Psychopharmakotherapie bei Autismusspektrumstörungen Fachtagung Autismusspektrumstörungen – Möglichkeiten der Intervention Lars Wöckel Zentrum für Kinder- und Jugendpsychiatrie und Psychotherapie Littenheid Fachtagung der Clienia Littenheid AG, 24.5.2012, Wil 2008 © Clienia Littenheid AG

Klinische Richtlinien zur Pharmakotherapie des Autismus Hyperaktivität Impulsivität Rigidität Rituale Ängstlichkeit affektive Symptome SSRI‘s atypische Neuroleptika Buspiron SSRI‘s atypische Neuroleptika Clonidin Stimulanzien atypische Neuroleptika Clonidin Naltrexon Aggressivität Selbstverletzungen Schlafstörungen Mirtazapin Antikonvulsiva atypische Neuroleptika Melatonin atypische Neuroleptika Lithium -Blocker Antikonvulsiva Clonidin Hollander et al., The Lancet, 362:732-734, 2003 Buitelaar & Willemsen-Swinkels, Europ. Child & Adolescent Psychiatry, 9(I):85-97, 2000

Neuroleptika Frühere Anwendung Heutige Anwendung Haloperidol Risperidon Pimozid Olanzapin Sulpirid Aripiprazol Quetiapin Ziprasidon 2008 © Clienia Littenheid AG

Konventionelle Neuroleptika Haloperidol bei ASS Signifikante Reduktion von Stereotypien, Hyperaktivität, Rückzugsverhalten, Negativismus Fast ¾ verbessern sich nach Langzeitbehandlung (6 Monate) Fast 1/3 der Kinder entwickeln Dyskinesien Dosisbereich 0,25 – 4,0 mg/Tag bei Kindern (2 – 8 Jahre) Anderson et al., American Journal of Psychiatry, 141:1195-1202, 1984 Perry et al., Journal of the American Acad. Child Adolesc. Psychiatry, 28:87-92, 1989 Anderson et al., Journal of Autism and Developmental Disorders, 19:227-239, 1989 Campbell et al., Psychopharmacology Bulletin, 24:251-255, 1988

Atypische Neuroleptika Anwendungsschwerpunkte Externale Verhaltensauffälligkeiten Aggressivität Impulsivität Wutanfälle Selbstverletzendes Verhalten Stereotypien Hohe Rigidität 2008 © Clienia Littenheid AG

Atypische Neuroleptika Unerwünschte Nebenwirkungen Initiale Müdigkeit Gewichtszunahme (bes. bei Olanzapin und Risperidon) Sexuelle Dysfunktionen Erhöhung des Prolaktinspiegels Extrapyramidale Symptome (EPS) Kardiale Nebenwirkungen (selten) 2008 © Clienia Littenheid AG

Atypische Neuroleptika, Risperidon 21 kontrollierte Studien Evidenzgrad I 16 offene Studien Dosisbereich 0,5 – 3,5 mg / Tag Hohe Effektstärken Selbstverletzendes Verhalten (Cohen‘s d = 2,1) Wutanfälle (Cohen‘s d = 2,0) Aggressionen (Cohen‘s d = 1,7) Irritabilität (Aberrant Behavior Checklist) 2008 © Clienia Littenheid AG

Kognitive Funktionen TESTBATTERIE 101 Patienten mit ASS Aufmerksamkeit  Hand-Auge-Koordination  Kurzzeitgedächtnis  Kognitive Verarbeitung: richtiges Erkennen ↑ Wiedererkennen ↑ Räumliches Erinnern ↑ Risperidon n=49 Risperidon n=20 101 Patienten mit ASS 5 – 17 Jahre 2,5 – 3,5 mg/d 8 Wochen TESTBATTERIE Plazebo n=52 Plazebo n=18 2008 © Clienia Littenheid AG

Studiendesign 124 Kinder, 4 – 13 Jahre Wutanfälle, Selbstverletzungen, aggressives Verhalten 24 Wochen, randomisiert Risperidon 0,5 – 3,5 mg/Tag / Aripiprazol Nur Medikation n = 49 Medikation + Elterntraining n = 75 2008 © Clienia Littenheid AG

2008 © Clienia Littenheid AG

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Atypische Neuroleptika, Aripiprazol Studienlage Evidenzgrad II 2 kontrollierte Studien (doppelblind, Plazebo) 6 offene Studien 1 retrospektive Studie Dosierung 2 - 15 mg / Tag 2008 © Clienia Littenheid AG

