Ätiologie und Pathophysiologie der Achalasie: Reduktion der Cajal-Zellen PD Dr. Ines Gockel, Klinik für Allgemein- und Abdominalchirurgie, Universitätsklinik Mainz

Interstitielle Cajal-Zellen (ICC) bilden neuronale Netzwerke, die in submuskulären, intramuskulären und intermuskulären Schichten des Gastrointestinaltrakts lokalisiert sind generieren Schrittmacherpotentiale, die die spontane elektrische und mechanische Aktivität der glatten Muskelzellen bestimmen enge Beziehung zwischen den c-kit positiven Cajal-Zellen und NO-Synthetase als Neurotransmitter von Nervenfasern

Reduktion der interstitiellen Cajal-Zellen (ICC) im Plexus myentericus Achalasie Kontrolle

Kompletter lCC-Verlust Achalasie

ICC-Alteration bei der Achalasie Autophagosomen Lamellarkörper

Patientencharakteristika Biopsien (n=42 Pat.) Ösophagusresektate (n=11 Pat.) Alter bei OP (Jahre) 42 (6-78) 63 (42-78) weibl./ männl. (n) 20/22 7/4 Dauer der Achalasie (Jahre) 2,25 (0,25-43) 25 (4-63) Pat. mit vorheriger pneumat. Dilatation (n) 15 9 Anzahl der Dilatationen (n) 1-6 1-15 Pat. mit Vor-OP‘s (n) 8 8* *bei einem Pat. dieser Gruppe waren 2 Operationen vorausgegangen

Klinische, radiologische und manometrische Parameter Biopsien (n=42 Pat.) Ösophagusresektate (n=11 Pat.) Eckardt Score 6 (2-12) 6,5 (1-9) max. Durchmesser des Ös-Korpus (mm) 45 (22-70) 55 (35-85) min. Durchmesser der Kardia (mm) 2 (1-10) 8 (3-15) Ruhetonus des UÖS (mmHg) 31,3 (16,4-115) 12 (10,2-22,5)

Methodik I Antikörper: -Anti-CD 117 (rabbit) (c-kit), Zytomed Cat. Nr. 503- 1444 (erkennt ein Protein von 145kDa) -Anti-nNOS (rabbit), Zytomed Cat.Nr.214-0424 (erkennt ein Protein von 155kDa)

Methodik II Semiquantitative Analyse der ICC- und n-NOS- Reduktion (Färbungsintensität): -Grad I (3): zahlreiche positive Zellen, gleichmäßig verteilt (=normale Bedingungen oder geringe Reduktion) -Grad II (2): ungleichmäßige Verteilung von positiven Zellen (=deutliche Reduktion) -Grad III (1): nur vereinzelte positive Strukturen (=starke Reduktion) -Grad IV (0): keine Reaktion (=kompletter ICC- bzw. n-NOS-Verlust)

Graduierung der ICC- und n-NOS- Reduktion semiquantitative Analyse (Biopsien) ICC-Reduktion n-NOS-Reduktion Grad I 7 (16,7%) 2 (5%) Grad II 10 (23,8%) 9 (22,5%) Grad III 14 (33,3%) 14 (35,0%) Grad IV 11 (26,2%) 15 (37,5%)

Grad I/II- versus III/IV- Reduktion ICC n-NOS Alter bei OP (Jahre) n.s. Dauer der Achalasie (Jahre) 0,028* präop. Eckardt Score 0,031* präop. max. Durchmesser Ös-Korpus präop. min. Durchmesser ösophago- gastraler Übergang präop. Ruhetonus UÖS (mmHg) postop. Eckardt Score *statistisch signifikant

Korrelation zwischen ICC und n-NOS Immunoreaktivität in Biopsieen der Hochdruckzone des UÖS Korrelations- koeffizient: r=0,781

Zusammenfassung I Verminderung der ICC-Netzwerke und konsekutive Veränderungen der elektrischen Aktivität der glatten Muskelzellen spielen eine bedeutende Rolle in der Pathogenese der Achalasie, insbesondere in der Entwicklung der Hochdruckzone des UÖS. Die assoziierte reduzierte NOS-Ausschüttung könnte der ausgeprägten ICC-Verminderung zugrunde liegen und möglicherweise für die fehlende Relaxation des UÖS verantwortlich sein in Hinblick auf die fehlende inhibitorische Neurotransmission.

Zusammenfassung II Es bleibt unklar, ob der ICC-Verlust primär durch einen beschleunigten Abbau von reifen Zellen oder deren beeinträchtigte Regeneration bedingt ist. Die Reduktion der Cajal Zell-Funktion scheint auch dann von Bedeutung zu sein, wenn die Zellen des Auerbach-Plexus unbeeinträchtigt sind.