Resistenzspektrum und AB-Verbrauch in Deutschland Jahrestagung 2011 der ÖGACH, 28 / 29. Oktober 2011 Symposium: Aktuelle Probleme / State of the Art Resistenzspektrum und AB-Verbrauch in Deutschland Michael Kresken Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V., Campus Hochschule Bonn-Rhein-Sieg, Rheinbach Antiinfectives Intelligence GmbH, Rheinbach Rheinische Fachhochschule, Köln

Rheinbach

Agenda Antibiotikaverbrauch ambulanter Versorgungsbereich stationärer Versorgungsbereich Resistenzentwicklung Überblick Staphylococcus aureus Escherichia coli

AB-Verbrauch

Wichtige Quellen für Antibiotika- verbrauchsdaten in Deutschland WIdO – GKV-Arzneimittelindex ESAC MABUSE-Netzwerk (Medical Antibiotic Use Surveillance and Evaluation) SARI (Surveillance der Antibiotikaanwendung und der bakteriellen Resistenzen auf Intensivstationen) ABDATA IMS Health

Antibiotikaverbrauch in der Humanmedizin in Deutschland 250 – 300 Tonnen / Jahr* Anteile am Gesamtverbrauch§ Apothekenmarkt: 85 – 90% Krankenhausmarkt: 10 – 15% Quellen: *GERMAP 2008; §IMS Health 6

AB-Verbrauch im ambulanten Versorgungsbereich

Antibiotikaverbrauch im ambulanten Bereich Mengen und Umsatz 41 Mio. Verordnungen Ca. 370 Mio. DDD Ca. 760 Mio. € Quelle: WIdO - GKV-Arzneimittelindex

Verordnete Tagesdosen (Mio. DDD) Antibiotikaverbrauch im ambulanten Bereich Antibiotika-Verordnungsvolumen in 2008 vs. 2003 Verordnete Tagesdosen (Mio. DDD) 2008 Änderung zu 2003 Basispenicilline (Oralpenicilline, Aminopenicilline) 105,3 Tetracycline 82,5 Oralcephalosporine, Aminopenicilline/BLI, Flucloxacillin 56,3 Neuere Makrolide, Ketolide, Azalide 48,9 Chinolone 36,4 Folsäure-Antagonisten 20,8 Nitrofurantoin, Nitroxolin, Fosfomycin-Trometamol 9,3 Erythromycin u.a. ältere Makrolide 7,1 Lincosamide, Streptogramine, Fusidinsäure 6,9 Quelle: WIdO - GKV-Arzneimittelindex

Verordnete Tagesdosen (Mio. DDD) Antibiotikaverbrauch im ambulanten Bereich Antibiotika-Verordnungsvolumen in 2008 vs. 2003 Verordnete Tagesdosen (Mio. DDD) 2008 Änderung zu 2003 Basispenicilline (Oralpenicilline, Aminopenicilline) 105,3 -4% Tetracycline 82,5 -8% Oralcephalosporine, Aminopenicilline/BLI, Flucloxacillin 56,3 +62% Neuere Makrolide, Ketolide, Azalide 48,9 +11% Chinolone 36,4 +34% Folsäure-Antagonisten 20,8 -18% Nitrofurantoin, Nitroxolin, Fosfomycin-Trometamol 9,3 +26% Erythromycin u.a. ältere Makrolide 7,1 -33% Lincosamide, Streptogramine, Fusidinsäure 6,9 Quelle: WIdO - GKV-Arzneimittelindex

Antibiotika-Verordnungsdichten im ambulanten Versorgungsbereich (DDD/1 Antibiotika-Verordnungsdichten im ambulanten Versorgungsbereich (DDD/1.000 Versichertentage) Quellen: WIdO, ESAC

Antibiotika-Verordnungsdichten im ambulanten Versorgungsbereich (DDD/1 Antibiotika-Verordnungsdichten im ambulanten Versorgungsbereich (DDD/1.000 Versichertentage) Quelle: WIdO - GKV-Arzneimittelindex

Antibiotika-Verordnungsdichten im ambulanten Versorgungsbereich (DDD/1 Antibiotika-Verordnungsdichten im ambulanten Versorgungsbereich (DDD/1.000 Versichertentage) zunehmend Makrolide Fluorchinolone an 3. Stelle zunehmend Tetracycline vorwiegend Basispenicilline & Oralcephalosporine Tetracycline > Penicilline > Makrolide Fluorchinolone an 1. Stelle Quelle: WIdO - GKV-Arzneimittelindex

Antibiotikaverbrauch im ambulanten Bereich Verbrauchsdichte im europäischen Vergleich, 2006 (orange) vs. 2008 Quellen: WIdO, ESAC