Studiendesign 218 Kinder und Jugendliche, 6 – 17 Jahre Wutanfälle, aggressives Verhalten, Selbstverletzungen 5 mg/Tag, n=53 10 mg/Tag, n=59 8 Wochen 15 mg/Tag, n=54 Plazebo, n=52 Marcus et al. 2008 © Clienia Littenheid AG

Studienverlauf ABC-Irritability subscale CGI-Score Marcus et al. 2008 © Clienia Littenheid AG

Atypische Neuroleptika, Quetiapin Studienlage Evidenzgrad III 3 offene Studien 1 retrospektive Studie Dosierung 150 – 300 mg / Tag unterschiedliche Ergebnisse 2008 © Clienia Littenheid AG

Studiendesign 11 Jugendliche, 13 – 17 Jahre 8 Wochen 150 mg/Tag Aggressives Verhalten ↓ Schlafstörungen ↓ Korrelation zwischen Reduktion aggressiven Verhaltens und Verbesserung der Schlafstörungen (r = 0,43, p =0,013) 2008 © Clienia Littenheid AG

Stimulanzien (Methylphenidat) Hyperkinetische Symptome bei ASS Häufige komorbide Auffälligkeit Unter Einbezug subklinischer Ausprägungen bei bis zu 75% der Betroffenen mit ASS ….ADHS-like symptoms in individuals with ASD….. Bei Vorliegen eines ADHS sind auch andere komorbide Störungen bei ASS stärker ausgeprägt 2008 © Clienia Littenheid AG

Studienlage 4 kontrollierte Studien (doppelblind, Plazebo) Evidenzgrad II 4 offene Studien 3 retrospektive Studien Größte kontrollierte Studie Research Units on Pediatric Psychopharmacology (RUPP) Autism Network 2002 72 Kinder (5 – 13,7 Jahre), 4 Wochen kontrolliert + 8 Wochen open-label für Responder mit 3 Dosierungen 50% der Teilnehmer waren MPH-Responder Effektstärken 0,2 – 0,54 2008 © Clienia Littenheid AG

Stimulanzien (Methylphenidat) Medikation hyperkinetische Symptome bei ASS Moderate bis gute Wirkung auf Unaufmerksamkeit, Hyperaktivität und Impulsivität …und auf begleitendes oppositionelles und aggressives Verhalten und Wutausbrüche (DiMartino et al., 2004; Handen et al., 2000; Santosh et al., 2006) Gleiche Wirksamkeit bei den Untergruppen der ASS 2008 © Clienia Littenheid AG

Stimulanzien (Methylphenidat) Medikation hyperkinetische Symptome bei ASS Aber: Ansprechrate geringer als bei ADHS ohne autistische Störung Hyperaktivität/Impulsivität spricht besser an als Aufmerksamkeitsstörung Bessere Wirkung oft schon im mittleren Dosisbereich (0,25 – 0,5 mg/kg) Häufiger Nebenwirkungen Bei sehr jungen Kindern (Vorschulalter) ist die Wirkung schwächer und variiert mehr als bei älteren Kindern/Jugendlichen Häufig Add-on-Studien (insbes. Risperidon + Methylphenidat), so dass die Wirksamkeit eines Medikamentes oft nicht beurteilt werden kann 2008 © Clienia Littenheid AG

Stimulanzien (Methylphenidat) Häufige Nebenwirkungen von Stimulanzien bei ASS Appetitstörungen Erhöhte Irritabilität Zunahme von Stereotypien oder Tics Sozialer Rückzug Dysphorie Auftreten der Nebenwirkungen oft bereits im mittleren Dosisbereich 2008 © Clienia Littenheid AG

Alternativen zum Methylphenidat Atomoxetin Evidenzgrad III Gute Effekte auf die Kernsymptome bei Kinder mit ASS und komorbidem ADHS (Arnold et al., 2006) Hohe Effektstärken (1,0 – 1,9) für Verbesserungen der ADHS Symptome. Verbesserungen der Irritabilität, beim sozialen Rückzug, Stereotypien und repetitiver Sprache (Effektstärken 0,5 – 1,1) in der Aberrant Behavior Checklist (Posey et al., 2006) 2008 © Clienia Littenheid AG

Alternativen zum Methylphenidat Clonidin Evidenzgrad IV Wirksamkeit gegen Hyperaktivität und Unruhe bei Kinder mit ASS und komorbidem ADHS (Fankhauser et al., 1992; Jaselskis et al., 1992) Nebenwirkungen Blutdrucksenkung und Sedierung 2008 © Clienia Littenheid AG

