit 2.2% 4.9% Infusionsreaktionen Therapieabbrüche 0% 2.6% aufgrund von Infusionsreaktionen ATTRACT* All Studies Placebo REMICADE Control REMICADE Number of patients 86 342 585* 1372 Number of infusions 884 3614 3620 8868 Patients with 10% 25% 8.7% 20% infusion reactions Patients with 0% 0% 0% 0.9% serious reactions Infusions with 1.9% 3.5% 2.2% 4.8% infusion reactions Patients with 0% 1.5% 0% 2.0% reactions leading to discontinuation * Includes patients whoreceived Placebo infusions at any time

Klinische Studien: Schwerwiegende Infektionen Alle Studien Plazebo Infliximab Behandelte Patienten 192 1372 Durchschnittliche 40.6 53.6 Beobachtungszeit (Wochen) Patienten mit  1 13 (6.8%) 87 (6.3%) schwerwiegenden Infektion Pneumonie 1 (0.5%) 14 (1.0%) Sepsis 2 (1.0%) 8 (0.6%) Tuberkulose 0 (0%) 2 (0.1%) Coccidiomycose 0 (0%) 1 (0.1%) Herpes Zoster 0 (0%) 3 (0.2%)

Ausschlusskriterien f. Behandlung mit Remicade Aktive Tuberkulose in den letzten 3 Jahren Spezifische Lungenveränderungen im Röntgen-Thorax vor Studienbeginn Pos. Tine-Test bzw. pos. Tuberkulin-Test Schwere Infektion in den letzten 2 Monaten Lymphoproliferative oder andere bösartige Erkrankung in den letzten 5 Jahren Schwere Herzinsuffizienz, schwere neurologische oder zerebrale Erkrankung

Wirksamkeit vs. Toxizitätsindex von Basistherapeutika: Monotherapie Infliximab 2.0 1.5 1.0 0.5 MTX MTX SSZ Gold Wirksamkeit insgesamt ( 0 0.5 1 1.5 2 Toxizitätsindex Frei modifiziert nach: Felson DT et al, Arthritis Rheum 35:1117–1125, 1992

Zusammenfassung (1): Infliximab reduziert signifikant die Aktivität der Spondylitis ankylosans Infliximab verbessert signifikant die körperlichen Funktionen und die Lebensqualität In der Kernspintomographie war eine rückläufige Entzündung der Wirbelsäule feststellbar Infliximab ist insgesamt bisher gut verträglich

Basistherapie des Morbus Bechterew Sulfasalazin Methotrexat Bei Gelenkbeteiligung Kombinationsbasistherapie MTX+Sulfasalazin Bei unzureichender Wirksamkeit u. Gelenkbeteiligung bei Nebenwirkung oder Unwirksamkeit Biological Remicade / Etanercept* * Zulassung 2004

Behandlung mit Radiumchlorid (224 SpondylAT) Erfahrung bei 2700 Pat. – schmerzlindernde Wirksamkeit wahrscheinlich – jedoch nicht gesichert Seit dem Jahr 2000 erneut zugelassen Alpha-Strahler, Anreicherung im Knochen mit gesteigerter Aktivität Keine Daten zur Hemmung des Fortschreitens des M.B. Gute Kurzzeitverträglichkeit – erhöhte Rate an Leukämie und Knochentumoren nicht auzuschließen –

Jahrestherapiekosten der biologicals €

Durchschnittliche Jahrestherapiekosten Arzneimittel bei rheumatoider Arthritis NSAR konventionell z.B. Diclof. ca. 110 € COX II-Hemmer 640 bis 1080 € Steroide/ Prednisolon –Methylp. ca. 30 € - 130 € Analgetica (zentral) ca. 600 € Gastroprotektiva ca. 550 € Osteoporosetherapeutica ca. 575 € Sulfasalazin, Methotrexat i. Mittel 180 € bis 1400 € TNF-Blocker / Il 1-RA ca. 12 Tsd. bis 27 Tsd. € Gerundete Mittelwerte der Jahrestherapiekosten ( Basis größte Packung)

Teufelskralle? Weihrauch? Enzyme? Phytotherapeutische und nicht-medikamentöse Behandlung des Morbus Bechterew Brennesselextrakte - entzündungshemmend Weidenrindenextrakte – schmerzlindernd Ernährung – wenig tierische Fette Akupunktur - Akupressur - Qi-Gong – Tai-Chi Ayurveda - Yoga Teufelskralle? Weihrauch? Enzyme?

Physiotherapeutische – Ergotherapeutische balneologische Behandlung des Morbus Bechterew Krankengymnastik Ziele: Erhaltung der Achsenskelettbeweglichkeit / Muskelkräftigung Verringerung von Schmerzen Massagen / Kryotherapie / milde Wärmetherapie Ziele: Muskellockerung / Verringerung von Schmerzen Ergotherapie Ziele: Richtige Haltung i. Alltag / evtl. Gebrauch von Hilfsmitteln Elektrotherapie / TENS Ziel: Schmerzverminderung Bewegungsbad - schmerzfreiere Bewegung /Entspannung/ Aktivierung des autonomen Nervensystems

Patientenschulung Rheumatologie Für Patienten mit Morbus Bechterew Ziele: - bessere Kenntnis der Erkrankung u. der Behandlungsmöglichkeiten - angstfreier Umgang mit der Erkrankung - Erhöhung der Eigenkompetenz Erreichbare Verbesserung durch die Patientenschulung: Weniger Schmerzen, weniger Medikamente, bessere Lebensqualität, seltenere Arztbesuche Begleitend, evtl. nachfolgend >>> psychologische Schmerztherapie