Antibiotikaverbrauch im ambulanten Bereich Verordnungsdichte, 2008 DDD/1.000 Einwohner Deutschland Österreich Schweden Penicilline (J01C) 4,38 6,17 7,37 Andere -Lactame (J01D) 1,92 1,70 0,30 Tetracycline (J01A) 3,21 1,33 3,22 Makrolide, Lincosamide, Streptogramine (J01F) 2,39 3,65 0,45 Chinolone (J01M) 1,42 1,31 0,83 Sulfonamide und Trimethoprim (J01E) 0,81 0,29 0,57 Andere 0,41 0,20 1,87 Gesamt (J01) 14,54 14,65 14,60 Quelle: ESAC

AB-Verbrauch im stationären Versorgungsbereich

Fallzahlen und mittlere Verweildauer in deutschen Krankenhäusern, 1991 – 2009 Quelle: Statistisches Bundesamt

Antibiotikaverbrauch in Deutschland, 1991 - 2010 Krankenhausmarkt / Zähleinheiten (ZE) Gesamt: + 38,1%; + 2% pro Jahr Quelle: IMS Health

Antibiotikaverbrauch in Deutschland, 1991 - 2010 Krankenhausmarkt / Zähleinheiten (ZE) Quelle: IMS Health

Antibiotika-Verbrauchsdichten nach Stationsart Median (Interquartilbereich) in DDD/100 Patiententage * ** Quelle: MABUSE-Netzwerk (IMS Health*, ADKA-if-Projekt**)

TOP 15 verordnete Antibiotika im Krankenhaus und ihr jeweiliger Anteil am Gesamtverbrauch Quelle: MABUSE-Netzwerk

Resistenzentwicklung & Resistenzsituation

Resistenz-Surveillance in Deutschland Studien der PEG Resistenzstudie (http://www.p-e-g.org/resistenz) Blutkulturstudie (Chemother J 2010; 19: 28-39) GENARS (http://www.genars.de) ARS (https://ars.rki.de/) EARSS / EARS-Net (http://www.ecdc.europa.eu/en/activities/surveillance/EARS-Net/Pages/index.aspx) SARI (http://sari.ipse-freiburg.de) Sonstige Studien (z.B. ARESC, G-TEST, MYSTIC, PROTEKT, SENTRY, SMART, TEST) Daten der Nationalen Referenzzentren KISS (http://www.nrz-hygiene.de/surveillance/kiss/) u.a.

Resistenzentwicklung bei Erregern auf Intensivstationen SARI-Projekt, 2001 – 2008; 35-46 ICUs Meyer et al. (2010) Crit Care 14: R113

Resistenzentwicklung bei Erregern auf Intensivstationen SARI-Projekt, 2001 – 2008; 35-46 ICUs Meyer et al. (2010) Crit Care 14: R113

Resistenzentwicklung bei Erregern auf Intensivstationen SARI-Projekt, 2001 – 2008; 35-46 ICUs Meyer et al. (2010) Crit Care 14: R113

Resistenzentwicklung bei Erregern auf Intensivstationen SARI-Projekt, 2001 – 2008; 35-46 ICUs Meyer et al. (2010) Crit Care 14: R113

Anteil an allen Isolaten einer Spezies (in %) Bedrohung durch multiresistente (MDR) Erreger im stationären Versorgungsbereich (Daten von 2007-2010)* MDR Erreger Anteil an allen Isolaten einer Spezies (in %) Normalstation Intensivstation Blutkulturen Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) 21-24 24-27 24 Vancomycin-resistente Enterococcus faecium (VRE) 8-12 7-22 4 3GC-resistente Escherichia coli 7-11 11-15 8 FQ-resistente Escherichia coli 21-26 22-25 32 3GC-resistente Klebsiella pneumoniae 10-14 13-20 15 Carbapenem-resistente Pseudomonas aeruginosa 3-8 6-30 13 FQ-resistente Pseudomonas aeruginosa 16-24 15-27 27 Carbapenem-resistente Acinetobacter baumannii 9-15 9 *Quellen: PEG-Studien (2006/7), ARS (2008-10), SARI (2007-10)

2009 Häufigkeit von multiresistenten Erregern auf Intensivstationen ICU-KISS; 345 ICUs, 2005-2009; 946.485 Patienten; 3.456.110 Pt Resistente Erreger/100 Patienten 2009 MRSA: 1/72; 13.468 Patienten ESBL: 1/179; 3.466 Patienten VRE 1/500; 1.260 Patienten Geffers & Gastmeier (2011) Dtsch Arztebl Int 108: 87-93

The bacterial challenge: time to react A call to narrow the gap between multidrug-resistant bacteria in the EU and the development of new antibacterial agents http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/antimicrobial_resistance/EMEA-576176-2009.pdf

Resistenzentwicklung bei Staphylococcus aureus

Resistenzentwicklung bei S. aureus (MRSA Resistenzentwicklung bei S. aureus (MRSA*) PEG Resistenzstudie, 1976-2007§ 1976 n=647 1978 n=817 1981 n=238 1984 n=621 1990 n=1310 1995 n=962 1998 n=873 2001 n=787 2007 n=782 2004 n=841 Jahr 2010 n=517 * Oxacillin MHK >2 mg/l § ca. 85% der Isolate stammen aus dem Krankenhausbereich