Alternativen zum Methylphenidat Guanfacin Evidenzgrad IV Wirksamkeit gegen Hyperaktivität, Unaufmerksamkeit, Schlafstörungen und Tics bei ca. 24% Kinder und Jugendlicher mit ASS und komorbidem ADHS (Posey et al., 2004) 2008 © Clienia Littenheid AG

Serotonin und Autismus Studienlage Ähnlichkeit zwischen repetitivem Verhalten bei ASS und Zwangsstörungen Hypothese, dass serotonerge Dysfunktion in der frühen Entwicklungsperiode entsteht (kortikale Anomalien, veränderte 5-HT Neurotransmission). Einfluss auf Ängstlichkeit und Rigidität (Bethea & Sikich 2007; Hohmann et al. 2007). Erhöhtes Serotonin in Thrombozyten bei 30% der Betroffenen (Hranilovic et al. 2007) Assoziation von Varianten des Serotonin-Transporter-Gens SLC6A4 mit autistischen Zügen Melke et al. 2008 © Clienia Littenheid AG

Antidepressiva Wirkung auf repetitive Verhaltensweisen Antidepressiva zählten zu den am häufigsten verschriebenen Psychopharmaka bei ASS Metaanalysen zeigen jedoch nur eine geringe Wirkung: Moderate Effekte von Fluvoxamin auf aggressive und repetitive Verhaltensweisen (McDougle et al., 1996) Leichte Verbesserung repetitiver Verhaltensweisen unter Fluoxetin gegenüber Plazebo (Hollander et al., 2005) Keine Unterschiede zwischen Citalopram und Plazebo für globale Anpassung oder stereotypes repetitives Verhalten (King et al., 2009) 2008 © Clienia Littenheid AG

doppelblind, plazebo-kontrolliert CGI, Y-BOCS, Vineland 48 Patienten Hollander et al. Verum n=22 Plazebo n=15 12 Wochen, randomisiert, doppelblind, plazebo-kontrolliert CGI, Y-BOCS, Vineland 48 Patienten 18 – 60 Jahre ADI-R, ADOS CGI  4 Minimale Dosis 20 mg/Tag Maximale Dosis 80 mg/Tag Mittlere Dosis 64,7 mg/Tag 2008 © Clienia Littenheid AG

Hollander et al. 2008 © Clienia Littenheid AG

Antidepressiva Wirkung auf komorbide Störungen Evidenzgrad II Depressionen Zwangsstörungen Angststörungen Empfehlung nebenwirkungsarmer SSRI‘s (Sertralin, Escitalopram) Der Einsatz von Antidepressiva (SSRI) ist indiziert 2008 © Clienia Littenheid AG

Stimmungsstabilisatoren Kognitive Effekte bei Patienten mit Epilepsie Phenobarbital feinmotor. Fähigkeiten ↓, Aufmerksamkeit ↓, IQ ↓ Phenytoin Lesefähigkeit ↓, Gedächtnisleistung ↓, IQ ↓ Carbamazepin Gedächtnisleistung ↓ Valproat Gedächtnisleistung ↓, Beeinträchtigung kognitiver Funktionen dosisabhängig Topiramat Gedächtnisleistung ↓, Aufmerksamkeit ↓, Wortflüssigkeit / -findung ↓, Psychomotorik ↓ Loring & Meador, Neurology, 62:872-877, 2004 Aldenkamp et al., Epilepsia, 44(Suppl.4):21-29, 2003 2008 © Clienia Littenheid AG

Stimmungsstabilisatoren Indikation zur Anwendung bei ASS Komorbide Behandlung von Epilepsien bei ASS Stimmungslabilität Reizbarkeit Aggressivität 2008 © Clienia Littenheid AG

12 Wochen randomisiert, doppelblind, plazebo-kontrolliert Hollander et al. 55 Patienten 5 – 17 Jahre ADI-R, ADOS OAS-M  13 ABC  18 Verum n=16 Plazebo n=11 12 Wochen randomisiert, doppelblind, plazebo-kontrolliert CGI, OAS-M, ABC, IQ, Vineland Minimaler Valproatspiegel 50 g/ml 2008 © Clienia Littenheid AG

Hollander et al. Verbesserung der ABC-Irritabilitäts-Subskala. Signifikante Interaktion (Woche x Bedingung) t=-2,09, df=22,71, p=0,048 2008 © Clienia Littenheid AG

Stimmungsstabilisatoren Valproat Evidenzgrad II Positiver Effekt auf Aggressionen, Impulsivität und affektive Instabilität (Hollander et al., 2010) Lamotrigin, Leviracetam Offene Studien erbrachten Hinweise für positive Wirkung bei ASS (Vebrant & Bauziene 1994). Keine nachweisbare Wirkung in kontrollierten Studien auf Irritabilität und ADS-Kernsymptomatik (Belisto et al. 2001, Wasserman et al., 2006) Lithium Effektive Wirkung auf Irritabilität und Aggressivität bei mehreren Störungen. Therapeutisches Fenster zu eng. Fraglich sinnvolle Anwendung bei der Mehrzahl der Patienten 2008 © Clienia Littenheid AG

Schlafstörungen bei ASS Häufige Probleme Einschlafstörungen Durchschlafstörungen Morgendliches Früherwachen 2008 © Clienia Littenheid AG

Melatonin und Schlafstörungen Melatonin vermindert Geringe Melatoninkonzentration im Serum oder abweichende zirkadiane Sekretion können eine Störung im Schlaf-Wach-Rhythmus verursachen Melke et al. 2008 © Clienia Littenheid AG

Medikation bei Schlafstörungen Melatonin bei ASS Evidenzgrad II Gute Wirkung von Melatonin auf Schlafstörungen (Andersen et al., 2008) Verkürzung der Einschlafzeit, verlängerte Schlafdauer, bei höherer Dosierung Verbesserung der Angstsymptomatik (u.a. Wasdell et al., 2008) Auch bei längerer Anwendung keine relevanten Nebenwirkungen (Glannotti et al., 2006) 2008 © Clienia Littenheid AG

Medikation bei Schlafstörungen Andere Medikamente Mirtazapin Clonidin Trazodon Promethazin Melperon Zopiclon 2008 © Clienia Littenheid AG

Neuere Behandlungsansätze Oxytocin / Vasopressin Synthese im Hypothalamus und Sezernierung durch Hypophyse Wesentliche Rolle bei Bindungsverhalten und sozialem Gedächtnis Zusammenhang mit sozialen Ängsten und sozialen Kognitionen Intravenöse Applikation von Oxytocin bei autistischen Patienten verbessert repetitive Verhaltensweisen (Hollander et al., 2003) und Gedächtnisleistung für soziale Inhalte (Hollander et al., 2007) Intranasale Applikation von Oxytocin bei Jugendlichen mit ASS verlängert die Aufmerksamkeit auf die Augenregion (Guastella et al., 2008) und die Fähigkeit, Emotionen aus der Augenregion zu erkennen (Guastella et al., 2010) 2008 © Clienia Littenheid AG

Neuere Behandlungsansätze Memantine (N-Methyl-D-Aspartat-(NMDA)-Rezeptorantagonist) Positive Effekte auf Aufmerksamkeit und Rückzugsverhalten (Erickson et al., 2007) und Gedächtnisfunktionen (Owley et al., 2006) D-Cycloserin (NMDA-Glycin-Agonist) Arzneistoff zur Behandlung der Tuberkulose. Verbesserung der Negativsymptomatik und kognitiver Defizite bei Patienten mit schizophrenen Störungen. Positive Wirkung auf soziale Beeinträchtigung autistischer Patienten (Posey et al., 2004) 2008 © Clienia Littenheid AG

Keine effektiven Behandlungsansätze Ω-3-Fettsäuren Geringe, nicht signifikante Effekte auf Hyperaktivität und Kernsymptomatik Naltrexon (Opioidantagonist) Überwiegend negative Ergebnisse Sekretin Vitamine + Folsäure, Schilddrüsenhormonen, Salizylaten Kasein- und glutenfreie Diät 2008 © Clienia Littenheid AG

Zusammenfassung Pharmakologische Behandlung bei ASS sinnvoll und unterstützend Risperidon als einziges Medikament Evidenzgrad I Wirksamkeit am besten bei Auto- und Fremdaggressionen, Stereotypien, Hyperaktivität Komorbide Störungen können gut beeinflusst werden Verbesserung pädagogischer und psychotherapeutischer Maßnahmen Medikamentöse Einstellung vorsichtig und langsam Häufiger Auftreten von Nebenwirkungen Bisher keine ausreichenden Effekte auf Kernsymptomatik, lediglich stereotype und repetitive Verhaltensweisen werden am besten durch atyp. Neuroleptika beeinflusst 2008 © Clienia Littenheid AG

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! 2008 © Clienia Littenheid AG