(Blutkultur-Isolate) MRSA in Europa, 1999-2008 (Blutkultur-Isolate) % 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 Quelle: EARS-Net

Anteil (%) der haMRSA mit Resistenz gegen weitere AB Quelle: NRZ für Staphylokokken

Verbreitung von CA-MRSA in Deutschland NRZ für Staphylokokken, 2010 162 Einsendungen im Jahr 2010, nach 87 in 2008 und 66 in 2006 ST8 („USA300“) und ST80 am weitesten verbreitet

Resistenzentwicklung bei Escherichia coli

Resistenzentwicklung bei E Resistenzentwicklung bei E.-coli-Isolaten PEG Resistenzstudie, 1995-2007§ § ca. 85% der Isolate stammen aus dem Krankenhausbereich; * Daten für 2010 noch nicht verfügbar

Escherichia coli mit Resistenz gegen Cephalosporine der Gruppe 3 in Europa, 2008 (Blutkultur-Isolate) % 35 30 25 20 15 10 5 Quelle: EARS-Net

Vorkommen von ESBL in nosokomialen E Vorkommen von ESBL in nosokomialen E. coli-Isolaten in den Jahren 2004 und 2008 2004 2008 no. of strains n = 49 n = 154 no. of hospitals n = 29 n = 150 TEM type n = 7 n = 6 SHV type n = 2 n = 3 CTX-M type n = 40 (81 %) n = 143 (93 %) CTX-M-1 n = 10 (25%) n = 50 (35 %) CTX-M-2 n = 4 CTX-M-3 n = 1 CTX-M-9 CTX-M-14 n = 10 CTX-M-15 n = 11 (27,5%) n = 76 (53 %) Pfeifer et al. (2010) Int J Med Microbiol 300:371-9

Resistenzen von CTX-M-bildenden E Resistenzen von CTX-M-bildenden E.-coli-Isolaten gegen andere Antibiotika als -Lactame Stamm-Nr. bla Gen Resistenzmuster G 11-43 CTX-M-1 - STR, SMX, TMP, TET G 27-80 STR, GEN, TOB G 32-74 TEM-1 STR, NAL, SMX, TMP, TET, CMP G 32-72 STR, NAL, CIP, SMX, TMP, TET G 18-53 NAL, CIP, SMX, TMP, CMP G 18-52 G 22-81 G 30-30 CTX-M-15 KAN, GEN, TOB, NAL, CIP, SMX, TMP, TET, CMP G 23-39 STR, KAN, AMK, TOB, NAL, CIP, SMX, TMP, TET G 32-70 STR, KAN, GEN, TOB, NAL, CIP, SMX, TMP, TET G 16-68 KAN, GEN, TOB, NAL, CIP, SMX, TMP, TET G 16-61 G 11-54 CTX-M-14 STR, NAL G 23-3 STR, Streptomycin; KAN, Kanamycin; AMK, Amikacin; GEN, Gentamicin; TOB, Tobramycin; NAL, Nalidixinsäure; CIP, Ciprofloxacin; SMX, Sulfamethoxazol; TMP, Trimethoprim; TET, Tetracyclin; CMP, Chloramphenicol Quelle: G-TEST

Escherichia coli mit Resistenz gegen Fluorchinolone der Gruppe 3 in Europa, 2008 (Blutkultur-Isolate) % 40 35 30 25 20 15 10 5 Quelle: EARS-Net

Häufigkeit Ciprofloxacin-resistenter E Häufigkeit Ciprofloxacin-resistenter E.-coli-Isolate aufgeschlüsselt nach dem Alter der Patienten Quelle: PEG-Resistenzstudie, 1995-2007

Häufigkeit ESBL-bildender E Häufigkeit ESBL-bildender E.-coli-Isolate auf- geschlüsselt nach dem Alter der Patienten Quelle: PEG-Resistenzstudie, 1995-2007

Carbapenemasen in Deutschland, 2010 Einsendungen an das NRZ für gramnegative Krankenhauserreger Gatermann & Kaase (2011) Epidem Bull 32 (15. August 2011): 301-4

Carbapenemasen in Deutschland, 2010 Einsendungen an das NRZ für gramnegative Krankenhauserreger Enterobacteriaceae Gatermann & Kaase (2011) Epidem Bull 32 (15. August 2011): 301-4

Carbapenemasen in Deutschland, 2010 Einsendungen an das NRZ für gramnegative Krankenhauserreger Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter baumannii Gatermann & Kaase (2011) Epidem Bull 32 (15. August 2011): 301-4

Schlussfolgerungen Neue Arzneistoffe mit guter Wirksamkeit im Gram-negativen Bereich sind in naher Zukunft nicht zu erwarten. Aus diesem Grund stellt die Eindämmung von Antibiotikaresistenzen eine Angelegenheit mit hoher Priorität in vielen Bereichen dar.